人脊髓源性神经干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化的剂量递增和安全性研究

这些干细胞被称为人类脊髓干细胞 (HSSC)，是从妊娠 8 周后选择性流产的单个胎儿的脊髓中提取的。 该组织是在母亲的同意下获得的。 这些细胞将在椎板切除术后移植到 ALS 患者的脊髓中，椎板切除术是一种去除脊柱周围骨骼的手术。 脊髓暴露后，为此目的制造的装置将安装在患者身上，并装有装满细胞的注射器。 注射器将连接一根针头，针头将在 5-10 个位置进入脊髓，注射细胞。 该装置通过使穿刺精确稳定并以缓慢而稳定的速度注射材料，将针头对脊髓的创伤降至最低。

ALS 是一种普遍致命的神经退行性疾病，会导致虚弱，导致瘫痪和死亡。 预期寿命为2-5年。 病因不明，也没有有效的治疗方法。 先前的研究表明，在尸检中，发现 ALS 患者大脑和脊髓中积累的氨基酸谷氨酸水平升高。 这种增加被认为是由谷氨酸转运蛋白的减少引起的，谷氨酸转运蛋白通常从细胞中“清除”谷氨酸。 已知 HSSC 表达氨基酸转运蛋白，希望这种作用能降低积累的谷氨酸的毒性并使 ALS 患者受益。 HSSC 还有第二个假设的好处，那就是它们分泌神经营养支持因子的能力。 神经营养因子支持神经的健康。

将有 5 个连续队列（A 组 - E 组），每个队列中有 3 个科目。 新患者将被纳入每组。 不包括对照组。 所有受试者都将接受 HSSC 的脊髓注射。 所有受试者也将能够行走，呼吸功能大于或等于 50% 仰卧和 60% 的预计正常坐位，并将在 C3 至 C5 颈段接受双侧注射。 E 组的受试者将在 L2 至 L5 腰椎段接受双侧注射，然后大约一三个月后返回，在 C3 至 C5 颈椎段接受双侧注射。

剂量递增计划如下：

1. A 组：3 名手臂无力但未瘫痪的门诊早期受试者，接受双侧 C3 至 C4 注射 2x106 细胞（10 次注射 x 2x105 细胞/注射）
2. B 组：3 名手臂无力但未瘫痪的门诊早期受试者，接受双侧 C3 至 C5 注射 4x106 细胞（20 次注射 x 2x105 细胞/注射）
3. C 组：3 名手臂无力但未瘫痪的门诊早期受试者，接受双侧 C3 至 C5 注射 6x106 细胞（20 次注射 x 3x105 细胞/注射）
4. D 组：3 名手臂无力但未瘫痪的门诊早期受试者，接受双侧 C3 至 C5 8x106 细胞注射（20 次注射 x 4x105 细胞/注射）
5. E 组：3 名手臂无力但未瘫痪的门诊早期受试者，接受双侧 L2 至 L5 8x106 细胞注射（20 次 4x105 细胞注射/注射），然后大约 4-12 周后接受双侧 C3 至 C5 注射8x106 个细胞（20 次注射 4x105 个细胞/注射。

从一个组到下一个组的过渡将由安全监测委员会 (SMB) 审查可用的安全数据来确定，这将在组中最后一个受试者手术后大约一个月发生。 研究数据将在每个研究对象的干细胞移植后 6 个月内收集。 然而，将对所有受试者进行临床随访直至死亡，并将收集和报告所有 SAE 和研究后数据。 强烈鼓励尸检以评估病理学和移植细胞的存在。

治疗包括大约两到三个椎体节段的椎板切除术或椎板成形术，覆盖 L2 至 L4（仅适用于 E 组）或 C3 至 C5 脊髓节段（适用于所有组），以便允许椎管内注射 HSSC。 每次注射将给予大约 8.5 - 10 µL 体积的大约 2、3 或 4 x 105 个细胞。 受试者将在脐带的每一侧以大约 4 至 5 毫米的间隔接受 5 或 10 次注射，总共 10 或 20 次注射。 每次注射大约在 3 分钟内完成。 预计总手术时间约为 3 至 5 小时。 手术后，受试者将接受接受硬膜内手术的椎板切除术受试者的常规护理标准。 在移植之前和之后，受试者将需要继续接受免疫抑制治疗。 免疫抑制治疗将包括：1) 巴利昔单抗 (Simulect®) 20mg 静脉注射 (IV) 当打开硬脑膜时，然后在移植后第 4 天再次注射； 2) 他克莫司 (Prograf®) 最初以最大 0.1 mg/kg 给药，大约每 12 小时一次，在移植后第 1 天经口 (po)，然后维持在提供 4 至 8 ng 谷血清水平的剂量/ml（根据需要调整为 IV 使用）； 3) 吗替麦考酚酯 (CellCept®) 在移植后第 1 天以大约每 12 小时 500 毫克的剂量开始，并在 2 周内逐渐增加至 1.0 克，每天两次，可耐受。 剂量递增可由现场首席研究员 (PI) 自行决定修改。 受试者还将在第一次注射前约 2 小时接受初始推注剂量的甲基泼尼松龙 125 mg IV。 从术后第 1 天开始，受试者将接受口服强的松 60 mg po 每日 (QD)，持续 7 天，然后在接下来的 21 天内逐渐减少如下：40 mg/天，持续 7 天，20 mg/天，持续 7 天。 7 天，然后 10 毫克/天，持续 7 天。 第 28 天时，将停用泼尼松。 所有术前和术后免疫抑制药物都将按上述方式给药，由现场 PI 自行决定。 如果这些受试者之前已经停用吗替麦考酚酯和/或他克莫司，他们可能会根据上述剂量重新接受挑战，由现场 PI 自行决定。

继续免疫抑制治疗的决定将由现场 PI 自行决定。 如果受试者对免疫抑制剂有不良反应，可将霉酚酸酯的剂量减半或在研究期结束前停药。 若不良反应仍持续存在，可将他克莫司剂量进一步减半，再考虑停药。 如果怀疑或确定免疫抑制剂是毒性的原因，并且如果通过对症治疗不能充分控制毒性症状，则现场 PI 可酌情减少或停止任何或所有免疫抑制剂。

研究将从 A 组到 E 组依次进行，组间间隔 4 周。 安全监测委员会 (SMB) 将在 4 周间隔结束时召开会议，审查所有可用的安全数据。 根据每组3名受试者的安全结果，SMB将根据预定规则推荐是否将3名新受试者纳入下一组，继续收集同一组的额外信息，招募额外的受试者入同一组，或暂停学习。 将招募潜在受试者进行研究，但在 SMB 批准他们的治疗之前将其列入等候名单。 SMB 将由 3 名具有 ALS 专业知识的神经学家、1 名脊柱神经外科医生、1 名神经肿瘤学家、1 名移植免疫学家和 ALS 协会的科学主任组成。

将评估受试者的不良事件，包括疼痛和感染、运动功能和生活质量。 将进行额外的评估，以测量神经功能缺损、影像学研究、膀胱或肠功能、异常性疼痛和神经性疼痛（见活动时间表）方面与基线相比的任何术后变化。 受试者还将接受一系列呼吸功能评估（肺活量 (VC) 和负吸气力 (NIF)）、运动功能（Ashworth 痉挛量表、手持测力法和电阻抗肌电图 (EIM)）和呼吸功能（隔膜超声). 所有受试者将在术前第 -14 天至第 -2 天以及术后 1 个月和 3 个月接受心脏自主神经功能测试，以监测潜在的心脏自主神经病变。

手术前将有至少 1 个月的临床评估导入期，以估计临床状态下降的斜率。 在此导入时间内的措施将是 ALSFRS-R、手持测力法/握力、Ashworth 痉挛量表、VC 和 NIF、EIM 和隔膜超声。术后 2 周和 4 周将对受试者进行随访，然后在3、6、9、12、15、18、21 和 24 个月，之后每 6 个月一次，直至死亡。