Effekt av Liraglutid på kardiovaskulære endepunkter hos diabetes mellitus type 2-pasienter (MAGNA VICTORIA)

1. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

   Type 2 diabetes mellitus er en endemisk sykdom assosiert med fedme og en stillesittende livsstil. I år 2025 forventes prevalensen av DM2-pasienter på verdensbasis å være 334 millioner. I år 2000 var det anslagsvis 2,9 millioner diabetesrelaterte dødsfall over hele verden. Spesielt hjerte- og karsykdommer bidrar i stor grad til den høye dødeligheten. Diabetespasienter har en dobbelt overrisiko for et bredt spekter av vaskulære sykdommer, uavhengig av andre risikofaktorer, noe som gjør hjerte- og karsykdommer til den viktigste dødsårsaken til diabetespasienter. Derfor er behandling av DM2 fokusert på forebygging av kardiovaskulær sykdom og andre diabetesrelaterte komplikasjoner som retinopati, nevropati og nefropati. Dessverre, til tross for livsstilsråd, glukosesenkende terapi og samtidig behandling av andre risikofaktorer som hypertensjon og dyslipidemi, er komplikasjonsraten fortsatt høy. Klassiske glukosesenkende behandlingsstrategier som sulfonylureaderivater og insulin kan til slutt ikke kontrollere sykdommen, delvis fordi de deltar i den onde syklusen med økende kroppsvekt og insulinresistens. Et håpefullt nytt terapeutisk middel er Glucagon Like Peptide-1-analogen Liraglutid. Ved siden av sin glukosesenkende effekt reduserer den kroppsvekten, noe som resulterer i økt insulinfølsomhet. Gruppen av GLP-1-analoger er derfor mye foreskrevet i dag. Effekten på det kardiovaskulære systemet er imidlertid ikke undersøkt ennå. Siden kardiovaskulær sykdom er den største trusselen for DM2-pasienten, er effekten av dette nye stoffet på det kardiovaskulære systemet en svært viktig sak. Interessant nok kan en kardiobeskyttende effekt fra Liraglutid forventes på grunnlag av både det tilhørende vekttapet og på grunn av en direkte beskyttende effekt på hjertet. Etterforskerne antar at behandling med Liraglutid forbedrer hjertefunksjonen hos DM2-pasienter. Patogenesen til kardiovaskulær sykdom i DM2 er ganske kompleks og multifaktoriell. Til syvende og sist utvikler de fleste pasienter hjerteinfarkt og/eller hjertesvikt. Ofte har DM2-pasienter allerede subkliniske tegn på hjertedysfunksjon før DM2 blir gjenkjent, det viktigste tidlige tegnet er diastolisk dysfunksjon. Diastolisk dysfunksjon er en sterk prediktor for dødelighet. De subkliniske egenskapene til hjertedysfunksjon er sterkt assosiert med en tilstand som kalles metabolsk syndrom. Det metabolske syndromet består av eksistensen av tre av fem av følgende risikofaktorer: 1. forhøyet midjeomkrets; 2. forhøyede triglyserider; 3. redusert HDL-C; 4. forhøyet blodtrykk; 5. forhøyet fastende blodsukker inkludert forhøyet blodsukkernivå i diabetikerområdet. Med disse kriteriene oppfyller de fleste pasienter med diabetes kriteriene for metabolsk syndrom. Et nøkkelelement i patogenesen av det metabolske syndromet kan være ektopisk fettavsetning; det tidligste tegnet på syndromet er visceral adiposity. Ved siden av visceral adipositas er det betydelig avsetning av ektopiske fettlagre i lever, hjerte, skjelettmuskulatur og nyre. Triglyseridakkumulering i kardiomyocytten kalles myokard steatose. Studier utført av vår gruppe har vist at kalorirestriksjon resulterer i en reduksjon i myokardiell steatose og forbedring av diastolisk funksjon. Derfor ser det ut til at myokardsteatose og tilhørende hjertedysfunksjon er reversible, slik tilfellet er for hepatisk steatose. Den antatte mekanismen for steatose som resulterer i hjertedysfunksjon antas å være forklart av et fenomen kalt lipotoksisitet. Endret substratmetabolisme og insulinresistens til kardiomyocytter kan også spille en viktig rolle i patogenesen av hjertedysfunksjon ved fedme og DM2. Systemisk og hjerteinsulinresistens ble bevist å være assosiert med økt produksjon av giftige lipider som diacylglycerol og ceramid. Den ultimate behandlingen for fedme og diabetesrelatert hjertesykdom ser ut til å være vekttap. Imidlertid har livsstilsintervensjonsprogrammer gjentatte ganger vært mislykkede for å ha en vedvarende langsiktig effekt. Liraglutid er karakterisert som en langtidsvirkende, human GLP-1-analog da den viser 97 % homologi med aminosyresekvensen til human GLP-1. Fase 3a-programmet for Liraglutid omfatter fem kliniske studier der Liraglutid-behandling ble studert i hvert stadium av behandlingskaskaden for type 2 diabetes mellitus. I fem studier ble Liraglutid sammenlignet direkte med standardbehandling. Det kliniske utviklingsprogrammet fase 3a, inkluderte 3 978 eksponerte pasienter med DM2, undersøkte effekten og toleransen av Liraglutid 1,2 eller 1,8 mg daglig (n = 2735) som monoterapi og i kombinasjon med ulike orale antidiabetika. Fase 3a-studiene viste HBA1C-reduksjoner på 1-1,5 % og fastende plasmaglukosereduksjoner på 0,83 - 2,39 mmol/L. I tillegg var vektreduksjon konsistent: Liraglutid 1,8 mg som monoterapi ble ledsaget av et gjennomsnittlig vekttap på 2,5 kg over en 52-ukers periode. En delstudie av to fase 3a-studier viste at vekttapet forårsaket av Liraglutid hovedsakelig er forårsaket av en reduksjon i fettmasse; det viscerale fettrommet ble redusert med 16 % fra baseline i løpet av 26 uker med Liraglutid 1,2 mg daglig. Nyere eksperimentelle data tyder på at GLP-1 og dets analoger har direkte effekter på hjertet. I studier på rottehjerte ble størrelsen på et infarkt redusert med mer enn 50 % ved en infusjon av GLP-1. Effekten av GLP-1 etter kondisjonering ble også demonstrert i et ex vivo rottehjerte. Exendin-4 ble vist å redusere infarktstørrelsen med henholdsvis omtrent 56 % og 39 % i globale rotte- og grisefokale modeller for hjerteiskemi. GLP-1-reseptoren (GLP-1R) er tilstede i kardiomyocyttene så vel som i endotelet og glatte muskelceller i myokardvaskulaturen. Celledødseffektormekanismene målrettet av GLP-1R ser ut til å være mitokondriell permeabilitetsovergang og apoptose. Dyrestudier har antydet forbedring av myokardial kontraktilitet etter GLP-1-administrasjon. For eksempel viste hunder med utvidet kardiomyopati behandlet med GLP-1 i 48 timer sterke forbedringer i myokardial kontraktilitet og hjertevolum. GLP-1-infusjon var assosiert med økt myokardisk glukoseopptak, noe som tyder på forbedret insulinfølsomhet i kardiomyocyttene. I noen få små kliniske studier ble GLP-1 infundert til pasienter etter PCI i omtrent 72 timer og til pasienter valgt for elektiv koronar bypass-transplantasjon fra 12 timer før til 48 timer etter operasjonen. Sistnevnte gruppe viste en forbedret metabolsk profil, men ingen hemodynamisk endring. I kontrast ble det funnet en økning i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) fra 29 % til 39 % i den tidligere studien, så vel som i en studie av 12 diabetiske, overvektige hjertesviktpasienter (New York Heart Association klasse III/IV, LVEF ≤ 40 %), gitt GLP-1-infusjon i 5 uker: ved slutten av behandlingen viste disse pasientene økt LVEF, hjertevolum og forbedret skår i et livskvalitetsspørreskjema. En rekke laboratoriestudier har antydet en vasorelakserende effekt av GLP-1. Det er ikke funnet noen pressoreffekt assosiert med GLP-1-behandling i studier på diabetespasienter. Faktisk ble en reduksjon av både systoliske og diastoliske blodtrykksverdier observert hos DM2-pasienter etter en 82-ukers exenatid-studie [33], på en måte korrelert med vekttap. Nylige eksperimenter (upubliserte data) har vist at GLP-1-analogen exendin - 4 kan beskytte mot aterosklerose og ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) i APOE 3 - Leiden.CETP-mus på en vestlig diett sannsynligvis også på grunn av nedsatt hepatisk CETP-ekspresjon som redusert monocyttrekruttering fra sirkulasjonen til karveggen. I tillegg ble hepatisk steatose forbedret av en GLP-1-reseptoragonist hos mus. Så langt er det ikke utført noen dedikerte kliniske studier for å systematisk studere effekten av GLP-1-analoger på kardiovaskulær funksjon. Gitt konsistensen av resultatene fra dyreforsøk og kliniske observasjoner, virker dette området modent for kliniske studier. Gunstige effekter på kardiovaskulære endepunkter vil være avgjørende for å konsolidere den terapeutiske profilen til Liraglutid. Selv om storskalastudier på kardiovaskulære endepunkter er i gang, er et attraktivt alternativ å utføre småskala, korttidsstudier med avanserte kardiovaskulære bildeteknikker. Derved få innsikt på hvilken måte GLP-1-behandling påvirker det kardiovaskulære systemet. Avansert kardiovaskulær magnetisk resonansavbildning og spektroskopi (MRI/S) gjør det mulig å vurdere effekter av intervensjoner, hos relativt små pasientgrupper i en begrenset tidsperiode. Siden disse kardiovaskulære parametrene er sterke og klinisk relevante prediktorer for kardiovaskulære hendelser, er målinger av disse parameterne med MR/S verdt. Vår forskningsgruppe har utviklet avanserte kardiovaskulær MR- og MRS-teknikker og algoritmer og fått utvidet erfaring innen DM2-relatert hjertefunksjon og lipidmetabolisme.

2. REKRUTTERING OG SCREENINGSPROSEDYRE AV STUDIEBEFOLKNING

   Pasienter vil bli rekruttert fra poliklinikkene til Leiden universitetsmedisinske senter, allmennleger, lokalsykehus og ved utlysning. Pasientens egne fysikere vil bli bedt om å peke kvalifiserte pasienter på muligheten for studiedeltakelse. Ved interesse vil pasientene bli informert av hovedetterforskeren. Pasientene vil få muntlig og skriftlig forklaring om studien. Etter en vurderingstid på to uker bes pasientene om å gi skriftlig bekreftelse på informert samtykke til å delta. Deretter vil en medisinsk screening finne sted. Screening vil bli utført etter faste over natten på minst 12 timer. Screeningen vil bestå av sykehistorie, fysisk undersøkelse bestående av måling av høyde, kroppsvekt, hjertefrekvens, blodtrykk og undersøkelse av thorax og mage. I tillegg vil det bli utført laboratorietester og hvile-EKG. Hvis pasienten er kvalifisert og villig til å delta i studien, og har signert det informerte samtykket, vil pasienten bli inkludert. Informert samtykke må innhentes før noen prøverelaterte aktiviteter finner sted. Etter inkludering i studieprotokollen vil pasientens behandlende lege og allmennlege bli varslet. Selv om pasientene står fritt til å forlate studien når som helst, vil det bli forsøkt å rekruttere pasienter som sannsynligvis vil fortsette studien til fullføring.

3. PRØVESTØRRELSE BEREGNING

   På grunn av fraværet av data om effekten av GLP-1 hos DM2-pasienter uten hjertesvikt, er det vanskelig å beregne prøvestørrelsen som er nødvendig for å oppdage forskjeller mellom myokardfunksjon etter 26 uker mellom aktiv behandling og kontroller. Klinisk relevante forskjeller og standardavvik fra to studier ble valgt for å generere data for prøvestørrelsesberegningen. Dataene vi brukte for å inkludere presisjonen av MR-vurdering av hjertefunksjon ble generert av en studie utført av vår gruppe med pioglitazon vs metformin på hjertefunksjonsparametere. For å estimere effekten av GLP-1-behandling på hjertefunksjon, har vi kun data fra en pilotstudie med åtte DM2-pasienter med hjertesvikt. Beregninger for diastoliske funksjonsparametere ble basert på "tidlig decelerasjonstopp" og for systolisk funksjon på grunnlag av "ejeksjonsfraksjon". Med en styrke på 90 % og alfa = 0,05 vil det være behov for grupper som varierer fra 9 til 17 pasienter. I et sammenlignbart forsøk var frafallet 10 %. Tatt i betraktning at populasjonen som er studert vil ha en betydelig bedre systolisk funksjon enn hjertesviktpasientene studert av Sokos et al., kan forskjellene være mindre. Avslutningsvis anslår etterforskere å kunne oppdage et klinisk relevant, signifikant resultat med 90 % kraft og alfa = 0,05 med 25 pasienter i hver gruppe.

4. BRUK AV MEDINTERVENSJON

   Pasienter bør fortsette å bruke det orale glukosesenkende medikamentet metformin under studien. For glykemisk kontroll etter oppstart av studiemedikamentet vil gjeldende kliniske retningslinjer følges. Ekskludert samtidig behandling: tiazolidindioner, andre GLP-1-analoger eller DPP-IV-hemmere, fibrater, prednison, cytostatika og antiretroviral behandling.

   Tillatt samtidig medisinering: alle andre nødvendige medisiner, inkludert SU-derivater, insulin, antihypertensiva og tilfeldig smertestillende og antibiotikabehandling. Glykemisk behandling under studien vil bli utført som beskrevet i vedlegg 1. For å unngå den potensielle risikoen for hypoglykemi, vil en streng overvåkings- og terapijusteringsplan bli brukt, som i stor grad vil forhindre risiko for hypoglykemi. I tillegg vil pasientene bli instruert i hvordan de skal gjenkjenne og håndtere en hypo- eller hyperglykemisk episode. Passende individualiserte justeringer vil bli gjort i det usannsynlige tilfellet av en hypo- eller hyperglykemisk episode. Rutinemessig selvmåling av blodsukker av studiedeltakerne vil bli utført en gang i uken. I tillegg vil pasienter med insulin bli instruert til å utføre rutinemessig selvmåling av blodsukker hyppigere når studiemedisin og/eller insulindosering titreres (se vedlegg 1).

   Videre blir pasienter bedt om ikke å endre kosthold eller fysisk aktivitetsnivå i løpet av studieperioden og tilstrekkelig prevensjon er obligatorisk for studiedeltakelse.

5. TILFELDIGHET, BLINDING OG BEHANDLINGSTILDELING

   Etter medisinsk screening og gjensidig avtale om deltakelse i studien vil pasientene bli randomisert ved blokkrandomisering, stratifisert 1:1 for kjønn og insulinbruk. En randomiseringsplan vil bli utarbeidet av forskningsfarmasøyten som er ansatt ved Institutt for klinisk farmasi. Kodede og forseglede konvolutter for hver deltaker oppbevares ved avdeling for radiologi. I tilfelle sikkerhetsproblemer er de forseglede konvoluttene lett tilgjengelige for hovedetterforskeren og prosjektlederen. I tilfelle en alvorlig uønsket hendelse - eller en medisinsk nødsituasjon som krever kunnskap om studiemedisinen - vil randomiseringskoden bli brutt. For å sikre at i medisinske nødstilfeller er studiedeltakelsen til pasienten tydelig, vil hver pasient motta en pasientmappe i det elektroniske pasientregisteret. I denne personlige mappen vil studienummeret til pasienten inkludert prosedyren for avblinding og varsling til etterforskerne bli nevnt. Når hele studien er fullført, vil randomiseringslisten bli gitt til hovedutforskeren av farmasøyten.

6. STUDIEPROSEDYRER

   Tilbaketrekking av individuelle forsøkspersoner: Pasienter kan forlate studien når som helst uansett årsak dersom de ønsker å gjøre det uten konsekvenser. Ansvarlig etterforsker kan også trekke en sak dersom fortsatt deltakelse etter hans mening er skadelig for forsøkspersonens velvære. Pasienter kan også trekkes tilbake ved protokollbrudd og manglende overholdelse. Når en forsøksperson trekker seg fra studiet, vil det bli utført en legeundersøkelse. Ved uttak på grunn av en alvorlig eller alvorlig bivirkning, vil passende laboratorietester eller andre spesielle undersøkelser bli utført. Til slutt kan pasienter trekkes fra studiedeltakelsen dersom et tilfeldig funn ved MR-undersøkelsen - for eksempel en malignitet - påvirker forholdet mellom begrunnelse og risiko / fordeler.

   Spesifikke kriterier for tilbaketrekking: ikke aktuelt

   Utskifting av enkeltpersoner etter seponering: Pasienter vil ikke bli erstattet etter seponering.

   Oppfølging av forsøkspersoner som er tatt ut av behandlingen: Oppfølging av pasienter etter seponering vil gjøres av behandlende fysiker (allmennlege i de fleste tilfeller). Umiddelbart etter studieavbrudd vil behandlende fysiker bli oppdatert på pasientens tilstand og laboratorieresultater og om pasienten var i kontrollgruppen eller intervensjonsgruppen.

   Prematur avslutning av studien: Ved forekomst av tre alvorlige uønskede hendelser, vil studien avsluttes for tidlig og en uavhengig komité vil bli bedt om å undersøke sikkerheten til studien. Videre vil etterforskerne avslutte studien for tidlig når antallet forsøkspersoner som trekkes ut av studien overstiger antallet som er brukt for beregning av utvalgsstørrelse, det vil si totalt 16 individer.

7. BIVIRKNINGER, ALVORLIGE BIVIRKNINGER og MENSTENTE UVENTTE ALVORLIGE BIVIRKNINGER

Uønskede hendelser (AE):

Uønskede hendelser er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos en person under en klinisk utprøving, uansett om den anses å være relatert til den brukte medisinen eller de infunderte legemidlene. Alle uønskede hendelser rapportert spontant av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren eller hans/hennes ansatte vil bli registrert på datainnsamlingsskjemaet for uønskede hendelser. Intensiteten av disse uønskede hendelsene vil bli gradert av etterforskeren som følger:

• Mild: Ubehag notert, men ingen forstyrrelse av normal daglig aktivitet
• Moderat: Ubehag som er tilstrekkelig til å redusere eller påvirke normal daglig aktivitet
• Alvorlig: Manglende evne til å arbeide eller utføre daglig aktivitet Alle uønskede hendelser vil bli aktivt spurt ved å stille spørsmålet: "Har du hatt noen klager siden sist vi snakket/møttes?" ved alle besøk. Alle uønskede hendelser vil bli fulgt til de har avtatt, eller til en stabil situasjon er nådd. Avhengig av hendelsen kan oppfølging kreve ytterligere tester eller medisinske prosedyrer som angitt.

Kronisiteten til hendelsen vil bli klassifisert av etterforskeren på en skala med tre elementer som definert nedenfor:

• Enkelt anledning: Enkelt arrangement med begrenset varighet
• Intermitterende: Flere episoder av en hendelse, hver av begrenset varighet
• Vedvarende: Hendelse som varer på ubestemt tid For hver uønskede hendelse vil forholdet til den brukte medisinen eller infunderte stoffet (definitivt, sannsynlig, mulig, ukjent, definitivt ikke) som bedømt av etterforskeren, bli registrert, samt alle handlinger som er utført i forhold til til den uønskede hendelsen, vil bli registrert. Forekomsten av en uønsket hendelse som er dødelig, livstruende, invalidiserende eller krever innleggelse på sykehus, eller forårsaker medfødt anomali, vil i henhold til CHMPs retningslinjer beskrives som (mistenkt) "alvorlige" bivirkninger og vil bli varslet skriftlig til medisinsk-etisk komité.

Videre vil etterforskerne kopiere Novo Nordisk når de fremskynder SAR-er og SUSAR-er til kompetente myndigheter og vil rapportere alle SAR-er relatert til Novo Nordisk-produktet til Novo Nordisk. Innleveringen til Novo Nordisk må imidlertid være innen dag 15 fra etterforskeren får kunnskap om en gyldig sak uansett lokale tidslinjer for rapportering til myndighetene. Alle graviditeter hos forsøkspasienter som oppstår under bruk av et Novo Nordisk-produkt, må rapporteres til Novo Nordisk.

Alvorlige bivirkninger (SAE):

En alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse eller effekt som ved enhver dose:

• resulterer i døden;
• er livstruende (på tidspunktet for hendelsen);
• krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende innlagte pasienters sykehusinnleggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• Enhver annen viktig medisinsk hendelse som kanskje ikke resulterer i døden, er livstruende eller krever sykehusinnleggelse, kan betraktes som en alvorlig uønsket opplevelse når, basert på passende medisinsk vurdering, hendelsen kan sette pasienten i fare eller kan kreve en intervensjon for å forhindre en av resultatene oppført ovenfor.

Sponsoren vil rapportere SAEene til den akkrediterte METC som godkjente protokollen, innen 15 dager etter at sponsoren først har fått kunnskap om de alvorlige bivirkningene.

SAE som resulterer i døden eller er livstruende bør rapporteres fremskyndet. Den fremskyndede rapporteringen vil skje senest 7 dager etter at den ansvarlige etterforskeren først har fått kunnskap om bivirkningen. Dette er for en foreløpig rapport med ytterligere 8 dager for ferdigstillelse av rapporten.

Mistanke om uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR):

Uventede bivirkninger er SUSARer hvis følgende tre betingelser er oppfylt:

1. hendelsen må være alvorlig
2. det må være en viss grad av sannsynlighet for at hendelsen er en skadelig og en uønsket reaksjon på legemidlet som undersøkes, uavhengig av administrert dose;

3. bivirkningen må være uventet, det vil si at arten og alvorlighetsgraden av bivirkningen ikke stemmer overens med produktinformasjonen som er registrert i:

   • Sammendrag av produktegenskaper (SPC) for et autorisert legemiddel;
   • Etterforskerbrosjyre for et uautorisert legemiddel. Sponsoren vil rapportere fremskyndet alle SUSARer til de kompetente myndighetene i andre medlemsstater, i henhold til kravene til medlemsstatene.

Den fremskyndede rapporteringen vil skje senest 15 dager etter at sponsor først har fått kjennskap til bivirkningene. For dødelige eller livstruende tilfeller vil fristen være maksimalt 7 dager for en foreløpig rapport med ytterligere 8 dager for utfylling av rapporten.

SAE-er må rapporteres til slutten av studien i Nederland, som definert i protokollen

8. STATISTISK ANALYSE

Primære og sekundære studieparametere:

Studiens endepunkt vil bli analysert i henhold til intention-to-treat-prinsipper. Alle endepunktparametere er kontinuerlige variabler. Data vil bli beregnet som gjennomsnittlig SD, median (persentilområde) i henhold til art og fordeling av variabelen. Innenfor gruppen vil endringer fra baseline bli testet med uavhengig paret t-test eller Wilcoxon signed-rank test. Forskjellene mellom grupper vil bli sammenlignet etter 26 uker mellom Liraglutid og kontroll. Endepunktene vil bli analysert ved hjelp av en lineær regresjonsmodell, med kjønn, alder, BMI og HBA1C som kovariater. For kovariatene alder, BMI og HbA1c i primæranalysen vil basisverdien bli brukt. Datasettet for primæranalysen vil inkludere data fra alle forsøkspersoner med minst én post-baseline-måling. Analyse vil bli utført med SPSS. Et 2-sidig signifikansnivå på p < 0,05 vil bli brukt.

9 FORSKRIFTER

Studien vil bli utført i henhold til prinsippene i "Declaration of Helsinki" (som endret i Tokyo, Venezia og Hong Kong, Somerset West og Edinburgh) og i samsvar med Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) - 17. juli 1996).

10. ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅKING OG PUBLIKASJON

Håndtering og lagring av data og dokumenter:

Studiedeltakere får et studienavn med bokstaven "MV" etterfulgt av antall påmeldinger (1-50). Studienavnet er koblet til et tilfeldig valgt syvsifret studienummer. Studienummeret vil bli brukt til å registrere deltakeren i det elektroniske pasientregisteret til LUMC. Denne filen vil bli brukt som generell pasientjournal, samt innsamling av rutinemessige laboratoriemålinger som trengs for klinisk og studiebehandling. MR-bildene vil bli arkivert under dette registeret slik at anonymiteten ivaretas. Identifikasjonskodelisten for emnet vil bli lagret av hovedetterforskeren og vil kun være tilgjengelig for hovedetterforskeren og prosjektlederen. Dataene som trekkes ut fra studiefilen i Elektronisk pasientregister og fra MR-bildene vil bli lagret i en SPSS-fil. Fra denne filen kan den sanne identiteten til studiedeltakerne ikke oppdages. Dataene vil bli lagret i femten år. Blodprøvene vil bli frosset og lagret anonymt med det ovennevnte studienavnet og studienummeret. For ad hoc laboratorietester av inflammatoriske, endokrine og andre biomarkører vil blodprøver oppbevares i maksimalt tre år. Blodprøvene er kun tilgjengelig for etterforskerteamet.

For å sikre at i medisinske nødstilfeller er studiedeltakelsen til pasienten tydelig, vil hver pasient motta en pasientmappe i det elektroniske pasientregisteret. I denne personlige mappen vil etterforskeren nevne studienummeret til pasienten, inkludert prosedyren for avblinding og varsling til etterforskerne. I denne filen vil det signerte skjemaet for informert samtykke fra pasienten bli lagret.

Offentliggjøring og publiseringspolicy: Dataanalysen vil bli utført av etterforskerne. Novo Nordisk har ingen rolle i dataanalyse og/eller publisering av resultatene av studien i fagfellevurderte artikler. Resultatene av studien vil bli sendt til fagfellevurderte artikler, også i tilfelle hypotesen ikke er bevist.