Dosiseskalations- und Sicherheitsstudie zur Transplantation von aus dem menschlichen Rückenmark stammenden neuralen Stammzellen zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose

Diese Stammzellen werden Human Spinal Stem Cells (HSSC) genannt und wurden aus dem Rückenmark eines einzelnen Fötus gewonnen, der nach 8 Schwangerschaftswochen gezielt abgetrieben wurde. Das Gewebe wurde mit Zustimmung der Mutter entnommen. Die Zellen werden nach der Laminektomie, einer Operation, bei der der die Wirbelsäule umgebende Knochen entfernt wird, in das Rückenmark des ALS-Patienten transplantiert. Nachdem das Rückenmark freigelegt ist, wird ein für diesen Zweck hergestelltes Gerät am Patienten befestigt und hält eine mit den Zellen gefüllte Spritze. An der Spritze ist eine Nadel befestigt, und die Nadel dringt an 5-10 Stellen in das Rückenmark ein, um die Zellen zu injizieren. Das Gerät minimiert das Trauma des Rückenmarks durch die Nadel, indem es die Punktion präzise und gleichmäßig macht und das Material mit einer langsamen und gleichmäßigen Geschwindigkeit injiziert.

ALS ist eine allgemein tödliche neurodegenerative Erkrankung, die Schwäche verursacht, die zu Lähmungen und zum Tod führt. Die Lebenserwartung beträgt 2-5 Jahre. Die Ursache ist unbekannt und es gibt keine wirksame Behandlung. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Autopsien von ALS-Patienten erhöhte Spiegel der Aminosäure Glutamat im Gehirn und Rückenmark angesammelt wurden. Es wird angenommen, dass dieser Anstieg durch eine Abnahme des Glutamat-Transporters verursacht wird, der normalerweise Glutamat aus den Zellen "reinigt". Es ist bekannt, dass HSSC Aminosäuretransporter exprimieren, und man hofft, dass diese Wirkung die Toxizität von angesammeltem Glutamat verringert und ALS-Patienten zugute kommt. Es gibt einen zweiten hypothetischen Nutzen der HSSC und das ist ihre Fähigkeit, neurotrophe Unterstützungsfaktoren zu sezernieren. Neurotrophe Faktoren unterstützen die Gesundheit der Nerven.

Es wird 5 aufeinanderfolgende Kohorten (Gruppen A - E) mit 3 Probanden in jeder Kohorte geben. In jede Gruppe werden neue Patienten aufgenommen. Es ist keine Kontrollgruppe enthalten. Alle Probanden erhalten Rückenmarksinjektionen von HSSC. Alle Probanden sind auch gehfähig mit einer Atmungsfunktion von mindestens 50 % in Rückenlage und 60 % im Sitzen des vorhergesagten Normalzustands und erhalten bilaterale Injektionen an den zervikalen Segmenten C3 bis C5. Die Probanden in Gruppe E erhalten bilaterale Injektionen an den Lendensegmenten L2 bis L5 und kehren dann etwa ein bis drei Monate später zurück, um bilaterale Injektionen an den zervikalen Segmenten C3 bis C5 zu erhalten.

Der Dosiseskalationsplan sieht wie folgt aus:

1. Gruppe A: 3 ambulante Probanden im Frühstadium mit Armschwäche, aber nicht Lähmung, die bilaterale C3- bis C4-Injektionen von 2 x 106 Zellen erhalten (10 Injektionen x 2 x 105 Zellen/Injektion)
2. Gruppe B: 3 ambulante Probanden im Frühstadium mit Armschwäche, aber nicht Lähmung, die bilaterale C3- bis C5-Injektionen von 4 x 106 Zellen erhalten (20 Injektionen x 2 x 105 Zellen/Injektion)
3. Gruppe C: 3 ambulante Probanden im Frühstadium mit Armschwäche, aber nicht Lähmung, die bilaterale C3- bis C5-Injektionen von 6 x 106 Zellen erhalten (20 Injektionen x 3 x 105 Zellen/Injektion)
4. Gruppe D: 3 ambulante Probanden im Frühstadium mit Armschwäche, aber nicht Lähmung, die bilaterale C3- bis C5-Injektionen von 8 x 106 Zellen erhalten (20 Injektionen x 4 x 105 Zellen/Injektion)
5. Gruppe E: 3 ambulante Probanden im Frühstadium mit Armschwäche, aber nicht Lähmung, die bilaterale L2- bis L5-Injektionen von 8 x 106 Zellen (20 Injektionen von 4 x 105 Zellen/Injektion) und dann etwa 4-12 Wochen später bilaterale C3- bis C5-Injektionen erhalten von 8 x 106 Zellen (20 Injektionen von 4 x 105 Zellen/Injektion.

Der Übergang von einer Gruppe zur nächsten wird durch Überprüfung der verfügbaren Sicherheitsdaten durch ein Safety Monitoring Board (SMB) bestimmt, was ungefähr einen Monat nach der Operation des letzten Probanden in der Gruppe erfolgen wird. Die Studiendaten werden für 6 Monate nach der Stammzelltransplantation jedes Studienteilnehmers erhoben. Alle Probanden werden jedoch bis zum Tod klinisch nachverfolgt und alle SUEs und Daten nach der Studie werden gesammelt und gemeldet. Zur Beurteilung der Pathologie und des Vorhandenseins transplantierter Zellen wird eine Autopsie dringend empfohlen.

Die Behandlung besteht aus einer Laminektomie oder Laminoplastik von ungefähr zwei bis drei Wirbelsegmenten, die entweder über L2 bis L4 (nur für Gruppe E) oder C3 bis C5 über den Nabelschnursegmenten (für alle Gruppen) liegen, um intraspinale Injektionen von HSSC zu ermöglichen. Jede Injektion verabreicht etwa 2, 3 oder 4 x 105 Zellen in einem Volumen von etwa 8,5 - 10 µl. Die Probanden erhalten 5 oder 10 Injektionen in Abständen von etwa 4 bis 5 mm auf jeder Seite der Nabelschnur, insgesamt 10 oder 20 Injektionen. Jede Injektion ist in etwa 3 Minuten abgeschlossen. Die gesamte Operationszeit wird voraussichtlich etwa 3 bis 5 Stunden betragen. Nach der Operation erhalten die Probanden eine routinemäßige Standardbehandlung für Laminektomie-Probanden, die sich einem intraduralen Verfahren unterziehen. Vor und nach der Transplantation müssen die Probanden weiterhin eine immunsuppressive Therapie erhalten. Die immunsuppressive Therapie besteht aus: 1) Basiliximab (Simulect®) 20 mg intravenös (i.v.), wenn die Dura geöffnet wird, dann erneut am Tag 4 nach der Transplantation; 2) Tacrolimus (Prograf®) anfänglich dosiert mit maximal 0,1 mg/kg, verteilt ungefähr alle 12 Stunden oral (po) am Tag 1 nach der Transplantation, und dann bei einer Dosis gehalten, die einen Serum-Talspiegel von 4 bis 8 ng liefert /ml (angepasst für IV-Verwendung nach Bedarf); und 3) Mycophenolatmofetil (CellCept®) begann am Tag 1 nach der Transplantation mit 500 mg etwa alle 12 Stunden und wurde über 2 Wochen schrittweise auf 1,0 Gramm oral (po) zweimal täglich je nach Verträglichkeit erhöht. Die Dosiseskalation kann nach Ermessen des Prüfarztes (PI) des Standorts geändert werden. Die Probanden erhalten außerdem etwa 2 Stunden vor der ersten Injektion eine anfängliche Bolusdosis von 125 mg Methylprednisolon i.v. Beginnend am postoperativen Tag 1 erhält das Subjekt 7 Tage lang postoperativ täglich 60 mg Prednison oral (QD) und wird dann über die nächsten 21 Tage schrittweise wie folgt verringert: 40 mg/Tag für 7 Tage, 20 mg/Tag für 7 Tage, dann 10 mg/Tag für 7 Tage. Nach 28 Tagen wird Prednison abgesetzt. Alle prä- und postoperativen immunsuppressiven Medikamente werden wie oben angegeben nach Ermessen des PI des Standorts verabreicht. Wenn diese Probanden Mycophenolatmofetil und/oder Tacrolimus zuvor abgesetzt haben, können sie nach Ermessen des PI des Standorts gemäß der oben beschriebenen Dosierung erneut herausgefordert werden.

Die Entscheidung, die Immunsuppressionstherapie fortzusetzen, liegt im Ermessen der PIs des Standorts. Mycophenolatmofetil kann vor dem Ende des Studienzeitraums auf die Hälfte herunterdosiert oder abgesetzt werden, wenn bei dem Probanden Nebenwirkungen auf die Immunsuppressiva auftreten. Wenn die Nebenwirkungen weiterhin bestehen, kann die Tacrolimus-Dosis weiter um die Hälfte reduziert und dann weiter als abgesetzt angesehen werden. Einige oder alle Immunsuppressiva können nach Ermessen des PI des Standorts reduziert oder abgesetzt werden, wenn der Verdacht besteht oder festgestellt wird, dass das Immunsuppressivum die Ursache der Toxizität ist, und wenn die Toxizitätssymptome nicht angemessen mit einer symptomatischen Behandlung behandelt werden können.

Die Studie wird sukzessive von Gruppe A zu Gruppe E mit einem 4-wöchigen Intervall zwischen den Gruppen fortgesetzt. Das Safety Monitoring Board (SMB) wird am Ende des 4-Wochen-Intervalls einberufen und überprüft alle verfügbaren Sicherheitsdaten. Basierend auf den Sicherheitsergebnissen der 3 Probanden in jeder Gruppe empfiehlt der SMB gemäß einer vorher festgelegten Regel, ob 3 neue Probanden in die nächste Gruppe aufgenommen werden sollen, um weiterhin zusätzliche Informationen von derselben Gruppe zu sammeln, um zusätzliche Probanden einzuschreiben in dieselbe Gruppe einzuordnen oder die Studie auszusetzen. Potenzielle Probanden werden für die Studie rekrutiert, aber bis zur Genehmigung ihrer Behandlung durch das SMB auf eine Warteliste gesetzt. Das SMB wird aus 3 Neurologen mit Fachkenntnissen in ALS, 1 spinalen Neurochirurgen, 1 Neuroonkologen, 1 Transplantationsimmunologen und dem wissenschaftlichen Direktor der ALS Association bestehen.

Die Probanden werden auf unerwünschte Ereignisse einschließlich Schmerzen und Infektionen, Motorik und Lebensqualität untersucht. Zusätzliche Bewertungen werden vorgenommen, um alle postoperativen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei neurologischen Defiziten, Bildgebungsstudien, Blasen- oder Darmfunktion, Allodynie und neuropathischen Schmerzen zu messen (siehe Aktivitätsplan). Die Probanden werden auch seriellen Bewertungen der Atmungsfunktion (Vitalkapazität (VC) und negative Inspirationskraft (NIF)), der motorischen Funktion (Ashworth Spastizitätsskala, handgehaltene Dynamometrie und elektrische Impedanzmyographie (EIM)) und der Atmungsfunktion (Zwerchfell-Ultraschall) unterzogen ). Alle Probanden werden am Tag -14 bis Tag -2 präoperativ und 1 und 3 Monate postoperativ einem Test der kardialen autonomen Funktion unterzogen, um eine mögliche kardiale autonome Neuropathie zu überwachen.

Es wird eine Einführungsphase von mindestens 1 Monat für klinische Bewertungen vor der Operation geben, um die Neigung des Rückgangs des klinischen Status abzuschätzen. Die Maßnahmen während dieser Einführungszeit sind ALSFRS-R, Handdynamometrie/Griffstärke, Ashworth-Spastizitätsskala, VC und NIF, EIM und Diaphragma-Ultraschall. Die Probanden werden postoperativ nach 2 und 4 Wochen und dann nachverfolgt 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 Monate und danach alle 6 Monate bis zum Tod.