Estudio de seguridad y escalada de dosis del trasplante de células madre neurales derivadas de la médula espinal humana para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica

Estas células madre se denominan células madre espinales humanas (HSSC, por sus siglas en inglés) y han sido diseñadas a partir de la médula espinal de un solo feto abortado de forma electiva después de 8 semanas de gestación. El tejido se obtuvo con el consentimiento de la madre. Las células se trasplantarán a la médula espinal del paciente con ELA después de la laminectomía, una operación que extrae el hueso que rodea la columna. Después de exponer la médula espinal, se montará en el paciente un dispositivo fabricado para este propósito que sostendrá una jeringa llena de células. La jeringa tendrá una aguja adherida y la aguja entrará en la médula espinal en 5 a 10 lugares para inyectar las células. El dispositivo minimizará el trauma de la médula espinal por la aguja al hacer la punción precisa y constante e inyectar el material a una velocidad lenta y constante.

La ELA es una condición neurodegenerativa universalmente fatal que causa debilidad que conduce a la parálisis y la muerte. La esperanza de vida es de 2-5 años. Se desconoce la causa y no existe un tratamiento eficaz. Investigaciones anteriores han demostrado que en la autopsia, se encuentra que los pacientes con ELA tienen niveles elevados del aminoácido glutamato acumulado en el cerebro y la médula espinal. Se cree que este aumento es causado por una disminución en el transportador de glutamato que normalmente "limpia" el glutamato de las células. Se sabe que las HSSC expresan transportadores de aminoácidos y se espera que esta acción reduzca la toxicidad del glutamato acumulado y beneficie a los pacientes con ELA. Hay un segundo beneficio hipotético del HSSC y es su capacidad para secretar factores de apoyo neurotróficos. Los factores neurotróficos apoyan la salud de los nervios.

Habrá 5 cohortes secuenciales (Grupos A - E) con 3 sujetos en cada cohorte. Se inscribirán nuevos pacientes en cada grupo. No se incluye ningún grupo de control. Todos los sujetos recibirán inyecciones de HSSC en la médula espinal. Todos los sujetos también serán ambulatorios con una función respiratoria mayor o igual al 50 % en posición supina y el 60 % sentados de lo normal previsto y recibirán inyecciones bilaterales en los segmentos cervicales C3 a C5. Los sujetos del Grupo E recibirán inyecciones bilaterales en los segmentos lumbares L2 a L5 y luego regresarán aproximadamente entre uno y tres meses después para recibir inyecciones bilaterales en los segmentos cervicales C3 a C5.

El plan de escalada de dosis es el siguiente:

1. Grupo A: 3 sujetos ambulatorios en etapa temprana con debilidad en el brazo pero sin parálisis, para recibir inyecciones bilaterales C3 a C4 de 2x106 células (10 inyecciones x 2x105 células/inyección)
2. Grupo B: 3 sujetos ambulatorios en etapa temprana con debilidad en el brazo pero sin parálisis, para recibir inyecciones bilaterales C3 a C5 de 4x106 células (20 inyecciones x 2x105 células/inyección)
3. Grupo C: 3 sujetos ambulatorios en etapa temprana con debilidad en el brazo pero sin parálisis, para recibir inyecciones bilaterales C3 a C5 de 6x106 células (20 inyecciones x 3x105 células/inyección)
4. Grupo D: 3 sujetos ambulatorios en etapa temprana con debilidad en el brazo pero sin parálisis, para recibir inyecciones bilaterales de C3 a C5 de 8x106 células (20 inyecciones x 4x105 células/inyección)
5. Grupo E: 3 sujetos ambulatorios en etapa temprana con debilidad en el brazo pero sin parálisis, para recibir inyecciones bilaterales de L2 a L5 de 8x106 células (20 inyecciones de 4x105 células/inyección) y luego aproximadamente 4-12 semanas más tarde para recibir inyecciones bilaterales de C3 a C5 de 8x106 células (20 inyecciones de 4x105 células/inyección.

La transición de un grupo al siguiente se determinará mediante la revisión de los datos de seguridad disponibles por parte de una Junta de Monitoreo de Seguridad (SMB) que ocurrirá aproximadamente un mes después de la cirugía del último sujeto del grupo. Los datos del estudio se recopilarán durante 6 meses después del trasplante de células madre de cada sujeto del estudio. Sin embargo, se realizará un seguimiento clínico de todos los sujetos hasta su muerte y se recopilarán e informarán todos los SAE y los datos posteriores al estudio. Se recomendará encarecidamente la autopsia para evaluar la patología y la presencia de células trasplantadas.

El tratamiento consiste en laminectomía o laminoplastia de aproximadamente dos o tres segmentos vertebrales que recubren L2 a L4 (solo para el Grupo E) o C3 a C5 segmentos de la médula (para todos los Grupos) para permitir inyecciones intraespinales de HSSC. Cada inyección administrará aproximadamente 2, 3 o 4 x 105 células en un volumen de aproximadamente 8,5 a 10 µl. Los sujetos recibirán 5 o 10 inyecciones a intervalos de aproximadamente 4 a 5 mm en cada lado del cordón, en total 10 o 20 inyecciones. Cada inyección se completa en aproximadamente 3 minutos. Se espera que el tiempo quirúrgico total sea de aproximadamente 3 a 5 horas. Después de la cirugía, los sujetos recibirán el estándar de atención de rutina para sujetos con laminectomía que se someten a un procedimiento intradural. Antes y después del trasplante, se requerirá que los sujetos permanezcan en terapia inmunosupresora. La terapia inmunosupresora consistirá en: 1) basiliximab (Simulect®) 20 mg por vía intravenosa (IV) cuando se abre la duramadre, luego nuevamente el día 4 después del trasplante; 2) tacrolimus (Prograf®) inicialmente dosificado a un máximo de 0,1 mg/kg dividido aproximadamente cada 12 horas por vía oral (vo) el día 1 posterior al trasplante, y luego mantenido en una dosis que proporciona un nivel sérico mínimo de 4 a 8 ng /ml (ajustado para uso IV según sea necesario); y 3) micofenolato de mofetilo (CellCept®) comenzó el día 1 posterior al trasplante a 500 mg aproximadamente cada 12 horas y aumentó progresivamente durante 2 semanas a 1,0 gramo por vía oral (vo) dos veces al día según se tolere. El aumento de la dosis puede modificarse a discreción del investigador principal (PI) del sitio. Los sujetos también recibirán una dosis en bolo inicial de metilprednisolona de 125 mg IV aproximadamente 2 horas antes de la primera inyección. A partir del día 1 del postoperatorio, el sujeto recibirá prednisona oral 60 mg po al día (QD) durante 7 días después de la operación, luego se disminuirá progresivamente durante los siguientes 21 días de la siguiente manera: 40 mg/día durante 7 días, 20 mg/día durante 7 días, luego 10 mg/día durante 7 días. A los 28 días se suspenderá la prednisona. Todos los medicamentos inmunosupresores antes y después de la cirugía se administrarán como se indicó anteriormente, a discreción del PI del sitio. Si estos sujetos descontinuaron previamente el micofenolato de mofetilo y/o el tacrolimus, pueden volver a ser expuestos según la dosificación descrita anteriormente, a discreción del IP del sitio.

La decisión de continuar con la terapia de inmunosupresión quedará a discreción de los PI del sitio. El micofenolato de mofetilo puede dosificarse a la mitad o suspenderse antes del final del período de estudio si el sujeto experimenta reacciones adversas a los agentes inmunosupresores. Si las reacciones adversas aún persisten, la dosis de tacrolimus se puede reducir a la mitad y luego considerar la suspensión. Cualquiera o todos los agentes inmunosupresores pueden reducirse o suspenderse a discreción del PI del sitio si se sospecha o se determina que el agente inmunosupresor es la causa de la toxicidad y si los síntomas de toxicidad no pueden controlarse adecuadamente con un tratamiento sintomático.

El estudio procederá sucesivamente del Grupo A al Grupo E con un intervalo de 4 semanas entre los Grupos. La Junta de Monitoreo de Seguridad (SMB) se reunirá al final del intervalo de 4 semanas y revisará todos los datos de seguridad disponibles. En función de los resultados de seguridad de los 3 sujetos de cada grupo, el SMB recomendará, de acuerdo con una regla predeterminada, si se inscriben 3 nuevos sujetos en el siguiente grupo, para continuar recopilando información adicional del mismo grupo, para inscribir sujetos adicionales en el mismo Grupo, o suspender el estudio. Se reclutarán sujetos potenciales para el estudio, pero se colocarán en una lista de espera hasta que la SMB apruebe su tratamiento. La SMB estará compuesta por 3 neurólogos con experiencia en ELA, 1 neurocirujano de columna, 1 neurooncólogo, 1 inmunólogo de trasplantes y el director científico de la Asociación de ELA.

Los sujetos serán evaluados en cuanto a eventos adversos que incluyen dolor e infección, función motora y calidad de vida. Se realizarán evaluaciones adicionales para medir cualquier cambio posoperatorio desde el inicio en déficits neurológicos, estudios de imagen, función vesical o intestinal, alodinia y dolor neuropático (consulte el programa de actividades). Los sujetos también se someterán a evaluaciones en serie de la función respiratoria (capacidad vital (VC) y fuerza inspiratoria negativa (NIF)), función motora (escala de espasticidad de Ashworth, dinamometría manual y miografía de impedancia eléctrica (EIM)) y función respiratoria (ultrasonido del diafragma ). Todos los sujetos se someterán a pruebas de función autonómica cardíaca en el día -14 al día -2 antes de la operación, y 1 y 3 meses después de la operación para controlar la posible neuropatía autonómica cardíaca.

Habrá un período inicial de al menos 1 mes de evaluaciones clínicas antes de la cirugía para estimar la pendiente de deterioro del estado clínico. Las medidas durante este tiempo de introducción serán el ALSFRS-R, dinamometría manual/fuerza de agarre, escala de espasticidad de Ashworth, VC y NIF, EIM y ultrasonido del diafragma. Los sujetos serán seguidos postoperatoriamente a las 2 y 4 semanas, y luego 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 meses, y luego cada 6 meses hasta la muerte.