2型糖尿病患者の心血管エンドポイントに対するリラグルチドの効果 (MAGNA VICTORIA)

1. 導入と理論的根拠

   2 型糖尿病は、肥満と座りっぱなしの生活に関連する風土病です。 2025 年には、世界中の DM2 患者の有病率は 3 億 3,400 万人になると予想されています。 2000 年には、世界中で 290 万人が糖尿病に関連して死亡したと推定されています。 特に心血管疾患は、高い死亡率に大きく貢献しています。 糖尿病患者は、他の危険因子とは無関係に、広範囲の血管疾患の 2 倍の過剰リスクを持っており、心血管疾患が糖尿病患者の主な死亡原因となっています。 したがって、DM2 の治療は、心血管疾患や、網膜症、神経障害、腎症などのその他の糖尿病関連合併症の予防に重点が置かれています。 残念ながら、ライフスタイルのアドバイス、血糖降下療法、および高血圧や脂質異常症などの他の危険因子の同時治療にもかかわらず、合併症率は高いままです. スルホニル尿素誘導体やインスリンなどの古典的な血糖降下治療戦略は、体重の増加とインスリン抵抗性の悪循環に関与しているため、最終的に疾患を制御することはできません。 有望な新しい治療薬は、グルカゴン様ペプチド -1 アナログのリラグルチドです。 ブドウ糖を下げる効果に加えて、体重を減らし、インスリン感受性を高めます。 したがって、GLP-1 類似体のグループは、今日では広く処方されています。 ただし、心血管系への影響はまだ調査されていません。 心血管疾患は DM2 患者にとって大きな脅威であるため、この新薬の心血管系への影響は非常に重要な問題です。 興味深いことに、リラグルチドによる心臓保護効果は、関連する体重減少と心臓への直接的な保護効果の両方に基づいて期待できます. 研究者らは、リラグルチドによる治療が DM2 患者の心機能を改善すると仮定しています。 DM2 における心血管疾患の病因は、かなり複雑で多因子性です。 最終的に、ほとんどの患者は心筋梗塞および/または心不全を発症します。 多くの場合、DM2 患者は、DM2 が認識される前に心機能障害の潜在的な徴候をすでに持っており、主な初期徴候は拡張機能障害です。 拡張機能障害は、死亡率の強力な予測因子です。 心機能障害の潜在的な特徴は、メタボリック シンドロームと呼ばれる状態と強く関連しています。 メタボリック シンドロームは、次の危険因子の 5 つのうち 3 つが存在することで構成されます。 2.トリグリセリドの上昇; 3. HDL-Cの減少; 4.血圧上昇; 5.糖尿病範囲の血糖値上昇を含む空腹時血糖値の上昇。 これらの基準により、ほとんどの糖尿病患者はメタボリック シンドロームの基準を満たしています。 メタボリック シンドロームの病因における重要な要素は、異所性脂肪沈着である可能性があります。この症候群の初期の兆候は内臓脂肪です。 内臓脂肪過多に続いて、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓に異所性脂肪が蓄積しています。 心筋細胞におけるトリグリセリドの蓄積は、心筋脂肪症と呼ばれます。 私たちのグループによって行われた研究は、カロリー制限が心筋脂肪症の減少と拡張機能の改善をもたらすことを証明しました. したがって、心筋脂肪症および関連する心機能障害は、肝臓脂肪症の場合と同様に可逆的であると思われます。 心機能障害をもたらす脂肪症の推定メカニズムは、脂肪毒性と呼ばれる現象によって説明されると考えられています。 心筋細胞の基質代謝とインスリン抵抗性の変化も、肥満とDM2における心機能障害の病因に重要な役割を果たしている可能性があります。 全身および心臓のインスリン抵抗性は、ジアシルグリセロールやセラミドなどの有毒な脂質の産生増加と関連していることが証明されました。 肥満および糖尿病に関連する心疾患の究極の治療法は減量であると思われます。 しかし、ライフスタイル介入プログラムは、持続的な長期効果を得るために繰り返し失敗しています. リラグルチドは、ヒト GLP-1 のアミノ酸配列と 97% の相同性を示すため、長時間作用型のヒト GLP-1 類似体として特徴付けられます。 リラグルチドの第 3a 相プログラムには、2 型糖尿病の治療カスケードの各段階でリラグルチド治療が研究された 5 つの臨床試験が含まれます。 5 つの研究で、リラグルチドは標準治療と直接比較されました。 第 3a 相臨床開発プログラムには、DM2 に暴露された 3,978 人の患者が含まれ、リラグルチド 1.2 または 1.8 mg を 1 日 1 回 (n = 2735) 単剤療法として、およびさまざまな経口糖尿病薬と組み合わせて使用​​した場合の有効性と忍容性が調査されました。 第 3a 相試験では、HBA1C が 1 ～ 1.5% 減少し、空腹時血漿グルコースが 0.83 ～ 2.39 mmol/L 減少したことが示されました。 さらに、体重減少は一貫しており、リラグルチド 1.8 mg の単剤療法では、52 週間で平均 2.5 kg の体重減少が見られました。 2 つの第 3a 相試験のサブスタディでは、リラグルチドによる体重減少は主に脂肪量の減少によるものであることが示されました。内臓脂肪コンパートメントは、毎日 1.2 mg のリラグルチドの 26 週間で、ベースラインから 16% 減少しました。 最近の実験データは、GLP-1 とその類似体が心臓に直接影響を与えることを示唆しています。 ラットの心臓に関する研究では、GLP-1 の注入によって梗塞のサイズが 50% 以上減少しました。 GLP-1 のポスト コンディショニング効果は、ex vivo ラット心臓でも実証されました。 Exendin-4 は、心虚血のラット全体モデルおよびブタ局所モデルにおいて、梗塞サイズをそれぞれ約 56% および 39% 減少させることが示されました。 ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）は、心筋細胞ならびに心筋血管系の内皮および平滑筋細胞に存在する。 GLP-1R が標的とする細胞死エフェクターのメカニズムは、ミトコンドリアの透過性遷移とアポトーシスであると思われます。 動物実験では、GLP-1 投与後の心筋収縮性の改善が示唆されています。 例えば、GLP-1 で 48 時間治療された拡張型心筋症の犬は、心筋収縮性と心拍出量の大幅な改善を示しました。 GLP-1 注入は、心筋細胞のインスリン感受性の改善を示唆する、心筋のグルコース取り込みの増加と関連していました。 いくつかの小規模な臨床研究では、GLP-1 が PCI 後の患者に約 72 時間注入され、待機的冠動脈バイパス移植術に選択された患者には手術の 12 時間前から 48 時間後まで注入されました。 後者のグループは、改善された代謝プロファイルを示しましたが、血行動態の変化はありませんでした。 対照的に、左心室駆出率 (LVEF) の 29% から 39% への増加が、前者の研究、および 12 人の糖尿病の過体重心不全患者 (ニューヨーク心臓協会クラス III/IV、LVEF ≤ 40%)、GLP-1 を 5 週間注入した場合: 治療の終了時に、これらの患者は LVEF、心拍出量の増加、および生活の質に関するアンケートのスコアの改善を示しました。 多くの臨床研究が、GLP-1 の血管弛緩効果を示唆しています。 糖尿病患者を対象とした研究では、GLP-1 治療に関連する昇圧効果は見られませんでした。 実際、DM2 患者では、82 週間のエクセナチド試験 [33] の後、収縮期および拡張期の両方の血圧値の低下が、減量と相関する形で認められました。 最近の実験 (未発表データ) では、GLP-1 類似体である exendin - 4 が、おそらく肝臓の CETP 発現の減少にも起因して、洋食の APOE 3 - Leiden.CETP マウスのアテローム性動脈硬化症および非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) から保護できることが示されています。循環から血管壁への単球動員の減少として。 さらに、肝臓の脂肪症は、マウスのGLP-1受容体アゴニストによって改善されました。 これまでのところ、心血管機能に対する GLP-1 類似体の効果を体系的に研究するための専用の臨床研究は行われていません。 動物実験と臨床観察の結果の一貫性を考えると、この領域は臨床研究の機が熟しているように見えます。 心臓血管エンドポイントに対する有益な効果は、リラグルチドの治療プロファイルを強化するために重要です。 心血管エンドポイントに関する大規模な研究が進行中ですが、魅力的なオプションは、高度な心血管イメージング技術を使用して小規模で短期的な研究を行うことです。 これにより、GLP-1 療法が心血管系にどのように影響するかについての洞察が得られます。 高度な心血管磁気共鳴画像法および分光法 (MRI/S) により、限られた期間内に比較的少数の患者グループで介入の効果を評価できます。 これらの心血管パラメータは心血管イベントの強力で臨床的に関連する予測因子であるため、MRI/S によるこれらのパラメータの測定は価値があります。 私たちの研究グループは、高度な心血管 MRI および MRS 技術とアルゴリズムを開発し、DM2 関連の心機能と脂質代謝の分野で幅広い経験を積んできました。

2. 研究対象集団の募集とスクリーニング手順

   患者は、ライデン大学医療センターの外来診療所、一般開業医、地元の病院、および広告によって募集されます。 患者自身の物理学者は、適格な患者に研究参加の機会を指摘するよう求められます。 関心があれば、患者は主治医から通知されます。 患者には、研究について口頭および書面による説明が与えられます。 2 週間の検討期間の後、患者は、参加するためのインフォームド コンセントの書面による承認を与えるように求められます。 その後、健康診断が行われます。 スクリーニングは、少なくとも 12 時間の一晩絶食後に実施されます。 スクリーニングは、病歴、身長、体重、心拍数、血圧の測定からなる身体検査、および胸部と腹部の検査で構成されます。 さらに臨床検査と安静心電図が行われます。 患者が資格があり、研究に参加する意志があり、インフォームドコンセントに署名している場合、患者は含まれます。 治験に関連する活動を行う前に、インフォームド コンセントを取得する必要があります。 研究プロトコルに含めた後、患者の担当医および一般開業医に通知されます。 患者はいつでも研究を自由にやめることができますが、研究を最後まで続ける可能性が高い患者を募集することが試みられます。

3. サンプルサイズの計算

   心不全のない DM2 患者における GLP-1 の効果に関するデータがないため、26 週での心筋機能の違いを実薬治療と対照群で検出するために必要なサンプルサイズを計算することは困難です。 サンプルサイズ計算用のデータを生成するために、2 つの研究の臨床的に関連する差異と標準偏差が選択されました。 心機能の MRI 評価の精度を組み込むために使用したデータは、心機能パラメーターについてピオグリタゾンとメトホルミンを比較して私たちのグループが行った研究によって生成されました。 心機能に対する GLP-1 療法の効果を推定するために、心不全の 8 人の DM2 患者を対象としたパイロット研究のデータしかありません。 拡張機能パラメータの計算は「早期減速ピーク」に基づいており、収縮機能の計算は「駆出率」に基づいていた。 検出力が 90% でアルファ = 0.05 の場合、9 ～ 17 人の患者のグループが必要になります。 比較試験では、ドロップアウト率は 10% でした。 調査された集団は、Sokosらによって調査された心不全患者よりも有意に優れた収縮機能を有することを考慮に入れると、差はより小さくなる可能性があります。 結論として、研究者は、各群 25 人の患者で 90% の検出力とアルファ = 0.05 で臨床的に関連する有意な結果を検出できると推定しています。

4. 共同介入の使用

   患者は、試験中、経口血糖降下薬メトホルミンを継続して使用する必要があります。 治験薬開始後の血糖コントロールについては、現行の臨床ガイドラインに従う。 除外された併用療法：チアゾリジンジオン、他のGLP-1アナログまたはDPP-IV阻害剤、フィブラート、プレドニゾン、細胞増殖抑制および抗レトロウイルス療法。

   許可された併用薬：SU誘導体、インスリン、降圧薬、付随的な鎮痛薬および抗生物質療法など、必要なその他の薬。 研究中の血糖管理は、付録1に記載されているように実行されます。 低血糖の潜在的なリスクを回避するために、厳密なモニタリングと治療調整スケジュールが適用され、低血糖のリスクを大幅に防ぐことができます。 さらに、患者は、低血糖または高血糖エピソードを認識して管理する方法を指導されます。 低血糖または高血糖のエピソードというまれなケースでは、適切な個別調整が行われます。 研究参加者による血糖の定期的な自己測定は、週に1回行われます。 さらに、インスリンを使用している患者は、治験薬および/またはインスリン投与量を滴定する際に、定期的な血糖自己測定をより頻繁に行うように指示されます (付録 1 を参照)。

   さらに、患者は研究期間中に食事や身体活動のレベルを変えないように求められ、研究への参加には適切な避妊が義務付けられています。

5. 無作為化、盲検化、および治療の割り当て

   医学的スクリーニングと研究への参加の相互合意の後、患者はブロック無作為化によって無作為化され、性別とインスリンの使用について1：1に層別化されます。 無作為化スケジュールは、臨床薬学科の従業員である研究薬剤師によって作成されます。 各参加者の暗号化され封印された封筒は、放射線科に保管されます。 安全上の問題が発生した場合、封印された封筒は主任研究員とプロジェクト リーダーがすぐに利用できます。 重大な有害事象、または治験薬の知識を必要とする医学的緊急事態が発生した場合、無作為化コードが壊れます。 医学的緊急事態において、患者の研究参加が明らかであることを保証するために、各患者は電子患者登録簿で患者ファイルを受け取ります。 この個人ファイルには、盲検解除の手順と治験責任医師への通知を含む患者の研究番号が記載されます。 研究全体が完了すると、ランダム化リストが薬剤師から主治医に提供されます。

6. 学習手順

   個々の被験者の中止: 患者は、何の影響も受けずに希望すれば、理由を問わずいつでも研究を中止できます。 責任ある研究者は、継続的な参加が被験者の幸福に有害であると彼の意見である場合、被験者を取り下げることもできます。 プロトコル違反やコンプライアンス違反の場合には、患者を取り下げることもできます。 被験者が研究を辞退した場合、健康診断が行われます。 重度または重篤な有害事象による中止の場合、適切な臨床検査またはその他の特別な検査が行われます。 最後に、MRI 検査での偶発的な所見 (悪性腫瘍など) が正当化とリスク/利益の比率に影響を与える場合、患者は研究への参加を取りやめることができます。

   撤回の具体的な基準: 該当なし

   中止後の個々の被験者の交換: 中止後に患者が交換されることはありません。

   治療を中止した被験者のフォローアップ: 中止後の患者のフォローアップは、担当の物理学者 (ほとんどの場合、一般開業医) によって行われます。 研究中止の直後に、担当物理学者は、患者の状態と検査結果、および患者が対照群または介入群のどちらに属していたかについて更新されます。

   試験の早期終了: 3 つの重大な有害事象が発生した場合、試験は途中で終了し、独立した委員会が試験の安全性を調査するよう求められます。 さらに、研究から取り下げられた被験者の数がサンプルサイズの計算に使用された数、つまり合計で16人を超えた場合、研究者は研究を途中で終了します。

7. 有害事象、重大な有害事象、および予想外の重大な有害反応の疑い

有害事象 (AE):

有害事象は、使用された薬物または注入された薬物に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、臨床試験中に被験者に発生する望ましくない経験として定義されます。 被験者によって自発的に報告された、または研究者またはそのスタッフによって観察されたすべての有害事象は、有害事象データ収集フォームに記録されます。 これらの有害事象の強度は、治験責任医師によって次のように評価されます。

• 軽度: 不快感はあるが、通常の日常生活に支障はない
• 中等度：通常の日常活動を低下させるか、影響を与えるほどの不快感
• 重度：仕事や日常活動ができない すべての有害事象は、「最後に話したり会ったりしてから、何か不満はありましたか？」という質問をすることで、積極的に質問されます。すべての訪問で。 すべての有害事象は、それらが弱まるまで、または安定した状況に達するまで追跡されます。 イベントによっては、追加の検査や医療処置が必要になる場合があります。

イベントの慢性性は、以下に定義されているように、調査員によって 3 項目スケールで分類されます。

• 1 回限り: 期間限定の 1 回限りのイベント
• 断続的: イベントのいくつかのエピソードで、それぞれの期間は限られています
• 持続性：無期限に残る事象 有害事象ごとに、使用された薬物または注入された薬物との関係（明確、可能性が高い、可能性がある、不明、決定的にそうではない）が調査官によって判断され、記録されます。有害事象に、記録されます。 致命的、生命を脅かす、障害を引き起こす、または入院を必要とする、または先天異常を引き起こす有害事象の発生は、CHMPガイドラインに従って（疑われる）「深刻な」有害事象として説明され、書面で通知されます。医療倫理委員会。

さらに、捜査官は、SAR および SUSAR を管轄当局に迅速に提出する際にノボ ノルディスクをコピーし、ノボ ノルディスク製品に関連するすべての SAR をノボ ノルディスクに報告します。 ただし、ノボ ノルディスクへの提出は、当局への報告の現地のタイムラインに関係なく、捜査官が有効なケースについての知識を得てから 15 日以内である必要があります。 ノボ ノルディスク製品の使用中に発生した治験患者のすべての妊娠は、ノボ ノルディスクに報告する必要があります。

重大な有害事象 (SAE):

重大な有害事象とは、用量に関係なく、次のような有害な医学的事象または影響です。

• 死に至る;
• 生命を脅かすもの（イベントの時点で）;
• 入院または既存の入院患者の入院の延長を必要とする;
• 永続的または重大な障害または無能力をもたらす;
• 先天異常または先天性欠損症です。
• 死亡、生命を脅かす、または入院を必要としないその他の重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、その事象が被験者を危険にさらす可能性があるか、または以下のいずれかを防ぐための介入を必要とする可能性がある場合、重大な有害な経験と見なされる場合があります。上記の結果。

治験依頼者は、治験依頼者が重大な副作用を最初に知ってから 15 日以内に、プロトコルを承認した認定 METC に SAE を報告します。

死亡または生命を脅かす SAE は、迅速に報告する必要があります。 迅速な報告は、責任ある治験責任医師が副作用を最初に知ってから 7 日以内に行われます。 これは、レポートの完成までさらに 8 日間の予備レポート用です。

予想外の重篤な副作用の疑い（SUSAR）：

次の 3 つの条件が満たされる場合、予期しない副作用は SUSAR です。

1. その出来事は深刻でなければならない
2. 投与量に関係なく、事象が調査対象の医薬品に対して有害で望ましくない反応である可能性がある程度存在する必要があります。

3. 有害反応は予期しないものでなければなりません。つまり、有害反応の性質と重症度が、以下に記録されている製品情報と一致していません。

   • 承認された医薬品の製品特性の概要 (SPC);
   • 認可されていない医薬品の調査官向けパンフレット。 スポンサーは、加盟国の要件に従って、迅速化されたすべての SUSAR を他の加盟国の管轄当局に報告します。

迅速な報告は、治験依頼者が副作用を最初に知ってから 15 日以内に行われます。 致命的または生命を脅かすケースの場合、期間は予備レポートで最大 7 日間、レポートの完成までさらに 8 日間です。

SAEは、プロトコルで定義されているように、オランダ内で研究が終了するまで報告する必要があります

8. 統計分析

一次および二次研究パラメータ:

研究のエンドポイントは、治療意図の原則に従って分析されます。 すべてのエンドポイント パラメーターは連続変数です。 データは、変数の性質と分布に従って、平均 SD、中央値 (パーセンタイル範囲) として計算されます。 グループ内のベースラインからの変化は、独立した対応のある t 検定またはウィルコクソンの符号順位検定でテストされます。 グループ間の違いは、リラグルチドとコントロールの間で26週間後に比較されます。 エンドポイントは、性別、年齢、BMI、および HBA1C を共変量とする線形回帰モデルを使用して分析されます。 一次分析における共変量の年齢、BMI、および HbA1c については、ベースライン値が使用されます。 一次分析のデータセットには、少なくとも 1 つのベースライン後の測定値を持つすべての被験者からのデータが含まれます。 分析は SPSS で実行されます。 p < 0.05 の両側有意水準が適用されます。

9 規制声明

この研究は、「ヘルシンキ宣言」（東京、ベニス、香港、サマセットウェスト、エジンバラで修正）の原則と、適正臨床実践ガイドライン（CPMP/ICH/135/95）に従って実施されます。 - 1996 年 7 月 17 日）。

10. 管理面、監視および公開

データと文書の取り扱いと保管:

試験参加者には、文字「MV」の後に登録数（1～50）が続く試験名が提供されます。 スタディ名は、ランダムに選択された 7 桁のスタディ番号に関連付けられています。 試験番号は、参加者を LUMC の電子患者登録簿に登録するために使用されます。 このファイルは、一般的な患者の記録として使用されるほか、臨床および研究治療に必要な日常的な検査測定値のコレクションとしても使用されます。 MRI 画像は、匿名性が保護されるように、このレジストリの下にファイルされます。 被験者識別コードリストは主任研究者が保管し、主任研究者とプロジェクトリーダーのみがアクセスできます。 電子患者レジストリのスタディ ファイルと MRI 画像から抽出されたデータは、SPSS ファイルに保存されます。 このファイルからは、調査参加者の正体を突き止めることはできません。 データは 15 年間保存されます。 血液サンプルは、上記の研究名と研究番号を使用して匿名で凍結保存されます。 炎症、内分泌、およびその他のバイオマーカーのアドホック検査では、血液サンプルは最大 3 年間保管されます。 血液サンプルは調査チームのみがアクセスできます。

医学的緊急事態において、患者の研究参加が明らかであることを保証するために、各患者は電子患者登録簿で患者ファイルを受け取ります。 この個人ファイルでは、治験責任医師は、盲検解除の手順と治験責任医師への通知を含む患者の研究番号を記載します。 このファイルには、患者の署名済みインフォームド コンセント フォームが保存されます。

公開および公開ポリシー: データ分析は研究者によって行われます。 ノボ ノルディスクは、データ分析および/またはピア レビューされた論文での試験結果の発表には関与しません。 研究の結果は、仮説が証明されていない場合にも、査読付きの論文に提出されます。