Eskalacja dawki i badanie bezpieczeństwa przeszczepu nerwowych komórek macierzystych pochodzących z ludzkiego rdzenia kręgowego w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego

Te komórki macierzyste nazywane są ludzkimi rdzeniowymi komórkami macierzystymi (HSSC) i zostały wyhodowane z rdzenia kręgowego pojedynczego płodu poddanego planowej aborcji po 8 tygodniach ciąży. Tkankę pobrano za zgodą matki. Komórki zostaną przeszczepione do rdzenia kręgowego pacjenta z ALS po laminektomii, operacji polegającej na usunięciu kości otaczającej kręgosłup. Po odsłonięciu rdzenia kręgowego na pacjenta zostanie zamocowane wyprodukowane w tym celu urządzenie, które będzie trzymało strzykawkę wypełnioną komórkami. Strzykawka będzie miała dołączoną igłę, która wejdzie do rdzenia kręgowego w 5-10 miejscach, wstrzykując komórki. Urządzenie zminimalizuje uraz rdzenia kręgowego przez igłę, wykonując precyzyjne i stałe nakłucie oraz wstrzykując materiał z małą i stałą prędkością.

ALS jest powszechnie śmiertelną chorobą neurodegeneracyjną, która powoduje osłabienie prowadzące do paraliżu i śmierci. Oczekiwana długość życia wynosi 2-5 lat. Przyczyna jest nieznana i nie ma skutecznego leczenia. Poprzednie badania wykazały, że podczas sekcji zwłok u pacjentów z ALS stwierdzono podwyższony poziom glutaminianu aminokwasu nagromadzonego w mózgu i rdzeniu kręgowym. Uważa się, że ten wzrost jest spowodowany spadkiem transportera glutaminianu, który normalnie „oczyszcza” glutaminian z komórek. Wiadomo, że HSSC eksprymują transportery aminokwasów i istnieje nadzieja, że ​​to działanie zmniejszy toksyczność nagromadzonego glutaminianu i przyniesie korzyści pacjentom z ALS. Istnieje druga hipotetyczna korzyść z HSSC, a mianowicie ich zdolność do wydzielania neurotroficznych czynników wspomagających. Czynniki neurotroficzne wspierają zdrowie nerwów.

Będzie 5 kolejnych kohort (Grupy A - E) po 3 osoby w każdej kohorcie. Do każdej grupy będą przyjmowani nowi pacjenci. Nie uwzględniono żadnej grupy kontrolnej. Wszyscy pacjenci otrzymają zastrzyki HSSC do rdzenia kręgowego. Wszyscy pacjenci będą również chodzić, z czynnością oddechową większą lub równą 50% w pozycji leżącej i 60% w pozycji siedzącej przewidywanej normalnej i otrzymają obustronne wstrzyknięcia w odcinkach szyjnych od C3 do C5. Pacjenci z grupy E otrzymają obustronne zastrzyki w odcinkach lędźwiowych od L2 do L5, a następnie wrócą około jednego do trzech miesięcy później, aby otrzymać obustronne zastrzyki w odcinkach szyjnych od C3 do C5.

Plan zwiększania dawki jest następujący:

1. Grupa A: 3 ambulatoryjnych pacjentów we wczesnym stadium z osłabieniem ramienia, ale bez porażenia, otrzymujących obustronne wstrzyknięcia od C3 do C4 2x106 komórek (10 wstrzyknięć x 2x105 komórek/wstrzyknięcie)
2. Grupa B: 3 ambulatoryjnych pacjentów we wczesnym stadium z osłabieniem ramienia, ale bez porażenia, otrzymujących obustronne wstrzyknięcia od C3 do C5 4x106 komórek (20 wstrzyknięć x 2x105 komórek/wstrzyknięcie)
3. Grupa C: 3 ambulatoryjnych pacjentów we wczesnym stadium z osłabieniem ramienia, ale bez porażenia, otrzymujących obustronne wstrzyknięcia od C3 do C5 6x106 komórek (20 wstrzyknięć x 3x105 komórek/wstrzyknięcie)
4. Grupa D: 3 ambulatoryjnych pacjentów we wczesnym stadium z osłabieniem ramienia, ale bez porażenia, otrzymujących obustronne wstrzyknięcia od C3 do C5 8x106 komórek (20 wstrzyknięć x 4x105 komórek/wstrzyknięcie)
5. Grupa E: 3 ambulatoryjnych pacjentów we wczesnym stadium z osłabieniem ramienia, ale bez porażenia, otrzymujących obustronne wstrzyknięcia 8x106 komórek L2 do L5 (20 wstrzyknięć po 4x105 komórek/wstrzyknięcie), a następnie około 4-12 tygodni później otrzymują obustronne wstrzyknięcia C3 do C5 8x106 komórek (20 wstrzyknięć po 4x105 komórek/wstrzyknięcie.

Przejście z jednej grupy do drugiej zostanie określone na podstawie przeglądu dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa przez Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa (SMB), która nastąpi około miesiąca po operacji ostatniej osoby w grupie. Dane z badania będą gromadzone przez 6 miesięcy po przeszczepie komórek macierzystych każdego uczestnika badania. Jednak wszyscy uczestnicy będą obserwowani klinicznie aż do śmierci, a wszystkie SAE i dane po badaniu zostaną zebrane i zgłoszone. Zdecydowanie zaleca się przeprowadzanie sekcji zwłok w celu oceny patologii i obecności przeszczepionych komórek.

Leczenie polega na laminektomii lub laminoplastyce około dwóch do trzech segmentów kręgów leżących na odcinku od L2 do L4 (tylko dla grupy E) lub od C3 do C5 (dla wszystkich grup) w celu umożliwienia dordzeniowego wstrzyknięcia HSSC. W każdym wstrzyknięciu podaje się około 2, 3 lub 4 x 105 komórek w objętości około 8,5 - 10 µl. Pacjenci otrzymają 5 lub 10 wstrzyknięć w odstępach około 4 do 5 mm po każdej stronie rdzenia, łącznie 10 lub 20 wstrzyknięć. Każde wstrzyknięcie trwa około 3 minut. Oczekuje się, że całkowity czas operacji wyniesie około 3 do 5 godzin. Po operacji pacjenci otrzymają rutynowy standard opieki dla pacjentów po laminektomii, którzy przechodzą zabieg wewnątrzoponowy. Przed i po przeszczepie pacjenci będą musieli pozostać na terapii immunosupresyjnej. Terapia immunosupresyjna będzie obejmowała: 1) bazyliksymab (Simulect®) 20 mg dożylnie (IV) po otwarciu opony twardej, a następnie ponownie w 4 dniu po przeszczepie; 2) takrolimus (Prograf®) początkowo dawkowany maksymalnie 0,1 mg/kg podzielony co około 12 godzin doustnie (po) w 1. dniu po przeszczepie, a następnie utrzymywany w dawce zapewniającej minimalne stężenie w surowicy od 4 do 8 ng /ml (skorygowany do podania dożylnego w razie potrzeby); i 3) mykofenolan mofetylu (CellCept®) rozpoczęto pierwszego dnia po przeszczepie od dawki 500 mg w przybliżeniu co 12 godzin i stopniowo zwiększano w ciągu 2 tygodni do 1,0 grama doustnie (po) dwa razy dziennie, zgodnie z tolerancją. Eskalacja dawki może być modyfikowana według uznania głównego badacza ośrodka (PI). Osobnicy otrzymają również początkową dawkę bolusową metyloprednizolonu 125 mg dożylnie około 2 godziny przed pierwszym wstrzyknięciem. Począwszy od pierwszego dnia po operacji, pacjent będzie otrzymywał doustnie 60 mg prednizonu dziennie (QD) przez 7 dni po operacji, a następnie stopniowo zmniejszać w ciągu następnych 21 dni w następujący sposób: 40 mg/dzień przez 7 dni, 20 mg/dzień przez 7 dni, następnie 10 mg/dzień przez 7 dni. Po 28 dniach prednizon zostanie odstawiony. Wszystkie leki immunosupresyjne przed i po operacji zostaną podane zgodnie z powyższym opisem, według uznania kierownika ośrodka. Jeśli osoby te przerwały wcześniej stosowanie mykofenolanu mofetylu i (lub) takrolimusu, mogą zostać ponownie poddane prowokacji zgodnie z dawkowaniem opisanym powyżej, według uznania PI ośrodka.

Decyzja o kontynuacji leczenia immunosupresyjnego będzie należeć do PI ośrodka. Mykofenolan mofetylu można zmniejszyć o połowę lub odstawić przed końcem okresu badania, jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane na leki immunosupresyjne. Jeśli działania niepożądane nadal się utrzymują, dawkę takrolimusu można jeszcze bardziej zmniejszyć o połowę, a następnie rozważyć przerwanie leczenia. Dowolny lub wszystkie środki immunosupresyjne mogą zostać zmniejszone lub wstrzymane według uznania PI ośrodka, jeśli podejrzewa się lub ustalono, że środek immunosupresyjny jest przyczyną toksyczności i jeśli objawy toksyczności nie mogą być odpowiednio opanowane za pomocą leczenia objawowego.

Badanie będzie przebiegać sukcesywnie od grupy A do grupy E z 4-tygodniową przerwą między grupami. Rada monitorująca bezpieczeństwo (SMB) zostanie zwołana pod koniec 4-tygodniowej przerwy i dokona przeglądu wszystkich dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa. W oparciu o wyniki dotyczące bezpieczeństwa 3 uczestników w każdej grupie, SMB zaleci, zgodnie z wcześniej ustaloną zasadą, czy zapisać 3 nowych pacjentów do następnej grupy, czy kontynuować gromadzenie dodatkowych informacji od tej samej grupy, czy zapisać dodatkowych pacjentów do tej samej grupy lub zawiesić badanie. Potencjalni uczestnicy zostaną zrekrutowani do badania, ale umieszczeni na liście oczekujących do czasu zatwierdzenia ich leczenia przez SMB. SMB będzie składać się z 3 neurologów z doświadczeniem w ALS, 1 neurochirurga kręgosłupa, 1 neuroonkologa, 1 immunologa transplantologa i dyrektora naukowego Stowarzyszenia ALS.

Pacjenci będą oceniani pod kątem zdarzeń niepożądanych, w tym bólu i infekcji, funkcji motorycznych i jakości życia. Przeprowadzona zostanie dodatkowa ocena w celu zmierzenia wszelkich pooperacyjnych zmian deficytów neurologicznych, badań obrazowych, czynności pęcherza moczowego lub jelit, alodynii i bólu neuropatycznego (patrz harmonogram zajęć). Pacjenci będą również poddawani seryjnym ocenom funkcji oddechowych (pojemność życiowa (VC) i ujemna siła wdechowa (NIF)), funkcji motorycznych (skala spastyczności Ashwortha, ręczna dynamometria i miografia impedancji elektrycznej (EIM)) oraz funkcji oddechowych (USG przepony) ). Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu czynności układu autonomicznego serca w dniach od -14 do dnia -2 przed operacją oraz 1 i 3 miesiące po operacji w celu monitorowania potencjalnej autonomicznej neuropatii serca.

Przed operacją zostanie przeprowadzony co najmniej miesięczny okres oceny klinicznej w celu oszacowania nachylenia spadku stanu klinicznego. Pomiary w tym okresie wprowadzającym będą obejmować ALSFRS-R, ręczną dynamometrię/siłę chwytu, skalę spastyczności Ashwortha, VC i NIF, EIM oraz ultrasonografię przepony. Pacjenci będą obserwowani po operacji po 2 i 4 tygodniach, a następnie w 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 i 24 miesięcy, a następnie co 6 miesięcy aż do śmierci.