Doseskalering och säkerhetsstudie av mänsklig ryggmärgshärledd neurala stamcellstransplantation för behandling av amyotrofisk lateralskleros

Dessa stamceller kallas Human Spinal Stem Cells (HSSC) och har konstruerats från ryggmärgen hos ett foster som aborterats elektivt efter 8 veckors graviditet. Vävnaden erhölls med moderns samtycke. Cellerna kommer att transplanteras in i ALS-patientens ryggmärg efter laminektomi, en operation som tar bort ben som omger ryggraden. Efter att ryggmärgen har exponerats, kommer en anordning tillverkad för detta ändamål att monteras på patienten och kommer att hålla en spruta fylld med cellerna. Sprutan kommer att ha en nål fäst och nålen kommer in i ryggmärgen på 5-10 ställen där cellerna injiceras. Enheten kommer att minimera trauma på ryggmärgen av nålen genom att göra punkteringen exakt och stadig och injicera materialet med en långsam och jämn hastighet.

ALS är ett universellt dödligt neurodegenerativt tillstånd som orsakar svaghet som leder till förlamning och död. Förväntad livslängd är 2-5 år. Orsaken är okänd och det finns ingen effektiv behandling. Tidigare forskning har visat att vid obduktion visar sig ALS-patienter ha ökade nivåer av aminosyran glutamat ackumulerat i hjärnan och ryggmärgen. Denna ökning tros vara orsakad av en minskning av glutamattransportören som normalt "rensar upp" glutamat från cellerna. HSSC är kända för att uttrycka aminosyratransportörer och man hoppas att denna verkan kommer att minska toxiciteten hos ackumulerat glutamat och gynna ALS-patienter. Det finns en andra hypotes fördel med HSSC och det är deras förmåga att utsöndra neurotrofiska stödfaktorer. Neurotrofa faktorer stöder nervernas hälsa.

Det kommer att finnas 5 sekventiella kohorter (Grupper A - E) med 3 ämnen i varje kohort. Nya patienter kommer att skrivas in i varje grupp. Ingen kontrollgrupp ingår. Alla försökspersoner kommer att få ryggmärgsinjektioner av HSSC. Alla försökspersoner kommer också att vara ambulerande med andningsfunktion större än eller lika med 50 % liggande och 60 % sittande av förväntad normal och kommer att få bilaterala injektioner vid C3 till C5 cervikala segmenten. Försökspersoner i grupp E kommer att få bilaterala injektioner vid ländryggssegmenten L2 till L5 och sedan återvända cirka en till tre månader senare för att få bilaterala injektioner vid cervikala segmenten C3 till C5.

Dosökningsplanen är som följer:

1. Grupp A: 3 ambulerande försökspersoner i tidigt stadium med armsvaghet men inte förlamning, för att få bilaterala C3 till C4-injektioner av 2x106 celler (10 injektioner x 2x105 celler/injektion)
2. Grupp B: 3 ambulerande försökspersoner i tidigt stadium med armsvaghet men inte förlamning, för att få bilaterala C3 till C5-injektioner av 4x106 celler (20 injektioner x 2x105 celler/injektion)
3. Grupp C: 3 ambulerande försökspersoner i tidigt stadium med armsvaghet men inte förlamning, för att få bilaterala C3 till C5-injektioner av 6x106 celler (20 injektioner x 3x105 celler/injektion)
4. Grupp D: 3 ambulerande försökspersoner i tidigt stadium med armsvaghet men inte förlamning, för att få bilaterala C3 till C5-injektioner av 8x106 celler (20 injektioner x 4x105 celler/injektion)
5. Grupp E: 3 ambulerande försökspersoner i tidigt stadium med armsvaghet men inte förlamning, för att få bilaterala L2 till L5-injektioner av 8x106 celler (20 injektioner av 4x105 celler/injektion) och sedan cirka 4-12 veckor senare för att få bilaterala C3 till C5-injektioner av 8x106 celler (20 injektioner av 4x105 celler/injektion.

Övergången från en grupp till nästa kommer att bestämmas genom granskning av tillgängliga säkerhetsdata av en Safety Monitoring Board (SMB) som kommer att ske ungefär en månad efter operationen av den sista patienten i gruppen. Studiedata kommer att samlas in under 6 månader efter stamcellstransplantation av varje studieperson. Alla försökspersoner kommer dock att följas kliniskt fram till döden och alla SAEs och efterstudiedata kommer att samlas in och rapporteras. Obduktion kommer att uppmuntras starkt för utvärdering av patologi och förekomst av transplanterade celler.

Behandlingen består av laminektomi eller laminoplastik av ungefär två till tre kotsegment som ligger över antingen L2 till L4 (endast för grupp E) eller C3 till C5-strängsegment (för alla grupper) för att möjliggöra intraspinala injektioner av HSSC. Varje injektion kommer att administrera cirka 2, 3 eller 4 x 105 celler i cirka 8,5 - 10 µL volym. Försökspersonerna kommer att få 5 eller 10 injektioner med cirka 4 till 5 mm intervall på varje sida av sladden, totalt 10 eller 20 injektioner. Varje injektion är klar på cirka 3 minuter. Den totala operationstiden förväntas vara cirka 3 till 5 timmar. Efter operationen kommer försökspersonerna att få rutinmässig standardvård för laminektomiämnen som genomgår en intradural procedur. Före och efter transplantationen kommer försökspersonerna att behöva fortsätta på immunsuppressiv terapi. Immunsuppressiv terapi kommer att bestå av: 1) basiliximab (Simulect®) 20 mg intravenöst (IV) när duran öppnas, sedan igen på dag 4 efter transplantation; 2) takrolimus (Prograf®) initialt doserad med maximalt 0,1 mg/kg fördelat ungefär var 12:e timme genom munnen (po) efter transplantation dag 1, och sedan hålls i en dos som ger en dalnivå i serum på 4 till 8 ng /ml (justerat för IV-användning efter behov); och 3) mykofenolatmofetil (CellCept®) startade på dag 1 efter transplantation med 500 mg ungefär var 12:e timme och ökade successivt under 2 veckor till 1,0 gram genom munnen (po) två gånger om dagen efter tolerans. Dosökning kan ändras efter bedömning av platsens huvudutredare (PI). Försökspersoner kommer också att få en initial bolusdos av metylprednisolon 125 mg IV cirka 2 timmar före den första injektionen. Från och med postoperativ dag 1 kommer patienten att få oralt prednison 60 mg po dagligen (QD) i 7 dagar postoperativt, sedan gradvis minskat under de kommande 21 dagarna enligt följande: 40 mg/dag i 7 dagar, 20 mg/dag för 7 dagar, sedan 10 mg/dag i 7 dagar. Vid 28 dagar kommer prednison att avbrytas. Alla immunsuppressiva läkemedel före och efter operationen kommer att administreras enligt ovan, efter PI:s bedömning. Om dessa försökspersoner tidigare har avbrutit behandlingen med mykofenolatmofetil och/eller takrolimus, kan de utmanas på nytt enligt doseringen som beskrivs ovan, efter PI:s bedömning.

Beslutet att fortsätta immunsuppressionsterapin kommer att fattas av PI:erna på platsen. Mykofenolatmofetil kan doseras ner till hälften eller avbrytas före slutet av studieperioden om patienten upplever biverkningar av de immunsuppressiva medlen. Om biverkningarna fortfarande kvarstår, kan takrolimusdosen minskas ytterligare med hälften och sedan övervägas att behandlingen ska avbrytas. Något eller alla immunsuppressiva medel kan reduceras eller stoppas efter PI:s bedömning om det misstänks eller fastställs att det immunsuppressiva medlet är orsaken till toxicitet och om symtom på toxicitet inte kan hanteras adekvat med symptomatisk behandling.

Studien kommer att fortsätta successivt från grupp A till grupp E med ett 4-veckors intervall mellan grupperna. Safety Monitoring Board (SMB) kommer att sammankallas i slutet av 4-veckorsintervallet och granska alla tillgängliga säkerhetsdata. Baserat på säkerhetsresultaten från de 3 försökspersonerna i varje grupp, kommer SMB att rekommendera, enligt en förutbestämd regel, huruvida 3 nya ämnen ska registreras i nästa grupp, för att fortsätta att samla in ytterligare information från samma grupp, för att registrera ytterligare ämnen in i samma grupp, eller för att avbryta studien. Potentiella försökspersoner kommer att rekryteras till studien men sätts på en väntelista tills SMB godkänner deras behandling. SMB kommer att bestå av 3 neurologer med expertis inom ALS, 1 spinal neurokirurg, 1 neuroonkolog, 1 transplantationsimmunolog och ALS Associations vetenskapliga chef.

Försökspersonerna kommer att bedömas för biverkningar inklusive smärta och infektion, motorisk funktion och livskvalitet. Ytterligare bedömningar kommer att göras för att mäta eventuella postoperativa förändringar från baslinjen i neurologiska underskott, bildundersökningar, urinblåsa eller tarmfunktion, allodyni och neuropatisk smärta (se aktivitetsschema). Försökspersoner kommer också att genomgå seriella bedömningar av andningsfunktion (vital kapacitet (VC) och negativ inandningskraft (NIF)), motorisk funktion (Ashworth Spasticity Scale, handhållen dynamometri och elektrisk impedansmyografi (EIM)) och andningsfunktion (diafragma ultraljud ). Alla försökspersoner kommer att genomgå autonoma hjärtfunktionstester dag -14 till dag -2 preoperativt och 1 och 3 månader efter operation för att övervaka potentiell hjärt-autonom neuropati.

Det kommer att finnas en inledningsperiod på minst 1 månads period av kliniska utvärderingar före operation för att uppskatta lutningen av nedgången i klinisk status. Åtgärder under denna inkörningstid kommer att vara ALSFRS-R, handhållen dynamometri/greppstyrka, Ashworth Spasticity Scale, VC och NIF, EIM och diafragma ultraljud. Försökspersonerna kommer att följas postoperativt vid 2 och 4 veckor, och sedan kl. 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 och 24 månader och därefter var sjätte månad fram till döden.