Wirkung von Liraglutid auf kardiovaskuläre Endpunkte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (MAGNA VICTORIA)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

   Typ-2-Diabetes mellitus ist eine endemische Krankheit, die mit Fettleibigkeit und einer sitzenden Lebensweise einhergeht. Im Jahr 2025 wird die Prävalenz von DM2-Patienten weltweit voraussichtlich 334 Millionen betragen. Im Jahr 2000 gab es weltweit schätzungsweise 2,9 Millionen diabetesbedingte Todesfälle. Vor allem Herz-Kreislauf-Erkrankungen tragen wesentlich zu den hohen Sterblichkeitsraten bei. Diabetespatienten haben unabhängig von anderen Risikofaktoren ein zweifach erhöhtes Risiko für eine Vielzahl von Gefäßerkrankungen, was Herz-Kreislauf-Erkrankungen zur Haupttodesursache von Diabetespatienten macht. Daher konzentriert sich die Behandlung von DM2 auf die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen Diabetes-bedingten Komplikationen wie Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie. Leider bleiben die Komplikationsraten trotz Ratschlägen zum Lebensstil, blutzuckersenkender Therapie und gleichzeitiger Behandlung anderer Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Dyslipidämie hoch. Klassische blutzuckersenkende Behandlungsstrategien wie Sulfonylharnstoff-Derivate und Insulin können die Krankheit letztlich nicht kontrollieren, auch weil sie am Teufelskreis aus zunehmendem Körpergewicht und Insulinresistenz beteiligt sind. Ein hoffnungsvolles neues Therapeutikum ist das Glukagon-ähnliche Peptid-1-Analogon Liraglutide. Neben seiner blutzuckersenkenden Wirkung reduziert es das Körpergewicht, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität führt. Die Gruppe der GLP-1-Analoga wird daher heute vielfach verschrieben. Die Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System wurde jedoch noch nicht untersucht. Da Herz-Kreislauf-Erkrankungen die größte Bedrohung für DM2-Patienten darstellen, ist die Wirkung dieses neuen Medikaments auf das Herz-Kreislauf-System ein sehr wichtiges Thema. Interessanterweise ist eine kardioprotektive Wirkung von Liraglutide sowohl aufgrund der damit verbundenen Gewichtsabnahme als auch aufgrund einer direkten protektiven Wirkung auf das Herz zu erwarten. Die Forscher nehmen an, dass die Behandlung mit Liraglutid die Herzfunktion bei DM2-Patienten verbessert. Die Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen bei DM2 ist ziemlich komplex und multifaktoriell. Letztendlich entwickeln die meisten Patienten einen Myokardinfarkt und/oder eine Herzinsuffizienz. Häufig haben DM2-Patienten bereits subklinische Anzeichen einer kardialen Dysfunktion, bevor DM2 erkannt wird, wobei das wichtigste Frühzeichen eine diastolische Dysfunktion ist. Diastolische Dysfunktion ist ein starker Prädiktor für Mortalität. Die subklinischen Merkmale der kardialen Dysfunktion sind stark mit einem Zustand verbunden, der als metabolisches Syndrom bezeichnet wird. Das metabolische Syndrom besteht aus dem Vorhandensein von drei von fünf der folgenden Risikofaktoren: 1. erhöhter Taillenumfang; 2. erhöhte Triglyceride; 3. reduziertes HDL-C; 4. erhöhter Blutdruck; 5. Erhöhter Nüchternblutzucker, einschließlich erhöhtem Blutzuckerspiegel im diabetischen Bereich. Mit diesen Kriterien erfüllen die meisten Patienten mit Diabetes die Kriterien für das metabolische Syndrom. Ein Schlüsselelement in der Pathogenese des metabolischen Syndroms könnte die ektopische Fettablagerung sein; Das früheste Anzeichen des Syndroms ist viszerale Adipositas. Neben viszeraler Adipositas kommt es zu einer erheblichen Ablagerung ektopischer Fettspeicher in Leber, Herz, Skelettmuskulatur und Niere. Die Akkumulation von Triglyceriden in den Kardiomyozyten wird als myokardiale Steatose bezeichnet. Von unserer Gruppe durchgeführte Studien haben bewiesen, dass eine Kalorienrestriktion zu einer Verringerung der myokardialen Steatose und einer Verbesserung der diastolischen Funktion führt. Daher scheinen myokardiale Steatose und die damit verbundene kardiale Dysfunktion reversibel zu sein, wie dies bei hepatischer Steatose der Fall ist. Es wird angenommen, dass der mutmaßliche Mechanismus der Steatose, die zu einer Herzfunktionsstörung führt, durch ein Phänomen namens Lipotoxizität erklärt wird. Veränderter Substratstoffwechsel und Insulinresistenz von Kardiomyozyten könnten auch eine wichtige Rolle bei der Pathogenese kardialer Dysfunktion bei Adipositas und DM2 spielen. Es wurde nachgewiesen, dass systemische und kardiale Insulinresistenz mit einer erhöhten Produktion toxischer Lipide wie Diacylglycerol und Ceramid verbunden ist. Die ultimative Behandlung für Herzerkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit und Diabetes scheint die Gewichtsabnahme zu sein. Lebensstil-Interventionsprogramme waren jedoch wiederholt nicht erfolgreich, um eine nachhaltige Langzeitwirkung zu erzielen. Liraglutid ist als lang wirkendes menschliches GLP-1-Analogon gekennzeichnet, da es eine 97 %ige Homologie mit der Aminosäuresequenz von menschlichem GLP-1 aufweist. Das Phase-3a-Programm für Liraglutid umfasst fünf klinische Studien, in denen die Liraglutid-Behandlung in jeder Phase der Behandlungskaskade für Typ-2-Diabetes mellitus untersucht wurde. In fünf Studien wurde Liraglutid direkt mit einer Standardbehandlung verglichen. Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase 3a umfasste 3.978 exponierte Patienten mit DM2 und untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Liraglutid 1,2 oder 1,8 mg täglich (n = 2.735) als Monotherapie und in Kombination mit verschiedenen oralen Antidiabetika. Die Phase-3a-Studien zeigten HBA1C-Senkungen von 1-1,5 % und Plasmaglukosesenkungen im Nüchternzustand von 0,83 - 2,39 mmol/L. Darüber hinaus war die Gewichtsreduktion konsistent: Liraglutide 1,8 mg als Monotherapie wurde von einem mittleren Gewichtsverlust von 2,5 kg über einen Zeitraum von 52 Wochen begleitet. Eine Teilstudie von zwei Phase-3a-Studien zeigte, dass der durch Liraglutid verursachte Gewichtsverlust hauptsächlich durch eine Verringerung der Fettmasse verursacht wird; das viszerale Fettkompartiment wurde um 16 % gegenüber dem Ausgangswert während 26 Wochen von Liraglutid 1,2 mg täglich reduziert. Jüngste experimentelle Daten deuten darauf hin, dass GLP-1 und seine Analoga direkte Auswirkungen auf das Herz haben. In Studien an Rattenherzen wurde die Größe eines Infarkts durch eine Infusion von GLP-1 um mehr als 50 % verringert. Die Wirksamkeit von GLP-1 nach der Konditionierung wurde auch in einem Ex-vivo-Rattenherz gezeigt. Es wurde gezeigt, dass Exendin-4 die Infarktgröße um etwa 56 % bzw. 39 % in Ratten-Global- und Schweine-Herz-Ischämie-Modellen verringert. Der GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) ist in den Kardiomyozyten sowie im Endothel und in den glatten Muskelzellen des myokardialen Gefäßsystems vorhanden. Die Zelltod-Effektormechanismen, auf die GLP-1R abzielt, scheinen der mitochondriale Permeabilitätsübergang und die Apoptose zu sein. Tierversuche haben eine Verbesserung der myokardialen Kontraktilität nach der Verabreichung von GLP-1 nahegelegt. Zum Beispiel zeigten Hunde mit dilatativer Kardiomyopathie, die 48 Stunden lang mit GLP-1 behandelt wurden, starke Verbesserungen der myokardialen Kontraktilität und des Herzzeitvolumens. Die GLP-1-Infusion war mit einer erhöhten myokardialen Glukoseaufnahme verbunden, was auf eine verbesserte Insulinsensitivität der Kardiomyozyten hindeutet. In einigen kleinen klinischen Studien wurde GLP-1 Patienten nach PCI etwa 72 Stunden lang und Patienten, die für eine elektive Koronararterien-Bypass-Operation ausgewählt wurden, 12 Stunden vor bis 48 Stunden nach der Operation infundiert. Die letztere Gruppe zeigte ein verbessertes metabolisches Profil, aber keine hämodynamische Veränderung. Im Gegensatz dazu wurde in der erstgenannten Studie sowie in einer Studie mit 12 diabetischen, übergewichtigen Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III/IV, LVEF) ein Anstieg der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von 29 % auf 39 % festgestellt ≤ 40 %), GLP-1-Infusion über 5 Wochen erhalten: Am Ende der Behandlung zeigten diese Patienten eine erhöhte LVEF, ein erhöhtes Herzzeitvolumen und verbesserte Werte in einem Fragebogen zur Lebensqualität. Eine Reihe von Laborstudien deutet auf eine gefäßerweiternde Wirkung von GLP-1 hin. In Studien an Diabetikern wurde keine blutdrucksteigernde Wirkung im Zusammenhang mit der Behandlung mit GLP-1 festgestellt. Tatsächlich wurde bei DM2-Patienten nach einer 82-wöchigen Exenatid-Studie [33] eine Abnahme sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks festgestellt, die mit dem Gewichtsverlust korrelierte. Jüngste Experimente (unveröffentlichte Daten) haben gezeigt, dass das GLP-1-Analogon Exendin-4 bei APOE-3-Leiden.CETP-Mäusen mit westlicher Ernährung vor Atherosklerose und nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) schützen kann, wahrscheinlich auch aufgrund der verringerten hepatischen CETP-Expression als reduzierte Rekrutierung von Monozyten aus dem Kreislauf an die Gefäßwand. Darüber hinaus wurde die hepatische Steatose durch einen GLP-1-Rezeptoragonisten bei Mäusen verbessert. Bisher wurden keine speziellen klinischen Studien durchgeführt, um die Wirkungen von GLP-1-Analoga auf die kardiovaskuläre Funktion systematisch zu untersuchen. Angesichts der Konsistenz der Ergebnisse aus Tierversuchen und klinischen Beobachtungen erscheint dieser Bereich reif für klinische Studien. Vorteilhafte Wirkungen auf kardiovaskuläre Endpunkte werden entscheidend sein, um das therapeutische Profil von Liraglutide zu festigen. Obwohl groß angelegte Studien zu kardiovaskulären Endpunkten im Gange sind, besteht eine attraktive Option darin, kleine Kurzzeitstudien mit fortschrittlichen kardiovaskulären Bildgebungstechniken durchzuführen. Dadurch gewinnen sie einen Einblick, wie die GLP-1-Therapie das Herz-Kreislauf-System beeinflusst. Fortschrittliche kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie und Spektroskopie (MRT/S) ermöglichen es, die Wirkungen von Interventionen in relativ kleinen Patientengruppen in einem begrenzten Zeitraum zu beurteilen. Da diese kardiovaskulären Parameter starke und klinisch relevante Prädiktoren für kardiovaskuläre Ereignisse sind, sind Messungen dieser Parameter mit MRI/S sinnvoll. Unsere Forschungsgruppe hat fortschrittliche kardiovaskuläre MRI- und MRS-Techniken und -Algorithmen entwickelt und umfangreiche Erfahrungen auf dem Gebiet der DM2-bezogenen Herzfunktion und des Fettstoffwechsels gesammelt.

2. REKRUTIERUNGS- UND ÜBERPRÜFUNGSVERFAHREN DER STUDIENPOPULATION

   Die Patienten werden aus den Ambulanzen des Leiden University Medical Center, Allgemeinmedizinern, örtlichen Krankenhäusern und durch Anzeigen rekrutiert. Patienteneigene Physiker werden gebeten, geeignete Patienten auf die Möglichkeit der Studienteilnahme hinzuweisen. Bei Interesse werden die Patienten vom Studienleiter informiert. Die Patienten werden mündlich und schriftlich über die Studie aufgeklärt. Nach einer Bedenkzeit von zwei Wochen werden die Patienten gebeten, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme abzugeben. Dann findet eine ärztliche Untersuchung statt. Das Screening wird nach einem Fasten über Nacht von mindestens 12 Stunden durchgeführt. Das Screening besteht aus einer Anamnese, einer körperlichen Untersuchung, bestehend aus der Messung von Körpergröße, Körpergewicht, Herzfrequenz, Blutdruck und einer Untersuchung von Thorax und Abdomen. Weiterhin werden Laboruntersuchungen und ein Ruhe-EKG durchgeführt. Wenn der Patient zur Teilnahme an der Studie geeignet und bereit ist und die Einverständniserklärung unterzeichnet hat, wird der Patient eingeschlossen. Die Einwilligung nach Aufklärung muss eingeholt werden, bevor studienbezogene Aktivitäten stattfinden. Nach Aufnahme in das Studienprotokoll werden der behandelnde Arzt und Hausarzt des Patienten benachrichtigt. Obwohl es den Patienten freisteht, die Studie jederzeit zu verlassen, wird versucht, Patienten zu rekrutieren, die die Studie voraussichtlich bis zum Abschluss fortsetzen werden.

3. BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE

   Aufgrund des Fehlens von Daten zu den Wirkungen von GLP-1 bei DM2-Patienten ohne Herzinsuffizienz ist es schwierig, die Stichprobengröße zu berechnen, die erforderlich ist, um Unterschiede zwischen der Myokardfunktion nach 26 Wochen zwischen aktiver Behandlung und Kontrollen zu erkennen. Klinisch relevante Unterschiede und Standardabweichungen von zwei Studien wurden ausgewählt, um Daten für die Stichprobengrößenberechnung zu generieren. Die Daten, die wir verwendet haben, um die Genauigkeit der MRT-Beurteilung der Herzfunktion einzubeziehen, wurden aus einer Studie generiert, die von unserer Gruppe mit Pioglitazon vs. Metformin zu Herzfunktionsparametern durchgeführt wurde. Zur Abschätzung der Wirkung der GLP-1-Therapie auf die Herzfunktion liegen uns lediglich Daten einer Pilotstudie mit acht DM2-Patienten mit Herzinsuffizienz vor. Berechnungen für diastolische Funktionsparameter basierten auf dem "frühen Dezelerationspeak" und für systolische Funktion auf der Basis von "Ejektionsfraktion". Bei einer Power von 90 % und Alpha = 0,05 werden Gruppen von 9 bis 17 Patienten benötigt. In einer vergleichbaren Studie lag die Drop-out-Rate bei 10 %. Unter Berücksichtigung, dass die untersuchte Population eine signifikant bessere systolische Funktion aufweisen wird als die von Sokos et al. untersuchten Patienten mit Herzinsuffizienz, können die Unterschiede kleiner sein. Zusammenfassend schätzen die Prüfärzte, dass sie bei 25 Patienten in jeder Gruppe ein klinisch relevantes, signifikantes Ergebnis mit 90 % Aussagekraft und Alpha = 0,05 erkennen können.

4. VERWENDUNG VON CO-INTERVENTION

   Die Patienten sollten während der Studie weiterhin das orale blutzuckersenkende Medikament Metformin einnehmen. Für die glykämische Kontrolle nach Beginn des Studienmedikaments wird die aktuelle klinische Richtlinie befolgt. Ausgeschlossene Begleittherapie: Thiazolidindione, andere GLP-1-Analoga oder DPP-IV-Hemmer, Fibrate, Prednison, zytostatische und antiretrovirale Therapie.

   Zulässige Begleitmedikation: Alle anderen erforderlichen Medikamente, einschließlich SU-Derivate, Insulin, Antihypertensiva und gelegentliche analgetische und antibiotische Therapie. Das glykämische Management während der Studie wird wie in Anhang 1 beschrieben durchgeführt. Um das potenzielle Risiko einer Hypoglykämie zu vermeiden, wird ein strenger Überwachungs- und Therapieanpassungsplan angewendet, der das Risiko einer Hypoglykämie weitgehend verhindert. Darüber hinaus werden die Patienten angewiesen, eine hypo- oder hyperglykämische Episode zu erkennen und zu behandeln. Im unwahrscheinlichen Fall einer Hypo- oder Hyperglykämie werden entsprechende individuelle Anpassungen vorgenommen. Eine routinemäßige Selbstmessung des Blutzuckers durch die Studienteilnehmer wird einmal pro Woche durchgeführt. Darüber hinaus werden Patienten mit Insulin angewiesen, routinemäßige Selbstmessungen des Blutzuckers häufiger durchzuführen, wenn die Studienmedikation und/oder Insulindosis titriert wird (siehe Anhang 1).

   Darüber hinaus werden die Patienten gebeten, ihre Ernährung oder ihr körperliches Aktivitätsniveau während des Studienzeitraums nicht zu ändern, und eine angemessene Empfängnisverhütung ist für die Studienteilnahme obligatorisch.

5. RANDOMISIERUNG, VERBLINDUNG UND BEHANDLUNGSZUWEISUNG

   Nach dem medizinischen Screening und der gegenseitigen Zustimmung zur Teilnahme an der Studie werden die Patienten per Blockrandomisierung randomisiert, 1:1 stratifiziert nach Geschlecht und Insulinverwendung. Ein Randomisierungsplan wird vom Forschungsapotheker erstellt, der Mitarbeiter der Abteilung für Klinische Pharmazie ist. Codierte und versiegelte Umschläge für jeden Teilnehmer werden in der Abteilung für Radiologie aufbewahrt. Bei Sicherheitsproblemen stehen die versiegelten Umschläge dem Projektleiter und dem Projektleiter zur Verfügung. Im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses – oder eines medizinischen Notfalls, der die Kenntnis der Studienmedikation erfordert – wird der Randomisierungscode gebrochen. Um sicherzustellen, dass in medizinischen Notfällen die Studienteilnahme des Patienten ersichtlich ist, erhält jeder Patient eine Patientenakte im elektronischen Patientenregister. In dieser Personalakte wird die Studiennummer des Patienten inkl. Entblindungsverfahren und Benachrichtigung der Prüfärzte vermerkt. Nach Abschluss der gesamten Studie wird die Randomisierungsliste dem Hauptprüfarzt vom Apotheker zur Verfügung gestellt.

6. STUDIENVERFAHREN

   Ausscheiden einzelner Probanden: Patienten können die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Der verantwortliche Prüfer kann einen Probanden auch zurückziehen, wenn die weitere Teilnahme seiner Meinung nach dem Wohl des Probanden abträglich ist. Patienten können auch im Falle von Protokollverstößen und Nichteinhaltung zurückgezogen werden. Wenn ein Proband von der Studie zurücktritt, wird eine medizinische Untersuchung durchgeführt. Im Falle eines Entzugs aufgrund eines schweren oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses werden entsprechende Labortests oder andere spezielle Untersuchungen durchgeführt. Schließlich können Patienten von der Studienteilnahme ausgeschlossen werden, wenn ein Zufallsbefund bei der MRT-Untersuchung – beispielsweise ein Malignom – das Verhältnis von Rechtfertigung zu Risiken / Nutzen beeinflusst.

   Besondere Widerrufskriterien: nicht anwendbar

   Ersatz einzelner Probanden nach Austritt: Patienten werden nach Austritt nicht ersetzt.

   Nachsorge von Patienten, die von der Behandlung abgesetzt wurden: Die Nachsorge von Patienten nach Abbruch erfolgt durch den behandelnden Physiker (in den meisten Fällen Allgemeinmediziner). Unmittelbar nach Studienabbruch wird der behandelnde Arzt über den Zustand des Patienten und die Laborergebnisse informiert und ob der Patient in der Kontrollgruppe oder Interventionsgruppe war.

   Vorzeitiger Studienabbruch: Beim Auftreten von drei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wird die Studie vorzeitig abgebrochen und ein unabhängiges Gremium beauftragt, die Sicherheit der Studie zu untersuchen. Darüber hinaus werden die Prüfärzte die Studie vorzeitig beenden, wenn die Anzahl der aus der Studie genommenen Probanden die für die Berechnung der Stichprobengröße verwendete Anzahl übersteigt, d. h. insgesamt 16 Personen.

7. UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE, SCHWERE UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE und VERMUTLICHE UNERWARTETE SCHWERE NEBENWIRKUNGEN

Nebenwirkungen (UE):

Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während einer klinischen Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie im Zusammenhang mit dem verwendeten Medikament oder den infundierten Arzneimitteln steht oder nicht. Alle unerwünschten Ereignisse, die spontan vom Probanden gemeldet oder vom Prüfer oder seinen Mitarbeitern beobachtet werden, werden auf dem Formular zur Erhebung von Daten zu unerwünschten Ereignissen aufgezeichnet. Die Intensität dieser unerwünschten Ereignisse wird vom Prüfarzt wie folgt eingestuft:

• Leicht: Unbehagen festgestellt, aber keine Störung der normalen täglichen Aktivität
• Mäßig: Unbehagen, das ausreicht, um die normale tägliche Aktivität zu reduzieren oder zu beeinträchtigen
• Schwerwiegend: Unfähigkeit zu arbeiten oder alltägliche Aktivitäten auszuführen. Alle unerwünschten Ereignisse werden aktiv abgefragt, indem die Frage gestellt wird: „Haben Sie seit unserem letzten Gespräch/Treffen irgendwelche Beschwerden gehabt?“ bei allen Besuchen. Alle unerwünschten Ereignisse werden verfolgt, bis sie abgeklungen sind oder bis eine stabile Situation erreicht ist. Je nach Ereignis kann die Nachsorge zusätzliche Tests oder medizinische Verfahren wie angegeben erfordern.

Die Chronizität des Ereignisses wird vom Prüfarzt auf einer dreistufigen Skala wie unten definiert klassifiziert:

• Einzelanlass: Einzelereignis mit begrenzter Dauer
• Intermittierend: Mehrere Episoden eines Ereignisses, jeweils von begrenzter Dauer
• Anhaltend: Ereignis, das auf unbestimmte Zeit anhält Für jedes unerwünschte Ereignis wird der Zusammenhang mit dem verwendeten Medikament oder infundierten Medikament (eindeutig, wahrscheinlich, möglich, unbekannt, definitiv nicht) nach Einschätzung des Prüfarztes sowie alle diesbezüglichen Maßnahmen aufgezeichnet zu dem unerwünschten Ereignis, aufgezeichnet werden. Das Auftreten eines unerwünschten Ereignisses, das tödlich, lebensbedrohlich oder behindernd ist oder einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordert oder eine angeborene Anomalie verursacht, wird gemäß den CHMP-Richtlinien als (vermutetes) „schwerwiegendes“ unerwünschtes Ereignis beschrieben und schriftlich an gemeldet die Ethikkommission der Medizin.

Darüber hinaus kopieren die Ermittler Novo Nordisk, wenn sie SARs und SUSARs an die zuständigen Behörden weiterleiten, und melden alle SARs im Zusammenhang mit Novo Nordisk-Produkten an Novo Nordisk. Die Übermittlung an Novo Nordisk muss jedoch innerhalb von Tag 15 erfolgen, nachdem der Ermittler von einem gültigen Fall Kenntnis erlangt hat, unabhängig von den örtlichen Fristen für die Meldung an die Behörden. Alle Schwangerschaften bei Studienpatientinnen, die während der Anwendung eines Produkts von Novo Nordisk auftreten, müssen Novo Nordisk gemeldet werden.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs):

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis oder eine Wirkung, die bei jeder Dosis:

• führt zum Tod;
• (zum Zeitpunkt des Ereignisses) lebensbedrohlich ist;
• erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts;
• zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt;
• eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler ist;
• Jedes andere wichtige medizinische Ereignis, das möglicherweise nicht zum Tod führt, lebensbedrohlich ist oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert, kann als schwerwiegende unerwünschte Erfahrung angesehen werden, wenn das Ereignis nach angemessener medizinischer Beurteilung das Subjekt gefährden oder einen Eingriff erfordern kann, um eines davon zu verhindern die oben aufgeführten Ergebnisse.

Der Sponsor meldet die SUE dem akkreditierten METC, das das Protokoll genehmigt hat, innerhalb von 15 Tagen, nachdem der Sponsor zum ersten Mal von den schwerwiegenden Nebenwirkungen Kenntnis erlangt hat.

SUEs, die zum Tode führen oder lebensbedrohlich sind, sollten beschleunigt gemeldet werden. Die beschleunigte Meldung erfolgt spätestens 7 Tage, nachdem der verantwortliche Prüfarzt erstmals von der Nebenwirkung Kenntnis erlangt hat. Dies gilt für einen vorläufigen Bericht mit weiteren 8 Tagen für die Fertigstellung des Berichts.

Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARs):

Unerwartete Nebenwirkungen sind SUSARs, wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind:

1. das Ereignis muss ernst sein
2. es muss eine gewisse Wahrscheinlichkeit bestehen, dass es sich bei dem Ereignis um eine schädliche und unerwünschte Reaktion auf das untersuchte Arzneimittel handelt, unabhängig von der verabreichten Dosis;

3. Die Nebenwirkung muss unerwartet eintreten, d. h. Art und Schwere der Nebenwirkung stimmen nicht mit den Produktinformationen überein, wie sie aufgezeichnet sind in:

   • Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) für ein zugelassenes Arzneimittel;
   • Investigator's Brochure für ein nicht zugelassenes Arzneimittel. Der Sponsor meldet alle SUSARs gemäß den Anforderungen der Mitgliedstaaten beschleunigt an die zuständigen Behörden in anderen Mitgliedstaaten.

Die beschleunigte Meldung erfolgt spätestens 15 Tage, nachdem der Sponsor erstmals von den Nebenwirkungen Kenntnis erlangt hat. Bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Fällen beträgt die Frist maximal 7 Tage für einen vorläufigen Bericht mit weiteren 8 Tagen für die Fertigstellung des Berichts.

SUEs müssen bis zum Ende der Studie in den Niederlanden gemeldet werden, wie im Protokoll definiert

8. STATISTISCHE ANALYSE

Primäre und sekundäre Studienparameter:

Die Studienendpunkte werden nach Intention-to-treat-Prinzipien analysiert. Alle Endpunktparameter sind kontinuierliche Variablen. Die Daten werden je nach Art und Verteilung der Variablen als Mittelwert SD, Median (Perzentilbereich) berechnet. Innerhalb der Gruppe werden Änderungen gegenüber dem Ausgangswert mit einem unabhängigen gepaarten t-Test oder einem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test getestet. Die Unterschiede zwischen den Gruppen werden nach 26 Wochen zwischen Liraglutid und der Kontrolle verglichen. Die Endpunkte werden unter Verwendung eines linearen Regressionsmodells mit Geschlecht, Alter, BMI und HBA1C als Kovariaten analysiert. Für die Kovariaten Alter, BMI und HbA1c in der Primäranalyse wird der Ausgangswert verwendet. Der Datensatz für die primäre Analyse umfasst Daten von allen Probanden mit mindestens einer Post-Baseline-Messung. Die Analyse wird mit SPSS durchgeführt. Es wird ein zweiseitiges Signifikanzniveau von p < 0,05 angewendet.

9 VERORDNUNGSERKLÄRUNG

Die Studie wird gemäß den Grundsätzen der „Erklärung von Helsinki“ (in der in Tokio, Venedig und Hongkong, Somerset West und Edinburgh geänderten Fassung) und in Übereinstimmung mit der Leitlinie für gute klinische Praxis (CPMP/ICH/135/95 - 17. Juli 1996).

10. VERWALTUNGSASPEKTE, ÜBERWACHUNG UND VERÖFFENTLICHUNG

Handhabung und Speicherung von Daten und Dokumenten:

Den Studienteilnehmern wird ein Studienname mit dem Buchstaben „MV“ gefolgt von der Einschreibungsnummer (1–50) bereitgestellt. Der Studienname ist mit einer zufällig gewählten siebenstelligen Studiennummer gekoppelt. Die Studiennummer wird verwendet, um den Teilnehmer im elektronischen Patientenregister des LUMC zu registrieren. Diese Datei wird als allgemeine Patientenakte sowie als Sammlung von routinemäßigen Labormessungen verwendet, die für die klinische und Studienbehandlung benötigt werden. Die MRT-Bilder werden unter diesem Register abgelegt, so dass die Anonymität gewahrt bleibt. Die Probandenidentifikationscodeliste wird vom Hauptforscher gespeichert und ist nur für den Hauptforscher und den Projektleiter zugänglich. Die aus der Studiendatei im Elektronischen Patientenregister und aus den MRT-Bildern extrahierten Daten werden in einer SPSS-Datei gespeichert. Aus dieser Datei kann die wahre Identität der Studienteilnehmer nicht ermittelt werden. Die Daten werden fünfzehn Jahre lang gespeichert. Die Blutproben werden eingefroren und unter Verwendung des oben genannten Studiennamens und der Studiennummer anonym aufbewahrt. Für Ad-hoc-Labortests von entzündlichen, endokrinen und anderen Biomarkern werden Blutproben für einen Zeitraum von maximal drei Jahren aufbewahrt. Die Blutproben sind ausschließlich dem Untersuchungsteam zugänglich.

Um sicherzustellen, dass in medizinischen Notfällen die Studienteilnahme des Patienten ersichtlich ist, erhält jeder Patient eine Patientenakte im elektronischen Patientenregister. In dieser Personalakte vermerkt der Prüfer die Studiennummer des Patienten einschließlich des Verfahrens zur Entblindung und Benachrichtigung der Prüfärzte. In dieser Datei wird die unterschriebene Einwilligungserklärung des Patienten gespeichert.

Offenlegungs- und Veröffentlichungspolitik: Die Datenanalyse wird von den Ermittlern durchgeführt. Novo Nordisk spielt keine Rolle bei der Datenanalyse und/oder Veröffentlichung der Ergebnisse der Studie in Peer-Review-Papieren. Die Ergebnisse der Studie werden begutachteten Arbeiten vorgelegt, auch wenn die Hypothese nicht bewiesen wurde.