Az amiotrófiás laterális szklerózis kezelésére szolgáló humán gerincvelő eredetű idegi őssejt-transzplantáció dóziseszkalációs és biztonsági vizsgálata

Ezeket az őssejteket humán gerincvelői őssejteknek (HSSC) nevezik, és egyetlen magzat gerincvelőjéből alakították ki, amely 8 hetes terhesség után elektív módon elvetélt. A szövetet az anya beleegyezésével szereztük be. A sejteket laminectomia után ültetik át az ALS-beteg gerincvelőjébe, amely műtét eltávolítja a gerincet körülvevő csontot. A gerincvelő szabaddá tétele után egy erre a célra gyártott eszközt szerelnek fel a páciensre, amely a sejtekkel töltött fecskendőt tartalmazza. A fecskendőhöz egy tű van csatlakoztatva, és a tű 5-10 helyen bejut a gerincvelőbe, és befecskendezi a sejteket. Az eszköz minimálisra csökkenti a gerincvelő tű által okozott sérülését azáltal, hogy a szúrást pontossá és egyenletessé teszi, és az anyagot lassú és egyenletes sebességgel fecskendezi be.

Az ALS egy általánosan végzetes neurodegeneratív állapot, amely gyengeséget okoz, ami bénuláshoz és halálhoz vezet. A várható élettartam 2-5 év. Az ok ismeretlen, és nincs hatékony kezelés. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a boncolás során az ALS-ben szenvedő betegeknél megnövekedett az agyban és a gerincvelőben felhalmozódott aminosav glutamát szintje. Ezt a növekedést feltehetően a glutamát transzporter csökkenése okozza, amely általában "kitisztítja" a glutamátot a sejtekből. A HSSC-ről ismert, hogy aminosav transzportereket expresszál, és remélhetőleg ez a hatás csökkenti a felhalmozódott glutamát toxicitását, és előnyös lesz az ALS-betegek számára. Van egy második feltételezett előnye a HSSC-nek, ez pedig a neurotróf támogató faktorok kiválasztására való képességük. A neurotróf faktorok támogatják az idegek egészségét.

5 egymást követő kohorsz lesz (A-E csoport), mindegyik kohorszban 3 alany. Minden csoportba új betegek kerülnek be. Nem tartalmaz kontrollcsoportot. Minden alany gerincvelő-injekciót kap HSSC-ből. Valamennyi alany járóképes lesz, légzésfunkciója legalább 50%-a fekvő helyzetben van, és 60%-a ül, és kétoldali injekciókat kap a C3-C5 nyaki szegmensekbe. Az E csoportba tartozó alanyok bilaterális injekciókat kapnak az L2-L5 ágyéki szegmensekben, majd körülbelül egy-három hónappal később térnek vissza, hogy a C3-C5 nyaki szegmensekbe kétoldali injekciókat kapjanak.

A dózisemelési terv a következő:

1. A csoport: 3 ambuláns korai stádiumú alany, akiknek a karja gyenge, de nem bénult, 2x106 sejt kétoldali C3-C4 injekcióiban (10 injekció x 2x105 sejt/injekció)
2. B csoport: 3 ambuláns korai stádiumú alany, akiknek a karja gyenge, de nem bénult, 4x106 sejt kétoldali C3-C5 injekcióiban (20 injekció x 2x105 sejt/injekció)
3. C csoport: 3 ambuláns korai stádiumú alany, akiknek a karja gyenge, de nem bénult, és 6x106 sejtből álló kétoldali C3-C5 injekciót kapnak (20 injekció x 3x105 sejt/injekció)
4. D csoport: 3 ambuláns korai stádiumú alany, akiknek a karja gyenge, de nem bénult, és 8x106 sejtből álló kétoldali C3-C5 injekciót kapnak (20 injekció x 4x105 sejt/injekció)
5. E csoport: 3 ambuláns korai stádiumú alany, akiknek a karja gyenge, de nem bénult, 8x106 sejt kétoldali L2-L5 injekcióját kapják (20 injekció 4x105 sejtből/injekció), majd körülbelül 4-12 héttel később kétoldali C3-C5 injekciót kapnak. 8x106 sejt (20 injekció 4x105 sejtből/injekció).

Az egyik csoportból a másikba való átmenetet a rendelkezésre álló biztonsági adatok áttekintése határozza meg a Biztonsági Ellenőrző Testület (SMB) által, amely körülbelül egy hónappal a csoport utolsó alanyának műtétje után történik. A vizsgálati adatokat az őssejt-transzplantációt követő 6 hónapig gyűjtik minden egyes vizsgálati alanynál. Mindazonáltal minden alanyt klinikailag követnek a halálig, és minden SAE és a vizsgálat utáni adatot összegyűjtenek és jelentenek. A boncolást erősen javasoljuk a patológia és az átültetett sejtek jelenlétének értékeléséhez.

A kezelés körülbelül két-három csigolyaszegmens laminektómiájából vagy laminoplasztikájából áll, amelyek az L2-L4-es (csak az E csoportban), vagy a C3-C5-ös köldökzsinór-szegmenseken (minden csoportnál) fedik át a HSSC intraspinális injekcióját. Minden injekció körülbelül 2, 3 vagy 4 x 105 sejtet ad be körülbelül 8,5-10 µl térfogatban. Az alanyok 5 vagy 10 injekciót kapnak körülbelül 4-5 mm-es időközönként a zsinór mindkét oldalán, összesen 10 vagy 20 injekciót. Minden injekció körülbelül 3 perc alatt fejeződik be. A teljes műtéti idő várhatóan körülbelül 3-5 óra. A műtét után az alanyok rutinszerű ellátásban részesülnek az intradurális beavatkozáson átesett laminectomiás alanyok esetében. A transzplantáció előtt és után az alanyoknak továbbra is immunszuppresszív kezelést kell kapniuk. Az immunszuppresszív terápia a következőkből áll: 1) 20 mg baziliximab (Simulect®) intravénásan (IV) a dura kinyitásakor, majd ismét a transzplantáció utáni 4. napon; 2) a takrolimusz (Prograf®) kezdetben maximum 0,1 mg/ttkg adagban, körülbelül 12 óránként szájon át osztva a transzplantáció utáni 1. napon, majd olyan dózisban tartva, amely 4-8 ng minimális szérumszintet biztosít. /ml (szükség szerint IV használathoz igazítva); és 3) a mikofenolát-mofetil (CellCept®) a transzplantáció utáni 1. napon kezdték 500 mg-mal körülbelül 12 óránként, és 2 hét alatt fokozatosan 1,0 grammra emelték szájon át (po) naponta kétszer, a tolerálhatóság szerint. A dózisemelés a helyszíni vizsgálatvezető (PI) belátása szerint módosítható. Az alanyok 125 mg metilprednizolon kezdeti bolus dózist is kapnak IV körülbelül 2 órával az első injekció beadása előtt. A műtét utáni 1. naptól kezdődően az alany a műtét után 7 napon keresztül napi 60 mg prednizont (QD) kap szájon át, majd a következő 21 nap során fokozatosan csökkentve a következőképpen: 40 mg/nap 7 napig, 20 mg/nap 7 napig, majd 10 mg/nap 7 napig. A 28. napon a prednizont leállítják. Minden műtét előtti és utáni immunszuppresszív gyógyszert a fent leírtak szerint kell beadni, a helyszíni PI döntése alapján. Ha ezek az alanyok korábban abbahagyták a mikofenolát-mofetil és/vagy a takrolimusz adását, a fent leírt adagolás szerint, a helyszíni PI döntése alapján újra kiválthatók.

Az immunszuppresszív terápia folytatására vonatkozó döntés a helyszíni PI-k belátása szerint történik. A mikofenolát-mofetil adagja felére csökkenthető vagy a vizsgálati időszak vége előtt abbahagyható, ha az alany az immunszuppresszív szerekkel szembeni mellékhatásokat tapasztal. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnak, a takrolimusz adagja tovább csökkenthető a felére, majd továbbgondolható a kezelés abbahagyása. Az immunszuppresszív szerek bármelyike ​​vagy mindegyike csökkenthető vagy leállítható a helyszíni PI döntése alapján, ha gyanús vagy megállapítást nyer, hogy az immunszuppresszív szer okozza a toxicitást, és ha a toxicitás tüneteit nem lehet megfelelően kezelni tüneti kezeléssel.

A vizsgálat az A csoporttól az E csoportig folytatódik, a csoportok között 4 hetes időközzel. A 4 hetes intervallum végén össze kell hívni a Biztonsági Ellenőrző Testületet (SMB), amely felülvizsgálja az összes rendelkezésre álló biztonsági adatot. Az egyes csoportok 3 alanyának biztonsági eredményei alapján az SMB egy előre meghatározott szabály szerint javasolni fogja, hogy vegyen-e fel 3 új alanyt a következő csoportba, folytassa-e a további információk gyűjtését ugyanabból a csoportból, vagy további alanyok felvételét. ugyanabba a csoportba, vagy felfüggeszti a vizsgálatot. A potenciális alanyokat felveszik a vizsgálatba, de várólistára helyezik, amíg a kis- és középvállalkozások jóváhagyják kezelésüket. Az SMB 3 ALS-ben jártas neurológusból, 1 gerincvelői idegsebészből, 1 neuroonkológusból, 1 transzplantációs immunológusból és az ALS Szövetség tudományos igazgatójából áll majd.

Az alanyokat felmérik a nemkívánatos eseményekre, beleértve a fájdalmat és fertőzést, a motoros funkciót és az életminőséget. További értékeléseket végeznek a neurológiai hiányosságok, képalkotó vizsgálatok, hólyag- vagy bélműködés, allodynia és neuropátiás fájdalom kiindulási állapotához viszonyított esetleges posztoperatív változásainak mérésére (lásd a tevékenységek ütemtervét). Az alanyokon soros légzésfunkció (életkapacitás (VC) és negatív belégzési erő (NIF)), motoros funkció (Ashworth spaszticitási skála, kézi dinamometria és elektromos impedancia miográfia (EIM)) és légzésfunkció (rekeszizom ultrahang) értékelése is alá esik. ). Minden alany szív autonóm funkcióteszten megy keresztül a műtét előtti -14. naptól a -2. napig, valamint a műtét utáni 1. és 3. hónapig, hogy ellenőrizzék a potenciális kardiális autonóm neuropátiát.

A műtét előtt legalább 1 hónapos bevezető periódus szükséges a klinikai értékeléshez, hogy megbecsüljék a klinikai állapot romlásának meredekségét. Ebben az átfutási időben az ALSFRS-R, a kézi dinamometria/markolatszilárdság, az Ashworth spaszticitási skála, a VC és NIF, az EIM és a rekeszizom ultrahang mérése lesz. Az alanyokat a műtét utáni 2. és 4. héten, majd 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 és 24 hónapig, majd ezt követően 6 havonta a halálig.