Liraglutidin vaikutus sydän- ja verisuonipäätepisteisiin tyypin 2 diabetespotilailla (MAGNA VICTORIA)

1. JOHDANTO JA PERUSTELUT

   Tyypin 2 diabetes mellitus on endeeminen sairaus, joka liittyy liikalihavuuteen ja istuvaan elämäntapaan. Vuonna 2025 DM2-potilaiden esiintyvyyden odotetaan olevan maailmanlaajuisesti 334 miljoonaa. Vuonna 2000 maailmassa oli arviolta 2,9 miljoonaa diabetekseen liittyvää kuolemaa. Erityisesti sydän- ja verisuonitaudit vaikuttavat suuresti korkeaan kuolleisuuteen. Diabetespotilailla on kaksinkertainen riski sairastua moniin verisuonisairauksiin muista riskitekijöistä riippumatta, mikä tekee sydän- ja verisuonisairaudesta diabetespotilaiden johtavan kuolinsyyn. Siksi DM2:n hoito keskittyy sydän- ja verisuonisairauksien ja muiden diabetekseen liittyvien komplikaatioiden, kuten retinopatian, neuropatian ja nefropatian, ehkäisyyn. Valitettavasti elämäntapaohjeista, glukoosia alentavasta hoidosta ja muiden riskitekijöiden, kuten verenpainetaudin ja dyslipidemian, yhteishoidosta huolimatta komplikaatioiden määrä on edelleen korkea. Klassiset glukoosia alentavat hoitostrategiat, kuten sulfonyyliureajohdannaiset ja insuliini, eivät lopulta pysty hallitsemaan tautia, osittain siksi, että ne osallistuvat kehon painon ja insuliiniresistenssin noidankehään. Toiveikas uusi terapeuttinen aine on Glucagon Like Peptide -1 -analogi Liraglutide. Glukoosia alentavan vaikutuksensa lisäksi se vähentää kehon painoa, mikä lisää insuliiniherkkyyttä. Siksi GLP-1-analogien ryhmää määrätään nykyään laajalti. Sen vaikutusta sydän- ja verisuonijärjestelmään ei kuitenkaan ole vielä tutkittu. Koska sydän- ja verisuonisairaudet ovat suurin uhka DM2-potilaalle, tämän uuden lääkkeen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään on erittäin tärkeä asia. Mielenkiintoista on, että Liraglutidin sydäntä suojaava vaikutus voidaan odottaa sekä siihen liittyvän painonpudotuksen että sydämen suoran suojaavan vaikutuksen perusteella. Tutkijat olettavat, että liraglutidihoito parantaa sydämen toimintaa DM2-potilailla. Sydän- ja verisuonitautien patogeneesi DM2:ssa on melko monimutkainen ja monitekijäinen. Lopulta useimmat potilaat saavat sydäninfarktin ja/tai sydämen vajaatoiminnan. Usein DM2-potilailla on subkliinisiä merkkejä sydämen vajaatoiminnasta jo ennen DM2:n tunnistamista, tärkein varhainen merkki on diastolinen toimintahäiriö. Diastolinen toimintahäiriö on vahva kuolleisuuden ennustaja. Sydämen toimintahäiriön subkliiniset ominaisuudet liittyvät vahvasti tilaan, jota kutsutaan metaboliseksi oireyhtymäksi. Metabolinen oireyhtymä koostuu kolmesta viidestä seuraavista riskitekijöistä: 1. kohonnut vyötärön ympärysmitta; 2. kohonneet triglyseridit; 3. alennettu HDL-C; 4. kohonnut verenpaine; 5. kohonnut paastoveren glukoosipitoisuus, mukaan lukien diabeettisen alueen kohonnut verensokeritaso. Näillä kriteereillä useimmat diabetespotilaat täyttävät metabolisen oireyhtymän kriteerit. Avaintekijä metabolisen oireyhtymän patogeneesissä voi olla kohdunulkoinen rasvakertymä; oireyhtymän varhaisin merkki on sisäelinten rasvaisuus. Viskeraalisen rasvaisuuden lisäksi maksassa, sydämessä, luustolihaksissa ja munuaisissa on merkittävää kohdunulkoisen rasvavarastojen kerääntymistä. Triglyseridien kertymistä sydänlihassoluihin kutsutaan sydänlihaksen steatoosiksi. Ryhmämme tekemät tutkimukset ovat osoittaneet, että kalorirajoitus vähentää sydänlihaksen rasvoittumista ja parantaa diastolista toimintaa. Tästä syystä sydänlihaksen steatoosi ja siihen liittyvät sydämen toimintahäiriöt näyttävät olevan palautuvia, kuten maksan rasvoittuminen. Sydämen toimintahäiriöön johtavan steatoosin oletetun mekanismin uskotaan selittävän ilmiöllä, jota kutsutaan lipotoksisuudeksi. Sydänlihassolujen muuttuneella substraattimetabolialla ja insuliiniresistenssillä voi myös olla tärkeä rooli lihavuuden ja DM2:n sydämen toimintahäiriöiden patogeneesissä. Systeemisen ja sydämen insuliiniresistenssin on osoitettu liittyvän lisääntyneeseen myrkyllisten lipidien, kuten diasyyliglyserolin ja keramidin, tuotantoon. Lopullinen hoito liikalihavuuteen ja diabetekseen liittyviin sydänsairauksiin näyttää olevan painonpudotus. Elämäntapainterventio-ohjelmat ovat kuitenkin toistuvasti epäonnistuneet antamaan jatkuvaa pitkän aikavälin vaikutusta. Liraglutidille on tunnusomaista pitkävaikutteinen ihmisen GLP-1-analogi, koska se osoittaa 97-prosenttista homologiaa ihmisen GLP-1:n aminohapposekvenssin kanssa. Liraglutidin vaiheen 3a ohjelma sisältää viisi kliinistä tutkimusta, joissa liraglutidihoitoa tutkittiin kussakin tyypin 2 diabeteksen hoitosarjan vaiheessa. Viidessä tutkimuksessa liraglutidia verrattiin suoraan standardihoitoon. Vaiheen 3a kliinisessä kehitysohjelmassa, johon osallistui 3 978 DM2-potilasta, tutkittiin liraglutidin 1,2 tai 1,8 mg päivässä (n = 2735) tehoa ja siedettävyyttä monoterapiana ja yhdessä eri suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa. Vaiheen 3a tutkimukset osoittivat HBA1C-arvon alenemista 1-1,5 % ja plasman paastoglukoosin alenemista 0,83-2,39 mmol/l. Lisäksi painonpudotus oli johdonmukaista: 1,8 mg liraglutidia monoterapiana seurasi keskimääräinen 2,5 kg:n painonpudotus 52 viikon aikana. Kahden vaiheen 3a kokeen osatutkimus osoitti, että liraglutidin aiheuttama painonpudotus johtuu pääasiassa rasvamassan vähenemisestä; viskeraalinen rasvaosasto pieneni 16 % lähtötasosta 26 viikon ajan, kun annettiin liraglutidia 1,2 mg päivässä. Viimeaikaiset kokeelliset tiedot osoittavat, että GLP-1:llä ja sen analogeilla on suoria vaikutuksia sydämeen. Rotan sydäntutkimuksissa GLP-1:n infuusio pienensi infarktin kokoa yli 50 %. GLP-1:n käsittelyn jälkeinen teho osoitettiin myös ex vivo rotan sydämessä. Eksendiini-4:n osoitettiin pienentävän infarktin kokoa noin 56 % ja vastaavasti 39 % sydämen iskemian rotan globaaleissa ja sian fokaalimalleissa. GLP-1-reseptori (GLP-1R) on läsnä sydänlihassoluissa sekä sydänlihaksen verisuoniston endoteelissä ja sileissä lihassoluissa. GLP-1R:n kohteena olevat solukuoleman efektorimekanismit näyttävät olevan mitokondrioiden läpäisevyyden muutos ja apoptoosi. Eläintutkimukset ovat ehdottaneet sydänlihaksen supistumisen paranemista GLP-1:n antamisen jälkeen. Esimerkiksi koirilla, joilla oli laajentunut kardiomyopatia ja joita hoidettiin GLP-1:llä 48 tunnin ajan, sydänlihaksen supistumiskyky ja sydämen minuuttitilavuus paranivat voimakkaasti. GLP-1-infuusio liittyi lisääntyneeseen sydänlihaksen glukoosin ottoon, mikä viittaa sydänlihassolujen insuliiniherkkyyden paranemiseen. Muutamissa pienissä kliinisissä tutkimuksissa GLP-1:tä infusoitiin potilaille PCI:n jälkeen noin 72 tunnin ajan ja potilaille, jotka valittiin elektiiviseen sepelvaltimon ohitusleikkaukseen 12 tuntia ennen leikkausta 48 tuntiin sen jälkeen. Jälkimmäinen ryhmä osoitti parantunutta metabolista profiilia, mutta ei hemodynaamisia muutoksia. Sitä vastoin vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) kasvu 29 %:sta 39 %:iin havaittiin edellisessä tutkimuksessa sekä tutkimuksessa, jossa oli 12 diabeettista, ylipainoista sydämen vajaatoimintaa sairastavaa potilasta (New York Heart Associationin luokka III/IV, LVEF). ≤ 40 %), annettiin GLP-1-infuusiona 5 viikon ajan: hoidon lopussa näillä potilailla LVEF, sydämen minuuttitilavuus lisääntyi ja pisteet paranivat elämänlaatukyselyssä. Useat laboratoriotutkimukset ovat ehdottaneet GLP-1:n verisuonia rentouttavaa vaikutusta. GLP-1-hoitoon liittyvää painevaikutusta ei ole havaittu diabeetikoilla tehdyissä tutkimuksissa. Itse asiassa DM2-potilailla havaittiin sekä systolisen että diastolisen verenpaineen lasku 82 viikon eksenatiditutkimuksen jälkeen [33] tavalla, joka korreloi painonpudotuksen kanssa. Viimeaikaiset kokeet (julkaisemattomat tiedot) ovat osoittaneet, että GLP-1-analogi eksendiini - 4 voi suojata ateroskleroosilta ja alkoholittomalta steatohepatiitilta (NASH) APOE 3 - Leiden.CETP-hiirillä, jotka ovat länsimaisella ruokavaliolla, mikä johtuu luultavasti myös maksan CETP:n vähentymisestä. monosyyttien vähentymisenä verenkierrosta suonen seinämään. Lisäksi GLP-1-reseptoriagonisti paransi maksan steatoosia hiirillä. Toistaiseksi ei ole suoritettu erityisiä kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi tutkittu systemaattisesti GLP-1-analogien vaikutuksia sydän- ja verisuonitoimintoihin. Ottaen huomioon eläinkokeiden ja kliinisten havaintojen tulosten johdonmukaisuuden, tämä alue näyttää kypsältä kliinisille tutkimuksille. Hyödylliset vaikutukset kardiovaskulaarisiin päätepisteisiin ovat ratkaisevan tärkeitä liraglutidin terapeuttisen profiilin lujittamiseksi. Vaikka suuren mittakaavan tutkimuksia kardiovaskulaarisista päätepisteistä on meneillään, houkutteleva vaihtoehto on suorittaa pienimuotoisia, lyhytaikaisia ​​​​tutkimuksia kehittyneillä kardiovaskulaarisilla kuvantamistekniikoilla. Näin saamme käsityksen siitä, miten GLP-1-hoito vaikuttaa sydän- ja verisuonijärjestelmään. Edistyksellinen kardiovaskulaarinen magneettikuvaus ja -spektroskopia (MRI/S) mahdollistavat interventioiden vaikutusten arvioinnin suhteellisen pienissä potilasryhmissä rajoitetun ajan. Koska nämä kardiovaskulaariset parametrit ovat vahvoja ja kliinisesti merkittäviä kardiovaskulaaristen tapahtumien ennustajia, näiden parametrien mittaaminen MRI/S:llä kannattaa. Tutkimusryhmämme on kehittänyt kehittyneitä kardiovaskulaarisia MRI- ja MRS-tekniikoita ja -algoritmeja sekä hankkinut laajan kokemuksen DM2:een liittyvästä sydämen toiminnasta ja lipidiaineenvaihdunnasta.

2. OPINTOJEN REKRYTOINTI- JA TARKASTUSMENETTELY

   Potilaita rekrytoidaan Leidenin yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen poliklinikoista, yleislääkäreiltä, ​​paikallisista sairaaloista ja ilmoituksista. Potilaiden omia fyysikoita pyydetään osoittamaan kelpoisille potilaille mahdollisuus osallistua tutkimukseen. Päätutkija ilmoittaa asiasta potilaille, jos ne ovat kiinnostuneita. Potilaille annetaan suullinen ja kirjallinen selvitys tutkimuksesta. Kahden viikon harkinta-ajan jälkeen potilaita pyydetään antamaan kirjallinen vahvistus tietoisesta suostumuksesta osallistua. Sitten suoritetaan lääkärintarkastus. Seulonta suoritetaan vähintään 12 tunnin yön paaston jälkeen. Seulonta sisältää sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, joka koostuu pituuden, painon, sykkeen, verenpaineen mittaamisesta sekä rintakehän ja vatsan tutkimuksesta. Lisäksi tehdään laboratoriotutkimuksia ja lepo-EKG. Jos potilas on kelvollinen ja halukas osallistumaan tutkimukseen ja on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen, potilas otetaan mukaan. Tietoinen suostumus on hankittava ennen kuin kaikki tutkimukseen liittyvät toimet suoritetaan. Tutkimuspöytäkirjaan sisällyttämisen jälkeen asiasta ilmoitetaan potilaan hoitavalle lääkärille ja yleislääkärille. Vaikka potilaat voivat vapaasti poistua tutkimuksesta milloin tahansa, yritetään värvätä potilaita, jotka todennäköisesti jatkavat tutkimusta loppuun asti.

3. NÄYTTEKOON LASKENTA

   Koska GLP-1:n vaikutuksista ei ole tietoa DM2-potilailla, joilla ei ole sydämen vajaatoimintaa, on vaikea laskea otoskokoa, joka tarvitaan havaitsemaan erot sydänlihaksen toiminnan välillä 26 viikon kohdalla aktiivisen hoidon ja kontrollien välillä. Kahden tutkimuksen kliinisesti merkitykselliset erot ja keskihajonnat valittiin tuottamaan dataa otoskoon laskentaa varten. Tiedot, joita käytimme sydämen toiminnan MRI-arvioinnin tarkkuuden sisällyttämiseen, saatiin ryhmämme tekemästä tutkimuksesta, jossa käytettiin pioglitatsonia vs. metformiinia sydämen toimintaparametreista. GLP-1-hoidon vaikutuksen arvioimiseksi sydämen toimintaan meillä on vain tiedot pilottitutkimuksesta kahdeksalla DM2-potilaalla, joilla on sydämen vajaatoiminta. Diastolisen toiminnan parametrien laskelmat perustuivat "varhaisen hidastumisen huippuun" ja systolisen toiminnan "ejektiofraktion" perusteella. Kun teho on 90 % ja alfa = 0,05, tarvitaan ryhmiä 9-17 potilaasta. Vertailukelpoisessa tutkimuksessa keskeyttämisprosentti oli 10 %. Ottaen huomioon, että tutkitulla populaatiolla tulee olemaan merkittävästi parempi systolinen toiminta kuin Sokoksen et al. tutkimilla sydämen vajaatoimintapotilailla, erot voivat olla pienempiä. Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkijat arvioivat pystyvänsä havaitsemaan kliinisesti merkityksellisen, merkittävän tuloksen 90 % teholla ja alfa = 0,05 25 potilaalla kussakin ryhmässä.

4. YHTEISTYÖPUHELINKÄYTTÖ

   Potilaiden tulee jatkaa suun kautta otettavan glukoosia alentavan lääkkeen metformiinin käyttöä tutkimuksen aikana. Glykeemisen tason kontrolloimiseksi tutkimuslääkkeen aloittamisen jälkeen noudatetaan nykyistä kliinistä ohjetta. Poissuljettu samanaikainen hoito: tiatsolidiinidionit, muut GLP-1-analogit tai DPP-IV:n estäjät, fibraatit, prednisoni, sytostaattinen ja antiretroviraalinen hoito.

   Sallittu samanaikainen lääkitys: kaikki muut tarvittavat lääkkeet, mukaan lukien SU-johdannaiset, insuliini, verenpainelääkkeet ja satunnainen kipu- ja antibioottihoito. Glykeeminen hallinta tutkimuksen aikana suoritetaan liitteessä 1 kuvatulla tavalla. Mahdollisen hypoglykemiariskin välttämiseksi sovelletaan tiukkaa seuranta- ja hoidon säätelyaikataulua, mikä estää suurelta osin hypoglykemiariskin. Lisäksi potilaita opastetaan tunnistamaan ja hallitsemaan hypo- tai hyperglykemiajakso. Asianmukaisia ​​yksilöllisiä säätöjä tehdään siinä epätodennäköisessä hypo- tai hyperglykemiatapauksessa. Tutkimukseen osallistuneet suorittavat rutiininomaisen itsemittauksen verensokerista kerran viikossa. Lisäksi insuliinipotilaita neuvotaan suorittamaan rutiininomaista verensokerin itsemittausta useammin, kun tutkimuslääkitystä ja/tai insuliiniannosta titrataan (katso liite 1).

   Lisäksi potilaita pyydetään olemaan muuttamatta ruokavaliotaan tai fyysistä aktiivisuuttaan tutkimusjakson aikana ja riittävä ehkäisy on pakollinen tutkimukseen osallistumiseksi.

5. SATUNNISTAMINEN, SOKOITUS JA HOIDON JAKAMINEN

   Lääketieteellisen seulonnan ja yhteisen tutkimukseen osallistumisen jälkeen potilaat satunnaistetaan lohkosatunnaistuksella, ositus 1:1 sukupuolen ja insuliinin käytön mukaan. Satunnaistamisaikataulun laatii kliinisen farmasian laitoksella työskentelevä tutkijaapteekkari. Jokaisen osallistujan koodatut ja suljetut kirjekuoret säilytetään radiologian osastolla. Turvallisuusongelmien sattuessa suljetut kirjekuoret ovat helposti päätutkijan ja projektin johtajan saatavilla. Vakavan haittatapahtuman - tai lääketieteellisen hätätilanteen, joka edellyttää tutkimuslääkkeen tuntemusta - sattuessa satunnaistuskoodi rikotaan. Sen varmistamiseksi, että potilaan tutkimukseen osallistuminen lääketieteellisissä hätätilanteissa on ilmeistä, jokainen potilas saa potilastiedoston sähköiseen potilasrekisteriin. Tässä henkilötiedostossa mainitaan potilaan tutkimusnumero mukaan lukien sokeuttamismenettely ja tutkijoille ilmoittaminen. Kun koko tutkimus on valmis, apteekki toimittaa satunnaistusluettelon päätutkijalle.

6. TUTKIMUSMENETTELYT

   Yksittäisten koehenkilöiden peruuttaminen: Potilaat voivat halutessaan poistua tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä ilman seurauksia. Vastuullinen tutkija voi myös peruuttaa tutkittavan, jos osallistumisen jatkaminen on hänen mielestään haitallista tutkittavan hyvinvoinnille. Potilaat voidaan vetää pois myös protokollarikkomusten ja noudattamatta jättämisen vuoksi. Kun tutkittava vetäytyy tutkimuksesta, hänelle suoritetaan lääkärintarkastus. Jos peruuttaminen johtuu vakavasta tai vakavasta haittatapahtumasta, suoritetaan asianmukaiset laboratoriotutkimukset tai muut erityistutkimukset. Lopuksi potilaat voidaan vetää pois tutkimuksesta, jos satunnainen löydös MRI-tutkimuksessa - esimerkiksi pahanlaatuinen syöpä - vaikuttaa perustelujen ja riskien/hyötyjen suhteeseen.

   Erityiset peruuttamiskriteerit: ei sovelleta

   Yksittäisten koehenkilöiden korvaaminen vetäytymisen jälkeen: Potilaita ei vaihdeta poistumisen jälkeen.

   Hoidosta poistettujen potilaiden seuranta: Potilaiden seurannan lopettamisen jälkeen hoitaa hoitava fyysikko (useimmissa tapauksissa yleislääkäri). Välittömästi tutkimuksen keskeyttämisen jälkeen hoitava fyysikko saa tietoa potilaan tilasta ja laboratoriotuloksista sekä siitä, oliko potilas kontrolli- vai interventioryhmässä.

   Tutkimuksen ennenaikainen lopettaminen: Jos ilmenee kolme vakavaa haittatapahtumaa, tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti ja riippumatonta komiteaa pyydetään tutkimaan tutkimuksen turvallisuutta. Lisäksi tutkijat päättävät tutkimuksen ennenaikaisesti, kun tutkimuksesta poistettujen koehenkilöiden määrä ylittää otoskoon laskennassa käytetyn määrän eli yhteensä 16 henkilöä.

7. HAITTATAPAHTUMAT, VAKAVAT HAITTAVAIKUTUKSET ja Epäilyt Odottamattomat, VAKAVAT HAITTAVAIKUTUKSET

Haittatapahtumat (AE):

Haittatapahtumat määritellään ei-toivotuksi kokemukseksi, jota koehenkilöllä esiintyy kliinisen tutkimuksen aikana, riippumatta siitä, katsotaanko niiden liittyvän käytettyyn lääkkeeseen tai infusoituihin lääkkeisiin. Kaikki tutkittavan spontaanisti ilmoittamat tai tutkijan tai hänen henkilöstönsä havaitsemat haittatapahtumat kirjataan haittavaikutustietojen keruulomakkeelle. Tutkija arvioi näiden haittatapahtumien voimakkuuden seuraavasti:

• Lievä: Epämukavuutta havaittu, mutta ei häiriöitä normaalissa päivittäisessä toiminnassa
• Keskivaikea: Epämukavuus, joka riittää vähentämään normaalia päivittäistä aktiivisuutta tai vaikuttamaan siihen
• Vaikea: Työkyvyttömyys tai päivittäisen toiminnan kyvyttömyys Kaikki haittatapahtumat kysytään aktiivisesti kysymällä: "Onko sinulla ollut valituksia edellisen keskustelun/tapaamisen jälkeen?" kaikilla vierailuilla. Kaikkia haittatapahtumia seurataan, kunnes ne ovat laantuneet tai kunnes tilanne on vakaa. Tapahtumasta riippuen seuranta saattaa vaatia lisäkokeita tai lääketieteellisiä toimenpiteitä ohjeiden mukaisesti.

Tutkija luokittelee tapahtuman kroonisuuden kolmivaiheisella asteikolla seuraavasti:

• Yksittäinen tilaisuus: Yksittäinen tapahtuma, jonka kesto on rajoitettu
• Jaksottainen: Useita tapahtuman jaksoja, joista jokainen on kestoltaan rajoitettu
• Pysyvä: Tapahtuma, joka jatkuu loputtomiin Jokaisen haittatapahtuman osalta kirjataan suhde käytettyyn lääkkeeseen tai infusoituun lääkkeeseen (varma, todennäköinen, mahdollinen, tuntematon, lopullisesti ei) tutkijan arvioiden mukaan sekä kaikki siihen liittyvät toimet. haittatapahtumaan, kirjataan. Haittavaikutus, joka on kuolemaan johtava, hengenvaarallinen, vammauttava tai vaatii sairaalahoitoa tai aiheuttaa synnynnäisen poikkeaman, kuvataan CHMP:n ohjeiden mukaan (epäillyksi) "vakavaksi" haittatapahtumaksi ja siitä ilmoitetaan kirjallisesti lääketieteen eettinen toimikunta.

Lisäksi tutkijat kopioivat Novo Nordiskia nopeuttaessaan SAR- ja SUSAR-oireita toimivaltaisille viranomaisille ja raportoivat kaikki Novo Nordisk -tuotteeseen liittyvät SAR-tapahtumat Novo Nordiskille. Ilmoitus Novo Nordiskille tulee kuitenkin tehdä 15 päivän kuluessa siitä, kun tutkija on saanut tiedon pätevästä tapauksesta riippumatta paikallisista viranomaisilmoitusten aikatauluista. Kaikista Novo Nordisk -tuotteen käytön aikana ilmenneistä koepotilaiden raskauksista on ilmoitettava Novo Nordiskille.

Vakavat haittatapahtumat (SAE):

Vakava haittatapahtuma on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma tai vaikutus, joka millä tahansa annoksella:

• johtaa kuolemaan;
• on hengenvaarallinen (tapahtuman aikaan);
• vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevien laitospotilaiden sairaalahoidon jatkamista;
• johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan tai työkyvyttömyyteen;
• on synnynnäinen poikkeama tai syntymävika;
• Kaikki muut tärkeät lääketieteelliset tapahtumat, jotka eivät välttämättä johda kuolemaan, eivät ole hengenvaarallisia tai vaativat sairaalahoitoa, voidaan katsoa vakavaksi haitalliseksi kokemukseksi, jos tapahtuma saattaa asianmukaisen lääketieteellisen arvion perusteella vaarantaa kohteen tai vaatia toimenpiteitä jonkin yllä luetellut tulokset.

Sponsori raportoi SAE-tapauksista protokollan hyväksyneelle akkreditoidulle METC:lle 15 päivän kuluessa siitä, kun sponsori on saanut ensimmäisen tiedon vakavista haittavaikutuksista.

Kuolemaan johtavista tai henkeä uhkaavista SAE-tapauksista tulee ilmoittaa nopeasti. Nopeutettu raportointi tapahtuu viimeistään 7 päivän kuluttua siitä, kun vastuussa oleva tutkija on saanut ensimmäisen tiedon haittavaikutuksesta. Tämä on alustava raportti, jossa on vielä 8 päivää raportin valmistumiseen.

Epäillyt odottamattomat vakavat haittavaikutukset (SUSAR):

Odottamattomia haittavaikutuksia ovat epäiltyjä haittavaikutuksia, jos seuraavat kolme ehtoa täyttyvät:

1. tapahtuman on oltava vakava
2. on oltava tietty todennäköisyys, että tapahtuma on haitallinen ja ei-toivottu reaktio tutkittavalle lääkkeelle annetusta annoksesta riippumatta;

3. haittavaikutuksen on oltava odottamaton, toisin sanoen haittavaikutuksen luonne ja vakavuus eivät vastaa tuotetietoja, jotka on kirjattu:

   • Luvan saaneen lääkkeen valmisteyhteenveto (SPC);
   • Tutkijan esite luvattomasta lääkkeestä. Toimeksiantaja ilmoittaa nopeasti kaikista epäillyistä vakavasta vakavasta haittavaikutuksesta muiden jäsenvaltioiden toimivaltaisille viranomaisille jäsenvaltioiden vaatimusten mukaisesti.

Nopeutettu raportointi tapahtuu viimeistään 15 päivän kuluttua siitä, kun toimeksiantaja on saanut ensimmäisen tiedon haittavaikutuksista. Kuolemaan johtaneissa tai hengenvaarallisissa tapauksissa määräaika on enintään 7 päivää alustavalle raportille ja vielä 8 päivää raportin valmistumiselle.

SAE on raportoitava tutkimuksen loppuun asti Alankomaissa, kuten protokollassa on määritelty

8. TILASTOINEN ANALYYSI

Ensisijaiset ja toissijaiset tutkimusparametrit:

Tutkimuksen päätepisteet analysoidaan hoitotarkoituksen periaatteiden mukaisesti. Kaikki päätepisteparametrit ovat jatkuvia muuttujia. Tiedot lasketaan keskimääräisenä SD:nä, mediaanina (persentiilialue) muuttujan luonteen ja jakauman mukaan. Ryhmän sisällä muutokset lähtötasosta testataan riippumattomalla parisuhteisella t-testillä tai Wilcoxonin etumerkillä. Ryhmien välisiä eroja verrataan 26 viikon kuluttua liraglutidin ja kontrollin välillä. Päätepisteet analysoidaan käyttämällä lineaarista regressiomallia, jossa sukupuoli, ikä, BMI ja HBA1C ovat kovariaatteja. Kovariaattien iän, BMI:n ja HbA1c:n osalta ensisijaisessa analyysissä käytetään perusarvoa. Ensisijaisen analyysin tietojoukko sisältää tiedot kaikista koehenkilöistä, joilla on vähintään yksi perustilanteen jälkeinen mittaus. Analyysi suoritetaan SPSS:llä. Kaksipuolista merkitsevyystasoa p < 0,05 sovelletaan.

9 SÄÄDÖSLAUSUNTO

Tutkimus suoritetaan "Helsingin julistuksen" (sellaisena kuin se on muutettuna Tokiossa, Venetsiassa ja Hongkongissa, Somerset Westissä ja Edinburghissa) periaatteiden sekä hyvän kliinisen käytännön ohjeen (CPMP/ICH/135/95) mukaisesti. - 17. heinäkuuta 1996).

10. HALLINNOLLISET NÄKÖKOHDAT, SEURANTA JA JULKAISEMINEN

Tietojen ja asiakirjojen käsittely ja säilytys:

Tutkimuksen osallistujille annetaan tutkimuksen nimi kirjaimella "MV" ja ilmoittautuneiden lukumäärä (1-50). Tutkimuksen nimi on yhdistetty satunnaisesti valittuun seitsennumeroiseen tutkimusnumeroon. Tutkimusnumerolla rekisteröidään osallistuja LUMC:n sähköiseen potilasrekisteriin. Tätä tiedostoa käytetään yleisenä potilastietona sekä kliinisessä ja tutkimushoidossa tarvittavien rutiinilaboratoriomittausten kokoelmana. MRI-kuvat tallennetaan tähän rekisteriin, jotta anonymiteetti turvataan. Päätutkija tallentaa aiheen tunnistekoodiluettelon, ja se on vain päätutkijan ja projektin johtajan käytettävissä. Sähköisen potilasrekisterin tutkimustiedostosta ja MRI-kuvista poimitut tiedot tallennetaan SPSS-tiedostoon. Tästä tiedostosta ei voida selvittää tutkimukseen osallistuneiden todellista henkilöllisyyttä. Tietoja säilytetään viisitoista vuotta. Verinäytteet pakastetaan ja säilytetään anonyymisti käyttämällä yllä mainittua tutkimuksen nimeä ja tutkimusnumeroa. Tulehduksellisten, endokriinisten ja muiden biomarkkereiden ad hoc -laboratoriotutkimuksia varten verinäytteitä säilytetään enintään kolmen vuoden ajan. Verinäytteet ovat vain tutkijaryhmän saatavilla.

Sen varmistamiseksi, että potilaan tutkimukseen osallistuminen lääketieteellisissä hätätilanteissa on ilmeistä, jokainen potilas saa potilastiedoston sähköiseen potilasrekisteriin. Tässä henkilötiedostossa tutkija mainitsee potilaan tutkimusnumeron sekä sokeudenpoistomenettelyn ja tutkijoille ilmoittamisen. Tähän tiedostoon tallennetaan potilaan allekirjoitettu Ilmoitettu suostumuslomake.

Julkisuus- ja julkaisupolitiikka: Tietojen analysoinnin tekevät tutkijat. Novo Nordiskilla ei ole roolia tietojen analysoinnissa ja/tai kokeen tulosten julkaisemisessa vertaisarvioiduissa papereissa. Tutkimuksen tulokset toimitetaan vertaisarvioituihin papereihin myös siinä tapauksessa, että hypoteesia ei ole todistettu.