Escalação de dose e estudo de segurança do transplante de células-tronco neurais derivadas da medula espinhal humana para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica

Essas células-tronco são chamadas de células-tronco da coluna vertebral humana (HSSC) e foram projetadas a partir da medula espinhal de um único feto abortado eletivamente após 8 semanas de gestação. O tecido foi obtido com o consentimento da mãe. As células serão transplantadas para a medula espinhal do paciente com ELA após a laminectomia, uma operação que remove o osso ao redor da coluna. Após a exposição da medula espinhal, um dispositivo fabricado para esse fim será montado no paciente e conterá uma seringa preenchida com as células. A seringa terá uma agulha acoplada e a agulha entrará na medula espinhal em 5 a 10 locais injetando as células. O dispositivo minimizará o trauma na medula espinhal pela agulha, tornando a punção precisa e constante e injetando o material em uma velocidade lenta e constante.

ALS é uma condição neurodegenerativa universalmente fatal que causa fraqueza levando à paralisia e morte. A expectativa de vida é de 2 a 5 anos. A causa é desconhecida e não há tratamento eficaz. Pesquisas anteriores mostraram que, na autópsia, os pacientes com ELA apresentam níveis aumentados do aminoácido glutamato acumulado no cérebro e na medula espinhal. Acredita-se que esse aumento seja causado por uma diminuição no transportador de glutamato, que normalmente "limpa" o glutamato das células. Sabe-se que as HSSC expressam transportadores de aminoácidos e espera-se que essa ação reduza a toxicidade do glutamato acumulado e beneficie os pacientes com ELA. Há um segundo benefício hipotético do HSSC e é sua capacidade de secretar fatores de suporte neurotróficos. Fatores neurotróficos apoiam a saúde dos nervos.

Haverá 5 coortes sequenciais (Grupos A - E) com 3 indivíduos em cada coorte. Novos pacientes serão incluídos em cada grupo. Nenhum grupo de controle está incluído. Todos os indivíduos receberão injeções de HSSC na medula espinhal. Todos os indivíduos também serão ambulatoriais com função respiratória maior ou igual a 50% supina e 60% sentada do normal previsto e receberão injeções bilaterais nos segmentos cervicais C3 a C5. Os indivíduos do Grupo E receberão injeções bilaterais nos segmentos lombares L2 a L5 e retornarão aproximadamente um a três meses depois para receber injeções bilaterais nos segmentos cervicais C3 a C5.

O plano de escalonamento de dose é o seguinte:

1. Grupo A: 3 indivíduos ambulatoriais em estágio inicial com fraqueza no braço, mas não paralisia, para receber injeções bilaterais de C3 a C4 de 2x106 células (10 injeções x 2x105 células/injeção)
2. Grupo B: 3 indivíduos ambulatoriais em estágio inicial com fraqueza no braço, mas não paralisia, para receber injeções bilaterais de C3 a C5 de 4x106 células (20 injeções x 2x105 células/injeção)
3. Grupo C: 3 indivíduos ambulatoriais em estágio inicial com fraqueza no braço, mas não paralisia, para receber injeções bilaterais de C3 a C5 de 6x106 células (20 injeções x 3x105 células/injeção)
4. Grupo D: 3 indivíduos ambulatoriais em estágio inicial com fraqueza no braço, mas não paralisia, para receber injeções bilaterais de C3 a C5 de 8x106 células (20 injeções x 4x105 células/injeção)
5. Grupo E: 3 indivíduos ambulatoriais em estágio inicial com fraqueza no braço, mas não paralisia, para receber injeções bilaterais de L2 a L5 de 8x106 células (20 injeções de 4x105 células/injeção) e aproximadamente 4-12 semanas depois para receber injeções bilaterais de C3 a C5 de 8x106 células (20 injeções de 4x105 células/ injeção.

A transição de um grupo para o próximo será determinada pela revisão dos dados de segurança disponíveis por um Comitê de Monitoramento de Segurança (SMB), que ocorrerá aproximadamente um mês após a cirurgia do último sujeito do grupo. Os dados do estudo serão coletados por 6 meses após o transplante de células-tronco de cada sujeito do estudo. No entanto, todos os indivíduos serão acompanhados clinicamente até a morte e todos os SAEs e dados pós-estudo serão coletados e relatados. A autópsia será fortemente encorajada para avaliação da patologia e presença de células transplantadas.

O tratamento consiste em laminectomia ou laminoplastia de aproximadamente dois a três segmentos vertebrais cobrindo L2 a L4 (somente para o Grupo E) ou segmentos de medula C3 a C5 (para todos os grupos), a fim de permitir injeções intraespinhais de HSSC. Cada injeção administrará aproximadamente 2, 3 ou 4 x 105 células em aproximadamente 8,5 - 10 µl de volume. Os indivíduos receberão 5 ou 10 injeções em intervalos de aproximadamente 4 a 5 mm em cada lado do cordão, em um total de 10 ou 20 injeções. Cada injeção é concluída em aproximadamente 3 minutos. Espera-se que o tempo cirúrgico total seja de aproximadamente 3 a 5 horas. Após a cirurgia, os indivíduos receberão o padrão de atendimento de rotina para indivíduos submetidos à laminectomia que serão submetidos a um procedimento intradural. Antes e depois do transplante, os indivíduos deverão permanecer em terapia imunossupressora. A terapia imunossupressora consistirá em: 1) basiliximab (Simulect®) 20mg por via intravenosa (IV) quando a dura-máter é aberta e novamente no dia 4 após o transplante; 2) tacrolimus (Prograf®) inicialmente administrado a um máximo de 0,1 mg/kg dividido aproximadamente a cada 12 horas por via oral (vo) no dia 1 pós-transplante e, em seguida, mantido em uma dose que forneça um nível sérico mínimo de 4 a 8 ng /ml (ajustado para uso IV conforme necessário); e 3) micofenolato de mofetil (CellCept®) iniciado no dia 1 pós-transplante em 500 mg aproximadamente a cada 12 horas e aumentado progressivamente ao longo de 2 semanas para 1,0 grama por via oral (vo) duas vezes ao dia conforme tolerado. O escalonamento de dose pode ser modificado a critério do Investigador Principal (PI) do local. Os indivíduos também receberão uma dose inicial em bolus de metilprednisolona 125 mg IV aproximadamente 2 horas antes da primeira injeção. Começando no dia 1 do pós-operatório, o sujeito receberá prednisona oral 60 mg por dia (QD) por 7 dias após a cirurgia, depois diminuirá progressivamente nos próximos 21 dias da seguinte forma: 40 mg/dia por 7 dias, 20 mg/dia por 7 dias, depois 10 mg/dia por 7 dias. Aos 28 dias, a prednisona será descontinuada. Todos os medicamentos imunossupressores pré e pós-cirúrgicos serão administrados conforme indicado acima, a critério do IP do local. Se esses indivíduos tiverem descontinuado anteriormente o micofenolato de mofetil e/ou tacrolimus, eles podem ser reaplicados de acordo com a dosagem descrita acima, a critério do IP do centro.

A decisão de continuar a terapia de imunossupressão ficará a critério dos PIs do local. O micofenolato de mofetil pode ser reduzido à metade ou descontinuado antes do final do período do estudo se o sujeito apresentar reações adversas aos agentes imunossupressores. Se as reações adversas ainda persistirem, a dose de tacrolimo pode ser reduzida pela metade e então considerada descontinuada. Qualquer um ou todos os agentes imunossupressores podem ser reduzidos ou interrompidos a critério do PI local se houver suspeita ou determinação de que o agente imunossupressor é a causa da toxicidade e se os sintomas de toxicidade não puderem ser tratados adequadamente com tratamento sintomático.

O estudo prosseguirá sucessivamente do Grupo A para o Grupo E com um intervalo de 4 semanas entre os Grupos. O Conselho de Monitoramento de Segurança (SMB) será convocado no final do intervalo de 4 semanas e revisará todos os dados de segurança disponíveis. Com base nos resultados de segurança dos 3 indivíduos em cada Grupo, o SMB recomendará, de acordo com uma regra predeterminada, se deve inscrever 3 novos indivíduos no próximo Grupo, continuar a coletar informações adicionais do mesmo Grupo, inscrever indivíduos adicionais no mesmo Grupo, ou suspender o estudo. Potenciais participantes serão recrutados para o estudo, mas colocados em uma lista de espera até a aprovação do tratamento pelo SMB. O SMB será composto por 3 neurologistas com experiência em ELA, 1 neurocirurgião de coluna, 1 neuro-oncologista, 1 imunologista de transplantes e o diretor científico da ALS Association.

Os indivíduos serão avaliados quanto a eventos adversos, incluindo dor e infecção, função motora e qualidade de vida. Avaliações adicionais serão feitas para medir quaisquer alterações pós-operatórias desde a linha de base em déficits neurológicos, estudos de imagem, função da bexiga ou do intestino, alodinia e dor neuropática (consulte o cronograma de atividades). Os indivíduos também serão submetidos a avaliações seriadas da função respiratória (capacidade vital (VC) e força inspiratória negativa (NIF)), função motora (escala de espasticidade de Ashworth, dinamometria manual e miografia de impedância elétrica (EIM)) e função respiratória (ultrassonografia do diafragma ). Todos os indivíduos serão submetidos a testes de função autonômica cardíaca no Dia -14 ao Dia -2 no pré-operatório e em 1 e 3 meses no pós-operatório para monitorar a potencial neuropatia autonômica cardíaca.

Haverá um período inicial de pelo menos 1 mês de avaliações clínicas antes da cirurgia para estimar a inclinação do declínio do estado clínico. As medidas durante este tempo de introdução serão ALSFRS-R, dinamometria manual/força de preensão, Escala de Espasticidade de Ashworth, VC e NIF, EIM e ultrassom de diafragma. Os indivíduos serão acompanhados no pós-operatório em 2 e 4 semanas e, em seguida, em 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24 meses, e depois a cada 6 meses até a morte.