근위축성 측삭 경화증 치료를 위한 인간 척수 유래 신경줄기세포 이식의 용량 증량 및 안전성 연구

이 줄기 세포는 인간 척추 줄기 세포(HSSC)라고 불리며 임신 8주 후에 선택적으로 유산된 단일 태아의 척수에서 조작되었습니다. 조직은 어머니의 동의하에 얻어졌다. 세포는 척추 주위의 뼈를 제거하는 수술인 추궁 절제술 후 ALS 환자의 척수에 이식됩니다. 척수가 노출된 후 이 목적으로 제조된 장치가 환자에게 장착되고 세포로 채워진 주사기를 고정합니다. 주사기에는 바늘이 부착되어 있으며 바늘은 세포를 주입하는 5-10개 위치에서 척수에 들어갈 것입니다. 이 장치는 천자를 정확하고 안정적으로 만들고 느리고 일정한 속도로 재료를 주입하여 바늘에 의한 척수 손상을 최소화합니다.

ALS는 마비와 사망으로 이어지는 쇠약을 유발하는 보편적으로 치명적인 신경퇴행성 질환입니다. 수명은 2~5년입니다. 원인은 알려지지 않았으며 효과적인 치료법도 없습니다. 이전 연구에서는 부검에서 ALS 환자의 뇌와 척수에 축적된 아미노산 글루타메이트 수치가 증가한 것으로 나타났습니다. 이러한 증가는 일반적으로 세포에서 글루타메이트를 "청소"하는 글루타메이트 수송체의 감소로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다. HSSC는 아미노산 수송체를 발현하는 것으로 알려져 있으며 이러한 작용이 축적된 글루타메이트의 독성을 감소시키고 ALS 환자에게 도움이 될 것으로 기대됩니다. HSSC의 두 번째 가설상의 이점은 신경 영양 지원 인자를 분비하는 능력입니다. 신경 영양 인자는 신경의 건강을 지원합니다.

각 코호트에 3명의 피험자가 있는 5개의 순차적 코호트(그룹 A - E)가 있을 것입니다. 새로운 환자는 각 그룹에 등록됩니다. 통제 그룹은 포함되지 않습니다. 모든 과목은 HSSC의 척수 주사를 받게 됩니다. 모든 피험자는 또한 호흡 기능이 50% 이상이고 기대 정상인의 60%가 앉은 상태로 걸을 수 있으며 C3에서 C5 경부 분절에 양측 주사를 받을 것입니다. 그룹 E의 피험자는 L2에서 L5 요추 부분에 양측 주사를 받은 다음 약 1-3개월 후에 돌아와 C3에서 C5 경추 부분에 양측 주사를 받습니다.

용량 증량 계획은 다음과 같습니다.

1. 그룹 A: 2x106 세포의 양측 C3 내지 C4 주사(10 주사 x 2x105 세포/주사)를 받기 위해 팔이 약하지만 마비는 없는 보행 초기 단계 피험자 3명
2. 그룹 B: 4x106 세포의 양측 C3 내지 C5 주사(20 주사 x 2x105 세포/주사)를 받기 위해 팔이 약하지만 마비는 없는 보행 가능한 초기 단계 피험자 3명
3. 그룹 C: 6x106 세포의 양측 C3 내지 C5 주사(20 주사 x 3x105 세포/주사)를 받기 위해 팔이 약하지만 마비는 없는 보행 가능한 초기 단계 피험자 3명
4. 그룹 D: 8x106 세포의 양측 C3 내지 C5 주사(20 주사 x 4x105 세포/주사)를 받기 위해 팔이 약하지만 마비는 없는 3명의 보행 초기 단계 피험자
5. 그룹 E: 8x106 세포의 양측 L2 내지 L5 주사(4x105 세포/주사 20회 주사)를 받은 후 약 4-12주 후에 양측 C3 내지 C5 주사를 받기 위해 팔 쇠약이 있지만 마비는 없는 보행 초기 단계 대상자 3명 8x106 세포(4x105 세포 20회 주입/주입.

한 그룹에서 다음 그룹으로의 전환은 그룹의 마지막 피험자의 수술 후 약 1개월 후에 발생할 안전 모니터링 위원회(SMB)의 사용 가능한 안전 데이터 검토에 의해 결정됩니다. 연구 데이터는 각 연구 피험자의 줄기 세포 이식 후 6개월 동안 수집됩니다. 그러나 모든 피험자는 사망할 때까지 임상적으로 추적될 것이며 모든 SAE 및 연구 후 데이터가 수집 및 보고될 것입니다. 병리학 및 이식된 세포의 존재를 평가하기 위해 부검을 강력히 권장합니다.

치료는 HSSC의 척추내 주사를 허용하기 위해 L2 내지 L4(그룹 E에만 해당) 또는 C3 내지 C5 코드 세그먼트(모든 그룹에 대해) 위에 있는 대략 2-3개의 척추 세그먼트의 추궁절제술 또는 후궁성형술로 구성됩니다. 각 주사는 약 8.5 - 10 µL 부피의 약 2, 3 또는 4 x 105 세포를 투여합니다. 피험자는 탯줄 양쪽에 약 4~5mm 간격으로 5~10회 총 10~20회 주사를 맞을 것입니다. 각 주입은 약 3분 안에 완료됩니다. 총 수술 시간은 약 3~5시간 정도 소요될 것으로 예상됩니다. 수술 후 피험자는 경막내 시술을 받는 추궁절제술 피험자를 위한 일상적인 표준 관리를 받게 됩니다. 이식 전후에 피험자는 면역억제 요법을 계속 받아야 합니다. 면역억제 요법은 다음과 같이 구성됩니다. 1) 바실리시맙(Simulect®) 20mg을 경막이 열리면 정맥 주사(IV)한 다음 이식 후 4일째에 다시 투여합니다. 2) 타크로리무스(Prograf®)는 처음에 이식 후 1일에 약 12시간마다 경구(po)로 나누어 최대 0.1mg/kg을 투여한 다음 4~8ng의 최저 혈청 수준을 제공하는 투여량으로 유지합니다. /ml(필요에 따라 IV 사용에 맞게 조정됨); 3) 마이코페놀레이트 모페틸(CellCept®)은 이식 후 1일째 약 12시간마다 500mg으로 시작하여 2주에 걸쳐 점진적으로 증가하여 1일 2회 1.0g(po) 내약성입니다. 용량 증량은 시험기관 주임 연구원(PI)의 재량에 따라 수정될 수 있습니다. 피험자는 또한 첫 번째 주사 약 2시간 전에 메틸프레드니솔론 125mg IV의 초기 볼루스 용량을 받게 됩니다. 수술 후 1일째부터 피험자는 수술 후 7일 동안 경구 프레드니손 60mg po(QD)를 투여받은 후 다음 21일 동안 다음과 같이 점진적으로 감소합니다: 7일 동안 40mg/일, 다음 기간 동안 20mg/일 7일, 그 다음 7일 동안 10mg/일. 28일에 프레드니손을 중단합니다. 모든 수술 전 및 수술 후 면역억제 약물은 사이트 PI의 재량에 따라 위에서 언급한 대로 투여됩니다. 이러한 피험자가 마이코페놀레이트 모페틸 및/또는 타크로리무스를 이전에 중단한 경우 사이트 PI의 재량에 따라 위에서 설명한 용량에 따라 다시 도전할 수 있습니다.

면역 억제 요법을 계속할지 여부는 현장 PI의 재량에 따릅니다. 마이코페놀레이트 모페틸은 피험자가 면역억제제에 대한 부작용을 경험하는 경우 연구 기간이 끝나기 전에 절반으로 줄이거나 중단할 수 있습니다. 이상반응이 지속되면 타크로리무스 용량을 추가로 절반으로 줄인 다음 중단하는 것을 고려할 수 있습니다. 면역억제제가 독성의 원인이라고 의심되거나 결정되고 대증적 치료로 독성 증상을 적절하게 관리할 수 없는 경우 사이트 PI의 재량에 따라 면역억제제의 일부 또는 전부를 감소시키거나 중단할 수 있습니다.

연구는 그룹 간 4주 간격으로 그룹 A에서 그룹 E로 연속적으로 진행됩니다. 안전 모니터링 위원회(SMB)는 4주 간격이 끝날 때 소집되어 사용 가능한 모든 안전 데이터를 검토합니다. SMB는 각 그룹의 3개 피험자에 대한 안전성 결과를 기반으로 미리 정해진 규칙에 따라 다음 그룹에 3명의 새로운 피험자를 등록할지 여부, 동일한 그룹에서 추가 정보를 계속 수집할지, 추가 피험자를 등록할지를 추천합니다. 같은 그룹에 참여하거나 연구를 중단합니다. 잠재적 피험자는 연구를 위해 모집되지만 SMB가 치료를 승인할 때까지 대기자 명단에 올려집니다. SMB는 ALS 전문 신경과 전문의 3명, 척추신경외과 전문의 1명, 신경종양학자 1명, 이식면역학자 1명, ALS협회 과학이사로 구성된다.

통증 및 감염, 운동 기능 및 삶의 질을 포함하는 부작용에 대해 피험자를 평가할 것입니다. 신경학적 결손, 영상 연구, 방광 또는 장 기능, 이질통 및 신경병성 통증(활동 일정 참조)의 기준선에서 수술 후 변화를 측정하기 위해 추가 평가가 이루어집니다. 피험자는 또한 호흡 기능(활력(VC) 및 흡기 음압(NIF)), 운동 기능(Ashworth Spasticity Scale, 휴대용 동력계 및 전기 임피던스 근조영술(EIM)) 및 호흡 기능(횡경막 초음파)에 대한 일련의 평가를 받게 됩니다. ). 모든 피험자는 잠재적인 심장 자율 신경병증을 모니터링하기 위해 수술 전 -14일에서 -2일, 수술 후 1개월 및 3개월에 심장 자율 기능 검사를 받게 됩니다.

임상 상태의 감소 기울기를 추정하기 위해 수술 전에 최소 1개월의 임상 평가 기간이 있을 것입니다. 이 도입 시간 동안의 측정은 ALSFRS-R, 휴대용 동력계/악력, Ashworth Spasticity Scale, VC 및 NIF, EIM 및 횡격막 초음파입니다. 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24개월, 그 이후에는 사망할 때까지 6개월마다.