Účinek liraglutidu na kardiovaskulární koncové body u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (MAGNA VICTORIA)

1. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

   Diabetes mellitus 2. typu je endemické onemocnění spojené s obezitou a sedavým způsobem života. V roce 2025 se očekává celosvětová prevalence pacientů s DM2 334 milionů. V roce 2000 bylo na celém světě odhadem 2,9 milionu úmrtí souvisejících s cukrovkou. Na vysoké úmrtnosti se velkou měrou podílejí zejména kardiovaskulární onemocnění. Pacienti s diabetem mají dvojnásobné zvýšené riziko pro širokou škálu cévních onemocnění, nezávisle na jiných rizikových faktorech, což činí kardiovaskulární onemocnění hlavní příčinou úmrtí pacientů s diabetem. Léčba DM2 je proto zaměřena na prevenci kardiovaskulárních onemocnění a dalších komplikací souvisejících s diabetem, jako je retinopatie, neuropatie a nefropatie. Naneštěstí, navzdory doporučením týkajícím se životního stylu, hypoglykemické léčbě a současné léčbě dalších rizikových faktorů, jako je hypertenze a dyslipidémie, zůstává míra komplikací vysoká. Klasické léčebné strategie snižující hladinu glukózy, jako jsou deriváty sulfonylmočoviny a inzulin, v konečném důsledku nemohou onemocnění kontrolovat, částečně proto, že se účastní začarovaného kruhu zvyšování tělesné hmotnosti a inzulinové rezistence. Nadějným novým terapeutickým činidlem je analog glukagonu podobný peptidu -1 liraglutid. Kromě účinku na snížení glukózy snižuje tělesnou hmotnost, což má za následek zvýšenou citlivost na inzulín. Skupina analogů GLP-1 je proto v dnešní době široce předepisována. Vliv na kardiovaskulární systém však zatím nebyl zkoumán. Vzhledem k tomu, že kardiovaskulární onemocnění je pro pacienta s DM2 hlavní hrozbou, je účinek tohoto nového léku na kardiovaskulární systém velmi důležitou otázkou. Je zajímavé, že kardioprotektivní účinek liraglutidu lze očekávat jak na základě souvisejícího úbytku hmotnosti, tak z důvodu přímého ochranného účinku na srdce. Výzkumníci předpokládají, že léčba liraglutidem zlepšuje srdeční funkci u pacientů s DM2. Patogeneze kardiovaskulárních onemocnění u DM2 je poměrně komplexní a multifaktoriální. U většiny pacientů se nakonec rozvine infarkt myokardu a/nebo srdeční selhání. Pacienti s DM2 mají často subklinické známky srdeční dysfunkce před rozpoznáním DM2, přičemž hlavním časným příznakem je diastolická dysfunkce. Diastolická dysfunkce je silným prediktorem mortality. Subklinické charakteristiky srdeční dysfunkce jsou vysoce spojeny se stavem zvaným metabolický syndrom. Metabolický syndrom spočívá v existenci tří z pěti následujících rizikových faktorů: 1. zvýšený obvod pasu; 2. zvýšené triglyceridy; 3. snížený HDL-C; 4. zvýšený krevní tlak; 5. zvýšená hladina glukózy v krvi nalačno včetně zvýšené hladiny glukózy v krvi v diabetickém rozsahu. S těmito kritérii většina pacientů s diabetem splňuje kritéria pro metabolický syndrom. Klíčovým prvkem v patogenezi metabolického syndromu může být ektopické ukládání tuku; nejčasnějším příznakem syndromu je viscerální adipozita. Vedle viscerální adipozity dochází k významnému ukládání ektopických tukových zásob v játrech, srdci, kosterním svalstvu a ledvinách. Hromadění triglyceridů v kardiomyocytech se nazývá steatóza myokardu. Studie provedené naší skupinou prokázaly, že kalorická restrikce vede ke snížení steatózy myokardu a zlepšení diastolické funkce. Zdá se tedy, že steatóza myokardu a související srdeční dysfunkce jsou reverzibilní, jako je tomu v případě steatózy jater. Předpokládá se, že předpokládaný mechanismus steatózy vedoucí k srdeční dysfunkci lze vysvětlit jevem zvaným lipotoxicita. Změněný substrátový metabolismus a inzulinová rezistence kardiomyocytů mohou také hrát důležitou roli v patogenezi srdeční dysfunkce u obezity a DM2. Bylo prokázáno, že systémová a srdeční inzulinová rezistence je spojena se zvýšenou produkcí toxických lipidů, jako je diacylglycerol a ceramid. Zdá se, že konečnou léčbou obezity a srdečních onemocnění souvisejících s cukrovkou je ztráta hmotnosti. Intervenční programy v oblasti životního stylu však byly opakovaně neúspěšné, aby měly trvalý dlouhodobý účinek. Liraglutid je charakterizován jako dlouhodobě působící analog lidského GLP-1, protože vykazuje 97% homologii s aminokyselinovou sekvencí lidského GLP-1. Program fáze 3a pro liraglutid zahrnuje pět klinických studií, ve kterých byla léčba liraglutidem studována v každé fázi léčebné kaskády pro diabetes mellitus 2. typu. V pěti studiích byl přípravek Liraglutide srovnáván přímo se standardní léčbou. Program klinického vývoje fáze 3a, který zahrnoval 3 978 exponovaných pacientů s DM2, zkoumal účinnost a snášenlivost liraglutidu 1,2 nebo 1,8 mg denně (n = 2735) v monoterapii a v kombinaci s různými perorálními antidiabetiky. Studie fáze 3a prokázaly snížení HBA1C o 1–1,5 % a snížení plazmatické glukózy nalačno o 0,83–2,39 mmol/l. Snížení hmotnosti bylo navíc konzistentní: Liraglutid 1,8 mg v monoterapii byl doprovázen průměrným úbytkem hmotnosti 2,5 kg za období 52 týdnů. Dílčí studie dvou studií fáze 3a ukázala, že úbytek hmotnosti způsobený Liraglutidem je způsoben převážně snížením tukové hmoty; kompartment viscerálního tuku se snížil o 16 % oproti výchozí hodnotě během 26 týdnů léčby liraglutidem 1,2 mg denně. Nedávná experimentální data naznačují, že GLP-1 a jeho analogy mají přímé účinky na srdce. Ve studiích na krysím srdci se velikost infarktu zmenšila o více než 50 % infuzí GLP-1. Postkondicionační účinnost GLP-1 byla také prokázána na ex vivo srdci potkana. Ukázalo se, že exendin-4 zmenšil velikost infarktu přibližně o 56 % a 39 %, v tomto pořadí, v globálním modelu ischemie srdce u potkanů ​​au prasat. Receptor GLP-1 (GLP-1R) je přítomen v kardiomyocytech, stejně jako v endotelu a buňkách hladkého svalstva vaskulatury myokardu. Zdá se, že efektorové mechanismy buněčné smrti, na které se zaměřuje GLP-1R, jsou mitochondriální přechod permeability a apoptóza. Studie na zvířatech naznačily zlepšení kontraktility myokardu po podání GLP-1. Například psi s dilatační kardiomyopatií léčení GLP-1 po dobu 48 hodin vykazovali výrazné zlepšení kontraktility myokardu a srdečního výdeje. Infuze GLP-1 byla spojena se zvýšeným vychytáváním glukózy myokardem, což naznačuje zlepšení citlivosti kardiomyocytů na inzulín. V několika malých klinických studiích byl GLP-1 podáván v infuzi pacientům po PCI po dobu přibližně 72 hodin a pacientům vybraným pro elektivní aortokoronární bypass od 12 hodin před do 48 hodin po operaci. Druhá skupina vykazovala zlepšený metabolický profil, ale žádnou hemodynamickou změnu. Naproti tomu v předchozí studii bylo zjištěno zvýšení ejekční frakce levé komory (LVEF) z 29 % na 39 %, stejně jako ve studii 12 diabetických pacientů se srdečním selháním s nadváhou (třída III/IV New York Heart Association, LVEF ≤ 40 %), dostávali infuzi GLP-1 po dobu 5 týdnů: na konci léčby tito pacienti vykazovali zvýšenou LVEF, srdeční výdej a zlepšené skóre v dotazníku o kvalitě života. Řada laboratorních studií naznačila vazorelaxační účinek GLP-1. Ve studiích na pacientech s diabetem nebyl zjištěn žádný presorický účinek spojený s léčbou GLP-1. Ve skutečnosti byl u pacientů s DM2 po 82týdenní studii s exenatidem zaznamenán pokles hodnot systolického i diastolického krevního tlaku [33], a to způsobem korelujícím s úbytkem hmotnosti. Nedávné experimenty (nepublikovaná data) ukázaly, že analog GLP-1 exendin - 4 může chránit před aterosklerózou a nealkoholickou steatohepatitidou (NASH) u myší APOE 3 - Leiden.CETP na západní stravě pravděpodobně také v důsledku snížené exprese CETP v játrech jako snížený přísun monocytů z oběhu do cévní stěny. Kromě toho byla steatóza jater zlepšena agonistou receptoru GLP-1 u myší. Dosud nebyly provedeny žádné specializované klinické studie, které by systematicky studovaly účinky analogů GLP-1 na kardiovaskulární funkce. Vzhledem ke konzistentnosti výsledků z pokusů na zvířatech a klinických pozorování se tato oblast jeví jako zralá pro klinické studie. Příznivé účinky na kardiovaskulární koncové body budou klíčové pro konsolidaci terapeutického profilu liraglutidu. Přestože probíhají rozsáhlé studie kardiovaskulárních endpointů, atraktivní možností je provést krátkodobé studie malého rozsahu s pokročilými kardiovaskulárními zobrazovacími technikami. Získáte tak přehled o tom, jakým způsobem terapie GLP-1 ovlivňuje kardiovaskulární systém. Pokročilá kardiovaskulární magnetická rezonance a spektroskopie (MRI/S) umožňuje v omezeném časovém období hodnotit účinky intervencí u relativně malých skupin pacientů. Protože tyto kardiovaskulární parametry jsou silnými a klinicky relevantními prediktory kardiovaskulárních příhod, vyplatí se měření těchto parametrů pomocí MRI/S. Naše výzkumná skupina vyvinula pokročilé kardiovaskulární MRI a MRS techniky a algoritmy a získala rozsáhlé zkušenosti v oblasti srdeční funkce související s DM2 a metabolismu lipidů.

2. NÁBOR A PROVĚROVACÍ ŘÍZENÍ STUDOVANÉ POPULACE

   Pacienti se budou rekrutovat z ambulancí Leiden University Medical Center, praktických lékařů, místních nemocnic a inzerátem. Vlastní fyzici pacientů budou požádáni, aby upozornili způsobilé pacienty na možnost účasti ve studii. V případě zájmu budou pacienti informováni hlavním zkoušejícím. Pacientům bude poskytnuto ústní a písemné vysvětlení studie. Po dvoutýdenním zvážení jsou pacienti požádáni, aby písemně potvrdili informovaný souhlas s účastí. Poté proběhne lékařská prohlídka. Screening bude proveden po nočním hladovění trvajícím alespoň 12 hodin. Screening bude sestávat z anamnézy, fyzikálního vyšetření sestávajícího z měření výšky, tělesné hmotnosti, srdeční frekvence, krevního tlaku a vyšetření hrudníku a břicha. Dále budou provedeny laboratorní testy a klidové EKG. Pokud je pacient způsobilý a ochotný zúčastnit se studie a podepsal informovaný souhlas, bude zařazen. Před zahájením jakýchkoli činností souvisejících se studiem je nutné získat informovaný souhlas. Po zařazení do protokolu studie bude informován ošetřující lékař a praktický lékař pacienta. I když pacienti mohou studii kdykoli opustit, pokusí se získat pacienty, kteří budou pravděpodobně pokračovat ve studii až do jejího dokončení.

3. UKÁZKOVÝ VÝPOČET VELIKOSTI

   Vzhledem k absenci údajů o účincích GLP-1 u pacientů s DM2 bez srdečního selhání je obtížné vypočítat velikost vzorku potřebnou k detekci rozdílů mezi funkcí myokardu po 26. týdnu mezi aktivní léčbou a kontrolami. Pro generování dat pro výpočet velikosti vzorku byly vybrány klinicky relevantní rozdíly a standardní odchylky dvou studií. Data, která jsme použili k začlenění přesnosti MRI hodnocení srdeční funkce, byla získána studií provedenou naší skupinou s pioglitazonem vs metforminem na parametry srdeční funkce. Pro odhad vlivu terapie GLP-1 na srdeční funkce máme k dispozici pouze data z pilotní studie s osmi pacienty s DM2 se srdečním selháním. Výpočty pro parametry diastolické funkce byly založeny na "vrcholu časného zpomalení" a pro systolickou funkci na základě "ejekční frakce". Při síle 90 % a alfa = 0,05 budou potřeba skupiny od 9 do 17 pacientů. Ve srovnatelné studii byla míra předčasného ukončení 10 %. Vezmeme-li v úvahu, že studovaná populace bude mít výrazně lepší systolickou funkci než pacienti se srdečním selháním studovaní Sokosem et al, rozdíly mohou být menší. Závěrem lze říci, že výzkumníci odhadují, že jsou schopni detekovat klinicky významný, významný výsledek s 90% silou a alfa = 0,05 u 25 pacientů v každé skupině.

4. VYUŽITÍ SPOLUINTERVENCE

   Pacienti by měli během studie pokračovat v užívání perorálního léku na snížení glukózy metforminem. Pro kontrolu glykémie po zahájení léčby studovaným lékem se bude postupovat podle aktuálních klinických pokynů. Vyloučená souběžná léčba: thiazolidindiony, jiná analoga GLP-1 nebo inhibitory DPP-IV, fibráty, prednison, cytostatická a antiretrovirová léčba.

   Povolená souběžná medikace: jakákoli další požadovaná medikace, včetně derivátů SU, inzulínu, antihypertenziv a náhodné analgetiky a antibiotické terapie. Řízení glykémie během studie bude provedeno tak, jak je popsáno v příloze 1. Aby se předešlo potenciálnímu riziku hypoglykémie, bude aplikováno přísné monitorování a schéma úpravy terapie, které riziku hypoglykémie do značné míry zabrání. Kromě toho budou pacienti poučeni, jak rozpoznat a zvládnout hypo nebo hyperglykemickou epizodu. V nepravděpodobném případě hypo nebo hyperglykemické epizody budou provedeny příslušné individuální úpravy. Rutinní samoměření glykémie účastníky studie bude prováděno jednou týdně. Kromě toho budou pacienti s inzulínem instruováni, aby prováděli rutinní samoměření hladiny glukózy v krvi častěji, když je titrována studijní medikace a/nebo dávka inzulínu (viz příloha 1).

   Dále jsou pacienti požádáni, aby neměnili stravu nebo úroveň fyzické aktivity během období studie a pro účast ve studii je povinná adekvátní antikoncepce.

5. RANDOMIZACE, ZASLÁNÍ A PŘIDĚLENÍ LÉČBY

   Po lékařském screeningu a vzájemné dohodě o účasti ve studii budou pacienti randomizováni blokovou randomizací, stratifikováni v poměru 1:1 podle pohlaví a užívání inzulínu. Randomizační plán připraví výzkumný farmaceut, který je zaměstnancem oddělení klinické farmacie. Kódované a zalepené obálky pro každého účastníka budou uloženy na Radiologickém oddělení. V případě bezpečnostních problémů jsou zapečetěné obálky snadno dostupné hlavnímu řešiteli a vedoucímu projektu. V případě závažné nežádoucí příhody - nebo lékařské pohotovosti vyžadující znalost studovaného léku - bude randomizační kód porušen. Aby bylo zajištěno, že v případě lékařské pohotovosti bude účast pacienta na studii zřejmá, obdrží každý pacient spis pacienta v elektronickém registru pacientů. V tomto osobním spisu bude uvedeno číslo studie pacienta včetně postupu odslepování a upozornění zkoušejících. Po dokončení celé studie bude lékárník poskytnut hlavnímu zkoušejícímu randomizační seznam.

6. STUDIJNÍ POSTUPY

   Odstoupení jednotlivých subjektů: Pacienti mohou studii kdykoli z jakéhokoli důvodu opustit, pokud si to přejí bez jakýchkoli následků. Odpovědný zkoušející může také odebrat subjekt, pokud je pokračování účasti podle jeho názoru škodlivé pro jeho pohodu. Pacienti mohou být také odvoláni v případě porušení protokolu a nedodržení. Když subjekt odstoupí ze studie, provede se lékařské vyšetření. V případě vysazení z důvodu závažné nebo závažné nežádoucí příhody budou provedeny příslušné laboratorní testy nebo jiná speciální vyšetření. Konečně mohou být pacienti z účasti ve studii vyřazeni, pokud náhodný nález při vyšetření magnetickou rezonancí – například malignita – ovlivní poměr oprávněnosti versus rizika / přínosy.

   Zvláštní kritéria pro stažení: neuplatňuje se

   Výměna jednotlivých subjektů po odstoupení: Pacienti nebudou po odstoupení nahrazeni.

   Sledování subjektů vyřazených z léčby: Sledování pacientů po vysazení bude provádět ošetřující fyzik (ve většině případů praktický lékař). Ihned po zrušení studie bude ošetřující fyzik informován o stavu pacienta a laboratorních výsledcích a o tom, zda byl pacient v kontrolní skupině nebo intervenční skupině.

   Předčasné ukončení studie: V případě výskytu tří závažných nežádoucích příhod bude studie předčasně ukončena a nezávislá komise bude požádána, aby prošetřila bezpečnost studie. Kromě toho výzkumníci předčasně ukončí studii, když počet subjektů vyřazených ze studie překročí počet použitý pro výpočet velikosti vzorku, tj. celkem 16 jedinců.

7. NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI, VÁŽNÉ NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI a PODEZŘENÍ NA NEOČEKÁVANÉ ZÁVAŽNÉ NEŽÁDOUCÍ REAKCE

Nežádoucí účinky (AE):

Nežádoucí příhody jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během klinického hodnocení, ať už se to považuje za související s použitou medikací nebo léky podávanými v infuzi. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenány do formuláře pro sběr údajů o nežádoucích příhodách. Intenzita těchto nežádoucích účinků bude hodnocena zkoušejícím takto:

• Mírné: Pocit nepohodlí, ale žádné narušení normální denní aktivity
• Střední: Nepohodlí dostatečné ke snížení nebo ovlivnění běžné denní aktivity
• Závažné: Neschopnost pracovat nebo vykonávat každodenní činnost Všechny nežádoucí příhody budou aktivně zjišťovány položením otázky: "Měli jste nějaké stížnosti od doby, kdy jsme spolu mluvili/sešli se naposledy?" při všech návštěvách. Všechny nežádoucí příhody budou sledovány, dokud nezmizí nebo dokud nebude dosaženo stabilní situace. V závislosti na události může sledování vyžadovat další testy nebo lékařské postupy, jak je uvedeno.

Chronickost události bude vyšetřovatelem klasifikována na třípoložkové škále, jak je definováno níže:

• Jedna příležitost: Jedna událost s omezenou dobou trvání
• Intermitentní: Několik epizod události, každá s omezenou dobou trvání
• Přetrvávající: Událost, která přetrvává na dobu neurčitou U každé nežádoucí příhody bude zaznamenán vztah k použitému léku nebo léku podávanému v infuzi (určitý, pravděpodobný, možný, neznámý, definitivně ne), podle posouzení zkoušejícího, stejně jako veškeré kroky podniknuté v souvislosti k nežádoucí události, budou zaznamenány. Výskyt nežádoucí příhody, která je smrtelná, život ohrožující, invalidizující nebo vyžaduje hospitalizaci pacienta nebo způsobuje vrozenou anomálii, bude popsána podle pokynů CHMP jako (podezření) „závažné“ nežádoucí příhody a bude písemně oznámena lékařský etický výbor.

Kromě toho vyšetřovatelé zkopírují Novo Nordisk při expedici SAR a SUSAR příslušným orgánům a nahlásí společnosti Novo Nordisk všechny SAR související s produktem Novo Nordisk. Podání společnosti Novo Nordisk však musí být do 15 dnů od okamžiku, kdy se vyšetřovatel dozví o platném případu, bez ohledu na místní časové harmonogramy pro hlášení úřadům. Všechna těhotenství u pacientek ve studii, ke kterým dojde během používání přípravku Novo Nordisk, musí být hlášena společnosti Novo Nordisk.

Závažné nežádoucí příhody (SAE):

Závažná nežádoucí příhoda je jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt nebo účinek, který při jakékoli dávce:

• má za následek smrt;
• je život ohrožující (v době události);
• vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů;
• vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti;
• je vrozená anomálie nebo vrozená vada;
• Jakákoli jiná důležitá zdravotní událost, která nemusí mít za následek smrt, být život ohrožující nebo vyžadovat hospitalizaci, může být považována za závažnou nepříznivou zkušenost, pokud na základě příslušného lékařského úsudku může událost ohrozit subjekt nebo může vyžadovat zásah, aby se předešlo výsledky uvedené výše.

Zadavatel nahlásí SAE akreditovanému METC, který protokol schválil, do 15 dnů poté, co se sponzor poprvé dozvěděl o závažných nežádoucích účincích.

SAE, které mají za následek smrt nebo ohrožují život, by měly být hlášeny urychleně. Urychlené hlášení proběhne nejpozději do 7 dnů poté, co se odpovědný zkoušející poprvé dozvěděl o nežádoucím účinku. Toto je pro předběžnou zprávu s dalšími 8 dny na dokončení zprávy.

Podezření na neočekávané závažné nežádoucí reakce (SUSAR):

Neočekávané nežádoucí účinky jsou SUSAR, pokud jsou splněny následující tři podmínky:

1. událost musí být vážná
2. musí existovat určitá míra pravděpodobnosti, že událost je škodlivou a nežádoucí reakcí na zkoumaný léčivý přípravek, bez ohledu na podanou dávku;

3. nežádoucí účinek musí být neočekávaný, to znamená, že povaha a závažnost nežádoucího účinku není v souladu s informacemi o přípravku zaznamenanými v:

   • Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro registrovaný léčivý přípravek;
   • Brožura zkoušejícího pro nepovolený léčivý přípravek. Zadavatel oznámí urychlené všechny SUSAR příslušným orgánům v jiných členských státech podle požadavků členských států.

Urychlené hlášení proběhne nejpozději do 15 dnů poté, co se zadavatel poprvé dozvěděl o nežádoucích účincích. U smrtelných nebo život ohrožujících případů bude lhůta maximálně 7 dnů pro předběžnou zprávu a dalších 8 dnů pro dokončení zprávy.

SAE musí být hlášeny do konce studie v Nizozemsku, jak je definováno v protokolu

8. STATISTICKÁ ANALÝZA

Parametry primárního a sekundárního studia:

Koncové body studie budou analyzovány podle zásad „intention-to-treat“. Všechny parametry koncového bodu jsou spojité proměnné. Data budou vypočítána jako průměr SD, medián (percentilové rozmezí) podle povahy a distribuce proměnné. Změny ve skupině od výchozí hodnoty budou testovány nezávislým párovým t-testem nebo Wilcoxonovým znaménkovým testem. Rozdíly mezi skupinami budou porovnány po 26 týdnech mezi liraglutidem a kontrolou. Koncové body budou analyzovány pomocí lineárního regresního modelu s pohlavím, věkem, BMI a HBA1C jako kovariáty. Pro kovariáty věk, BMI a HbA1c v primární analýze bude použita výchozí hodnota. Soubor dat pro primární analýzu bude zahrnovat data od všech subjektů s alespoň jedním měřením po základní linii. Analýza bude provedena pomocí SPSS. Bude použita oboustranná hladina významnosti p < 0,05.

9 PROHLÁŠENÍ S PŘEDPISY

Studie bude provedena v souladu se zásadami „Helsinské deklarace“ (ve znění pozdějších předpisů v Tokiu, Benátkách a Hong Kongu, Somerset West a Edinburghu) a v souladu s Pokynem pro správnou klinickou praxi (CPMP/ICH/135/95). - 17. července 1996).

10. ADMINISTRATIVNÍ ASPEKTY, MONITOROVÁNÍ A PUBLIKACE

Manipulace a ukládání dat a dokumentů:

Účastníkům studie je poskytnuto jméno studie s písmenem „MV“ následované číslem zápisu (1-50). Název studie je spojen s náhodně vybraným sedmimístným číslem studie. Číslo studie bude sloužit k registraci účastníka do Elektronického registru pacientů LUMC. Tento soubor bude použit jako obecný záznam o pacientovi a také jako soubor rutinních laboratorních měření potřebných pro klinickou a studijní léčbu. Snímky MRI budou uloženy v tomto registru, aby byla zajištěna anonymita. Identifikační číselník subjektu bude uložen hlavním řešitelem a bude přístupný pouze hlavnímu řešiteli a vedoucímu projektu. Data extrahovaná ze souboru studie v elektronickém registru pacientů a ze snímků MRI budou uložena do souboru SPSS. Z tohoto souboru nelze zjistit skutečnou identitu účastníků studie. Údaje budou uchovávány po dobu patnácti let. Vzorky krve budou zmrazeny a uloženy anonymně s použitím výše uvedeného názvu studie a čísla studie. Pro ad hoc laboratorní testy zánětlivých, endokrinních a jiných biomarkerů budou vzorky krve uchovávány po dobu maximálně tří let. Vzorky krve jsou přístupné pouze vyšetřovacímu týmu.

Aby bylo zajištěno, že v případě lékařské pohotovosti bude účast pacienta na studii zřejmá, obdrží každý pacient spis pacienta v elektronickém registru pacientů. V tomto osobním spisu zkoušející uvede číslo studie pacienta včetně postupu odslepení a upozornění zkoušejících. V tomto souboru bude uložen podepsaný formulář informovaného souhlasu pacienta.

Politika zveřejňování a zveřejňování: Analýzu dat provedou vyšetřovatelé. Novo Nordisk nehraje žádnou roli v analýze dat a/nebo publikování výsledků studie v recenzovaných dokumentech. Výsledky studie budou předloženy do recenzovaných prací, a to i v případě, že se hypotéza nepotvrdí.