Étude sur l'escalade de dose et l'innocuité de la greffe de cellules souches neurales dérivées de la moelle épinière humaine pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique

Ces cellules souches sont appelées cellules souches spinales humaines (HSSC) et ont été conçues à partir de la moelle épinière d'un seul fœtus avorté électivement après 8 semaines de gestation. Le tissu a été obtenu avec le consentement de la mère. Les cellules seront transplantées dans la moelle épinière du patient SLA après une laminectomie, une opération qui enlève l'os entourant la colonne vertébrale. Une fois la moelle épinière exposée, un dispositif fabriqué à cet effet sera monté sur le patient et contiendra une seringue remplie de cellules. La seringue aura une aiguille attachée et l'aiguille entrera dans la moelle épinière à 5-10 endroits injectant les cellules. Le dispositif minimisera le traumatisme de la moelle épinière par l'aiguille en rendant la ponction précise et régulière et en injectant le matériau à une vitesse lente et régulière.

La SLA est une maladie neurodégénérative universellement mortelle qui provoque une faiblesse entraînant la paralysie et la mort. L'espérance de vie est de 2 à 5 ans. La cause est inconnue et il n'existe aucun traitement efficace. Des recherches antérieures ont montré qu'à l'autopsie, les patients atteints de SLA présentaient des niveaux accrus d'acide aminé glutamate accumulés dans le cerveau et la moelle épinière. On pense que cette augmentation est causée par une diminution du transporteur de glutamate qui normalement "nettoie" le glutamate des cellules. Les HSSC sont connus pour exprimer des transporteurs d'acides aminés et on espère que cette action réduira la toxicité du glutamate accumulé et profitera aux patients SLA. Il existe un deuxième avantage hypothétique des HSSC et c'est leur capacité à sécréter des facteurs de soutien neurotrophiques. Les facteurs neurotrophiques soutiennent la santé des nerfs.

Il y aura 5 cohortes séquentielles (groupes A - E) avec 3 sujets dans chaque cohorte. De nouveaux patients seront inscrits dans chaque groupe. Aucun groupe de contrôle n'est inclus. Tous les sujets recevront des injections médullaires de HSSC. Tous les sujets seront également ambulatoires avec une fonction respiratoire supérieure ou égale à 50 % en décubitus dorsal et 60 % assis par rapport à la normale prédite et recevront des injections bilatérales au niveau des segments cervicaux C3 à C5. Les sujets du groupe E recevront des injections bilatérales au niveau des segments lombaires L2 à L5, puis reviendront environ un à trois mois plus tard pour recevoir des injections bilatérales au niveau des segments cervicaux C3 à C5.

Le plan d'escalade de dose est le suivant :

1. Groupe A : 3 sujets ambulatoires à un stade précoce présentant une faiblesse du bras mais pas de paralysie, pour recevoir des injections bilatérales C3 à C4 de 2x106 cellules (10 injections x 2x105 cellules/injection)
2. Groupe B : 3 sujets ambulatoires à un stade précoce présentant une faiblesse du bras mais pas de paralysie, pour recevoir des injections bilatérales C3 à C5 de 4 x 106 cellules (20 injections x 2 x 105 cellules/injection)
3. Groupe C : 3 sujets ambulatoires à un stade précoce présentant une faiblesse du bras mais pas de paralysie, pour recevoir des injections bilatérales C3 à C5 de 6 x 106 cellules (20 injections x 3 x 105 cellules/injection)
4. Groupe D : 3 sujets ambulatoires à un stade précoce présentant une faiblesse du bras mais pas de paralysie, pour recevoir des injections bilatérales C3 à C5 de 8 x 106 cellules (20 injections x 4 x 105 cellules/injection)
5. Groupe E : 3 sujets ambulatoires à un stade précoce présentant une faiblesse du bras mais pas de paralysie, pour recevoir des injections bilatérales de L2 à L5 de 8 x 106 cellules (20 injections de 4 x 105 cellules/injection), puis environ 4 à 12 semaines plus tard pour recevoir des injections bilatérales de C3 à C5 de 8x106 cellules (20 injections de 4x105 cellules/injection.

La transition d'un groupe à l'autre sera déterminée par l'examen des données de sécurité disponibles par un comité de surveillance de la sécurité (SMB) qui aura lieu environ un mois après la chirurgie du dernier sujet du groupe. Les données de l'étude seront recueillies pendant 6 mois après la greffe de cellules souches de chaque sujet de l'étude. Cependant, tous les sujets seront suivis cliniquement jusqu'à leur mort et tous les EIG et les données post-étude seront collectées et rapportées. L'autopsie sera fortement encouragée pour l'évaluation de la pathologie et la présence de cellules greffées.

Le traitement consiste en une laminectomie ou une laminoplastie d'environ deux à trois segments vertébraux recouvrant les segments de cordon L2 à L4 (pour le groupe E uniquement) ou C3 à C5 (pour tous les groupes) afin de permettre des injections intrarachidiennes de HSSC. Chaque injection administrera environ 2, 3 ou 4 x 105 cellules dans un volume d'environ 8,5 à 10 µL. Les sujets recevront 5 ou 10 injections à des intervalles d'environ 4 à 5 mm de chaque côté du cordon, au total 10 ou 20 injections. Chaque injection est terminée en 3 minutes environ. Le temps chirurgical total devrait être d'environ 3 à 5 heures. Après la chirurgie, les sujets recevront la norme de soins de routine pour les sujets de laminectomie qui subissent une procédure intradurale. Avant et après la greffe, les sujets devront rester sous traitement immunosuppresseur. Le traitement immunosuppresseur consistera en : 1) du basiliximab (Simulect®) 20 mg par voie intraveineuse (IV) lors de l'ouverture de la dure-mère, puis à nouveau au jour 4 après la transplantation ; 2) tacrolimus (Prograf®) initialement dosé à un maximum de 0,1 mg/kg divisé environ toutes les 12 heures par voie orale (po) le jour 1 post-greffe, puis maintenu à une dose qui fournit un taux sérique résiduel de 4 à 8 ng /ml (ajusté pour une utilisation IV si nécessaire) ; et 3) mycophénolate mofétil (CellCept®) commencé le jour 1 après la greffe à 500 mg environ toutes les 12 heures et augmenté progressivement sur 2 semaines à 1,0 gramme par voie orale (po) deux fois par jour selon la tolérance. L'escalade de dose peut être modifiée à la discrétion de l'investigateur principal (IP) du site. Les sujets recevront également une dose bolus initiale de méthylprednisolone 125 mg IV environ 2 heures avant la première injection. À partir du jour 1 postopératoire, le sujet recevra de la prednisone orale 60 mg po par jour (QD) pendant 7 jours après l'opération, puis diminuera progressivement au cours des 21 jours suivants : 40 mg/jour pendant 7 jours, 20 mg/jour pendant 7 jours, puis 10 mg/jour pendant 7 jours. A 28 jours, la prednisone sera arrêtée. Tous les médicaments immunosuppresseurs pré et post-opératoires seront administrés comme indiqué ci-dessus, à la discrétion du PI du site. Si ces sujets ont précédemment arrêté le mycophénolate mofétil et/ou le tacrolimus, ils peuvent être à nouveau testés selon la posologie décrite ci-dessus, à la discrétion du PI du site.

La décision de poursuivre le traitement immunosuppresseur sera à la discrétion des PI du site. Le mycophénolate mofétil peut être réduit de moitié ou arrêté avant la fin de la période d'étude si le sujet présente des réactions indésirables aux agents immunosuppresseurs. Si les effets indésirables persistent, la dose de tacrolimus peut être encore réduite de moitié, puis considérée comme arrêtée. Tout ou partie des agents immunosuppresseurs peuvent être réduits ou arrêtés à la discrétion du PI du site s'il est suspecté ou déterminé que l'agent immunosuppresseur est la cause de la toxicité et si les symptômes de toxicité ne peuvent pas être gérés de manière adéquate avec un traitement symptomatique.

L'étude se déroulera successivement du groupe A au groupe E avec un intervalle de 4 semaines entre les groupes. Le comité de surveillance de la sécurité (SMB) se réunira à la fin de l'intervalle de 4 semaines et examinera toutes les données de sécurité disponibles. Sur la base des résultats de sécurité des 3 sujets de chaque groupe, le SMB recommandera, selon une règle prédéterminée, d'inscrire 3 nouveaux sujets dans le groupe suivant, de continuer à collecter des informations supplémentaires auprès du même groupe, d'inscrire des sujets supplémentaires dans le même groupe, ou de suspendre l'étude. Les sujets potentiels seront recrutés pour l'étude mais mis sur une liste d'attente jusqu'à ce que le SMB approuve leur traitement. Le SMB sera composé de 3 neurologues experts en SLA, 1 neurochirurgien de la colonne vertébrale, 1 neurooncologue, 1 immunologiste transplanteur et le directeur scientifique de l'Association SLA.

Les sujets seront évalués pour les événements indésirables, y compris la douleur et l'infection, la fonction motrice et la qualité de vie. Des évaluations supplémentaires seront effectuées pour mesurer tout changement postopératoire par rapport au départ dans les déficits neurologiques, les études d'imagerie, la fonction vésicale ou intestinale, l'allodynie et la douleur neuropathique (voir le calendrier des activités). Les sujets subiront également des évaluations en série de la fonction respiratoire (capacité vitale (VC) et force inspiratoire négative (NIF)), de la fonction motrice (échelle de spasticité d'Ashworth, dynamométrie portative et myographie d'impédance électrique (EIM)) et de la fonction respiratoire (échographie du diaphragme ). Tous les sujets subiront des tests de fonction cardiaque autonome du jour -14 au jour -2 avant l'opération, et à 1 et 3 mois après l'opération pour surveiller une éventuelle neuropathie cardiaque autonome.

Il y aura une période d'introduction d'au moins 1 mois d'évaluations cliniques avant la chirurgie pour estimer la pente de déclin de l'état clinique. Les mesures pendant cette période d'initiation seront l'ALSFRS-R, la dynamométrie/force de préhension portative, l'échelle de spasticité d'Ashworth, le VC et le NIF, l'EIM et l'échographie du diaphragme. Les sujets seront suivis après l'opération à 2 et 4 semaines, puis à 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24 mois, puis tous les 6 mois par la suite jusqu'au décès.