Effetto di Liraglutide sugli endpoint cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (MAGNA VICTORIA)

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE

   Il diabete mellito di tipo 2 è una malattia endemica associata all'obesità e alla sedentarietà. Nel 2025 la prevalenza di pazienti con DM2 in tutto il mondo dovrebbe essere di 334 milioni. Nel 2000 ci sono stati circa 2,9 milioni di decessi correlati al diabete in tutto il mondo. Soprattutto le malattie cardiovascolari contribuiscono in gran parte agli alti tassi di mortalità. I pazienti diabetici hanno un doppio rischio in eccesso per un'ampia gamma di malattie vascolari, indipendentemente da altri fattori di rischio, rendendo le malattie cardiovascolari la principale causa di morte dei pazienti diabetici. Pertanto, il trattamento del DM2 è focalizzato sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari e di altre complicanze correlate al diabete come la retinopatia, la neuropatia e la nefropatia. Sfortunatamente, nonostante i consigli sullo stile di vita, la terapia ipoglicemizzante e il co-trattamento di altri fattori di rischio come l'ipertensione e la dislipidemia, i tassi di complicanze rimangono elevati. Le classiche strategie terapeutiche ipoglicemizzanti come i derivati ​​della sulfanilurea e l'insulina alla fine non possono controllare la malattia, in parte perché partecipano al circolo vizioso dell'aumento del peso corporeo e dell'insulino-resistenza. Un nuovo promettente agente terapeutico è il Liraglutide, analogo del peptide simile al glucagone -1. Oltre al suo effetto ipoglicemizzante, riduce il peso corporeo con conseguente aumento della sensibilità all'insulina. Il gruppo di analoghi del GLP-1 è quindi ampiamente prescritto al giorno d'oggi. Tuttavia, l'effetto sul sistema cardiovascolare non è stato ancora studiato. Poiché le malattie cardiovascolari sono la principale minaccia per il paziente DM2, l'effetto di questo nuovo farmaco sul sistema cardiovascolare è una questione molto importante. È interessante notare che ci si può aspettare un effetto cardioprotettivo da Liraglutide sulla base sia della perdita di peso associata sia a causa di un effetto protettivo diretto sul cuore. I ricercatori ipotizzano che il trattamento con Liraglutide migliori la funzione cardiaca nei pazienti con DM2. La patogenesi delle malattie cardiovascolari nel DM2 è piuttosto complessa e multifattoriale. Alla fine la maggior parte dei pazienti sviluppa infarto del miocardio e/o scompenso cardiaco. Spesso i pazienti con DM2 hanno già segni subclinici di disfunzione cardiaca prima che il DM2 venga riconosciuto, il principale segno precoce è la disfunzione diastolica. La disfunzione diastolica è un forte predittore di mortalità. Le caratteristiche subcliniche della disfunzione cardiaca sono fortemente associate a una condizione chiamata sindrome metabolica. La sindrome metabolica consiste nella presenza di tre su cinque dei seguenti fattori di rischio: 1. circonferenza vita elevata; 2. trigliceridi elevati; 3. HDL-C ridotto; 4. pressione sanguigna elevata; 5. glicemia a digiuno elevata, compreso il livello di glicemia elevata nel range diabetico. Con questi criteri la maggior parte dei pazienti con diabete soddisfa i criteri per la sindrome metabolica. Un elemento chiave nella patogenesi della sindrome metabolica potrebbe essere la deposizione di grasso ectopico; il primo segno della sindrome è l'adiposità viscerale. Accanto all'adiposità viscerale, vi è una significativa deposizione di depositi di grasso ectopico nel fegato, nel cuore, nel muscolo scheletrico e nei reni. L'accumulo di trigliceridi nel cardiomiocita è chiamato steatosi miocardica. Gli studi condotti dal nostro gruppo hanno dimostrato che la restrizione calorica si traduce in una riduzione della steatosi miocardica e nel miglioramento della funzione diastolica. Quindi, la steatosi miocardica e la disfunzione cardiaca associata sembrano essere reversibili come nel caso della steatosi epatica. Si pensa che il presunto meccanismo della steatosi che porta alla disfunzione cardiaca sia spiegato da un fenomeno chiamato lipotossicità. Anche il metabolismo alterato del substrato e l'insulino-resistenza dei cardiomiociti possono svolgere un ruolo importante nella patogenesi della disfunzione cardiaca nell'obesità e nel DM2. È stato dimostrato che l'insulino-resistenza sistemica e cardiaca è associata ad un aumento della produzione di lipidi tossici come il diacilglicerolo e la ceramide. Il trattamento definitivo per l'obesità e le malattie cardiache legate al diabete sembra essere la perdita di peso. Tuttavia, i programmi di intervento sullo stile di vita non sono riusciti ripetutamente ad avere un effetto duraturo a lungo termine. Liraglutide è caratterizzato come un analogo del GLP-1 umano a lunga durata d'azione in quanto mostra un'omologia del 97% con la sequenza amminoacidica del GLP-1 umano. Il programma di fase 3a per Liraglutide comprende cinque studi clinici in cui il trattamento con Liraglutide è stato studiato in ciascuna fase della cascata terapeutica per il diabete mellito di tipo 2. In cinque studi, Liraglutide è stato confrontato direttamente con il trattamento standard. Il programma di sviluppo clinico di fase 3a, che ha incluso 3.978 pazienti esposti con DM2, ha valutato l'efficacia e la tollerabilità di Liraglutide 1,2 o 1,8 mg al giorno (n = 2735) in monoterapia e in combinazione con vari farmaci antidiabetici orali. Gli studi di fase 3a hanno mostrato riduzioni di HBA1C dell'1-1,5% e riduzioni della glicemia a digiuno di 0,83 - 2,39 mmol/L. Inoltre, la riduzione del peso è stata consistente: Liraglutide 1,8 mg in monoterapia è stata accompagnata da una perdita di peso media di 2,5 kg in un periodo di 52 settimane. Un sottostudio di due studi di fase 3a ha dimostrato che la perdita di peso causata da Liraglutide è principalmente causata da una riduzione della massa grassa; il compartimento adiposo viscerale è stato ridotto del 16% rispetto al basale durante 26 settimane di Liraglutide 1,2 mg al giorno. Recenti dati sperimentali suggeriscono che il GLP-1 ei suoi analoghi abbiano effetti diretti sul cuore. Negli studi sul cuore di ratto, la dimensione di un infarto è stata ridotta di oltre il 50% da un'infusione di GLP-1. L'efficacia post-condizionamento del GLP-1 è stata dimostrata anche in un cuore di ratto ex vivo. È stato dimostrato che l'exendin-4 riduce le dimensioni dell'infarto di circa il 56% e il 39%, rispettivamente, nei modelli focali globali di ratto e suino di ischemia cardiaca. Il recettore GLP-1 (GLP-1R) è presente nei cardiomiociti così come nell'endotelio e nelle cellule muscolari lisce del sistema vascolare miocardico. I meccanismi effettori della morte cellulare presi di mira dal GLP-1R sembrano essere la transizione della permeabilità mitocondriale e l'apoptosi. Studi sugli animali hanno suggerito un miglioramento della contrattilità miocardica dopo la somministrazione di GLP-1. Ad esempio, i cani con cardiomiopatia dilatativa trattati con GLP-1 per 48 ore hanno mostrato forti miglioramenti della contrattilità miocardica e della gittata cardiaca. L'infusione di GLP-1 è stata associata ad un aumento dell'assorbimento miocardico di glucosio, suggerendo un miglioramento della sensibilità all'insulina dei cardiomiociti. In alcuni piccoli studi clinici, il GLP-1 è stato infuso a pazienti dopo PCI per circa 72 ore ea pazienti selezionati per bypass coronarico elettivo da 12 ore prima a 48 ore dopo l'intervento. Quest'ultimo gruppo ha mostrato un profilo metabolico migliorato ma nessun cambiamento emodinamico. Al contrario, nel primo studio è stato riscontrato un aumento della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) dal 29% al 39%, nonché in uno studio su 12 pazienti diabetici con insufficienza cardiaca in sovrappeso (classe III/IV della New York Heart Association, LVEF ≤ 40%), sottoposti a infusione di GLP-1 per 5 settimane: alla fine del trattamento, questi pazienti hanno mostrato un aumento della LVEF, della gittata cardiaca e punteggi migliorati in un questionario sulla qualità della vita. Numerosi studi di laboratorio hanno suggerito un effetto vasorilassante del GLP-1. Nessun effetto pressorio è stato trovato associato al trattamento con GLP-1 in studi su pazienti diabetici. Infatti, dopo uno studio di 82 settimane con exenatide [33], nei pazienti con DM2 è stata osservata una diminuzione dei valori della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica, in maniera correlata alla perdita di peso. Recenti esperimenti (dati non pubblicati) hanno dimostrato che l'analogo del GLP-1 exendin - 4 può proteggere contro l'aterosclerosi e la steatoepatite non alcolica (NASH) nei topi APOE 3 - Leiden.CETP con una dieta occidentale probabilmente a causa anche della ridotta espressione di CETP epatico come ridotto reclutamento di monociti dalla circolazione alla parete del vaso. Inoltre, la steatosi epatica è stata migliorata da un agonista del recettore del GLP-1 nei topi. Finora non sono stati condotti studi clinici dedicati per studiare sistematicamente gli effetti degli analoghi del GLP-1 sulla funzione cardiovascolare. Data la coerenza dei risultati degli esperimenti sugli animali e delle osservazioni cliniche, quest'area appare matura per gli studi clinici. Gli effetti benefici sugli endpoint cardiovascolari saranno fondamentali per consolidare il profilo terapeutico di Liraglutide. Sebbene siano in corso studi su larga scala sugli endpoint cardiovascolari, un'opzione interessante è quella di eseguire studi su piccola scala ea breve termine con tecniche avanzate di imaging cardiovascolare. Acquisendo così informazioni sul modo in cui la terapia con GLP-1 influisce sul sistema cardiovascolare. La risonanza magnetica cardiovascolare avanzata e la spettroscopia (MRI/S) consentono di valutare gli effetti degli interventi, in gruppi relativamente piccoli di pazienti in un periodo di tempo limitato. Poiché questi parametri cardiovascolari sono predittori forti e clinicamente rilevanti di eventi cardiovascolari, vale la pena misurare questi parametri con MRI/S. Il nostro gruppo di ricerca ha sviluppato tecniche e algoritmi avanzati di risonanza magnetica cardiovascolare e MRS e ha acquisito una vasta esperienza nel campo della funzione cardiaca correlata al DM2 e del metabolismo lipidico.

2. PROCEDURA DI RECLUTAMENTO E SCREENING DELLA POPOLAZIONE STUDIO

   I pazienti saranno reclutati dalle cliniche ambulatoriali del Leiden University Medical Center, dai medici generici, dagli ospedali locali e tramite pubblicità. Verrà chiesto ai fisici dei pazienti di indicare ai pazienti idonei l'opportunità di partecipare allo studio. Se interessati, i pazienti saranno informati dal ricercatore principale. Ai pazienti verrà fornita una spiegazione orale e scritta sullo studio. Dopo un periodo di riflessione di due settimane, ai pazienti viene chiesto di fornire un riconoscimento scritto del consenso informato alla partecipazione. Quindi avrà luogo uno screening medico. Lo screening verrà eseguito dopo un digiuno notturno di almeno 12 ore. Lo screening consisterà in un'anamnesi, un esame fisico consistente nella misurazione dell'altezza, del peso corporeo, della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e dell'esame del torace e dell'addome. Inoltre verranno eseguiti esami di laboratorio ed ECG a riposo. Se il paziente è idoneo e disposto a partecipare allo studio e ha firmato il consenso informato, il paziente sarà incluso. Il consenso informato deve essere ottenuto prima che si svolga qualsiasi attività correlata alla sperimentazione. Dopo l'inclusione nel protocollo dello studio, il medico curante e il medico generico del paziente ne saranno informati. Sebbene i pazienti siano liberi di lasciare lo studio in qualsiasi momento, si cercherà di reclutare pazienti che probabilmente continueranno lo studio fino al completamento.

3. CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

   A causa dell'assenza di dati sugli effetti del GLP-1 nei pazienti DM2 senza insufficienza cardiaca, è difficile calcolare la dimensione del campione necessaria per rilevare le differenze tra la funzione miocardica a 26 settimane tra il trattamento attivo e i controlli. Differenze clinicamente rilevanti e deviazioni standard di due studi sono state scelte per generare dati per il calcolo della dimensione del campione. I dati che abbiamo utilizzato per incorporare la precisione della valutazione MRI della funzione cardiaca sono stati generati da uno studio eseguito dal nostro gruppo con pioglitazone vs metformina sui parametri della funzione cardiaca. Per stimare l'effetto della terapia con GLP-1 sulla funzione cardiaca, abbiamo solo i dati di uno studio pilota con otto pazienti DM2 con insufficienza cardiaca. I calcoli per i parametri della funzione diastolica erano basati sul "picco di decelerazione precoce" e per la funzione sistolica sulla base della "frazione di eiezione". Con una potenza del 90% e alfa = 0,05, saranno necessari gruppi variabili da 9 a 17 pazienti. In uno studio comparabile il tasso di abbandono è stato del 10%. Considerato che la popolazione studiata avrà una funzione sistolica significativamente migliore rispetto ai pazienti con insufficienza cardiaca studiati da Sokos et al, le differenze potrebbero essere minori. In conclusione, i ricercatori stimano di essere in grado di rilevare un risultato clinicamente rilevante e significativo con una potenza del 90% e alfa = 0,05 con 25 pazienti in ciascun gruppo.

4. USO DI CO-INTERVENTO

   I pazienti devono continuare a utilizzare il farmaco ipoglicemizzante orale metformina durante lo studio. Per il controllo glicemico dopo l'inizio del farmaco in studio, sarà seguita l'attuale linea guida clinica. Terapia concomitante esclusa: tiazolidinedioni, altri analoghi del GLP-1 o inibitori della DPP-IV, fibrati, prednisone, terapia citostatica e antiretrovirale.

   Farmaci concomitanti consentiti: qualsiasi altro farmaco richiesto, inclusi derivati ​​SU, insulina, agenti antipertensivi e terapia occasionale con analgesici e antibiotici. La gestione glicemica durante lo studio sarà eseguita come descritto nell'appendice 1. Per evitare il potenziale rischio di ipoglicemia, verrà applicato un rigoroso programma di monitoraggio e aggiustamento della terapia, che preverrà in larga misura il rischio di ipoglicemia. Inoltre, i pazienti verranno istruiti su come riconoscere e gestire un episodio ipo o iperglicemico. Nell'improbabile caso di un episodio ipo o iperglicemico verranno apportati aggiustamenti individualizzati appropriati. L'automisurazione di routine della glicemia da parte dei partecipanti allo studio verrà eseguita una volta alla settimana. Inoltre, i pazienti con insulina saranno istruiti a eseguire l'automisurazione di routine della glicemia più frequentemente quando il farmaco in studio e / o il dosaggio di insulina viene titolato (vedere appendice 1).

   Inoltre, i pazienti sono invitati a non modificare la loro dieta o il livello di attività fisica durante il periodo di studio e un'adeguata contraccezione è obbligatoria per la partecipazione allo studio.

5. RANDOMIZZAZIONE, ACCECAMENTO E ASSEGNAZIONE DEL TRATTAMENTO

   Dopo lo screening medico e il mutuo accordo sulla partecipazione allo studio, i pazienti saranno randomizzati mediante randomizzazione a blocchi, stratificati 1:1 per sesso e uso di insulina. Un programma di randomizzazione sarà preparato dal farmacista ricercatore che è dipendente presso il Dipartimento di Farmacia Clinica. Le buste codificate e sigillate per ogni partecipante saranno conservate presso il reparto di Radiologia. In caso di problemi di sicurezza, le buste sigillate sono prontamente disponibili per il ricercatore principale e il capo progetto. In caso di un evento avverso grave - o di un'emergenza medica che richieda la conoscenza del farmaco in studio - il codice di randomizzazione verrà violato. Al fine di garantire che nelle emergenze mediche la partecipazione allo studio del paziente sia evidente, ogni paziente riceverà una cartella clinica nel registro elettronico dei pazienti. In questo fascicolo personale verrà menzionato il numero dello studio del paziente, compresa la procedura per lo smascheramento e la notifica agli investigatori. Quando l'intero studio sarà completato, l'elenco di randomizzazione sarà fornito al ricercatore principale dal farmacista.

6. PROCEDURE DI STUDIO

   Ritiro di singoli soggetti: i pazienti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza. L'investigatore responsabile può anche ritirare un soggetto se la continuazione della partecipazione è a suo avviso deleteria per il benessere del soggetto. I pazienti possono essere ritirati anche in caso di violazioni del protocollo e non conformità. Quando un soggetto si ritira dallo studio, verrà eseguita una visita medica. In caso di recesso a causa di un evento avverso grave o grave, verranno eseguiti test di laboratorio appropriati o altri esami speciali. Infine, i pazienti possono essere ritirati dalla partecipazione allo studio se un riscontro accidentale all'esame MRI - ad esempio un tumore maligno - influenza il rapporto tra giustificazione e rischi/benefici.

   Criteri specifici per il recesso: non applicabile

   Sostituzione di singoli soggetti dopo il ritiro: I pazienti non saranno sostituiti dopo il ritiro.

   Follow-up dei soggetti sospesi dal trattamento: il follow-up dei pazienti dopo la sospensione verrà effettuato dal medico curante (medico generico nella maggior parte dei casi). Immediatamente dopo il ritiro dallo studio, il medico curante verrà aggiornato sulle condizioni del paziente e sui risultati di laboratorio e se il paziente era nel gruppo di controllo o nel gruppo di intervento.

   Interruzione anticipata dello studio: in caso di incidenza di tre eventi avversi gravi, lo studio verrà interrotto prematuramente e verrà chiesto a un comitato indipendente di indagare sulla sicurezza dello studio. Inoltre, gli investigatori termineranno prematuramente lo studio quando il numero di soggetti ritirati dallo studio supera il numero utilizzato per il calcolo della dimensione del campione, ovvero 16 individui in totale.

7. EVENTI AVVERSI, EVENTI AVVERSI GRAVI e REAZIONI AVVERSE GRAVI SOSPETTE INASPETTATE

Eventi avversi (EA):

Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi a un soggetto durante uno studio clinico, considerata o meno correlata al farmaco utilizzato o ai farmaci infusi. Tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff saranno registrati sul modulo di raccolta dati degli eventi avversi. L'intensità di questi eventi avversi sarà classificata dallo sperimentatore come segue:

• Lieve: disagio notato ma nessuna interruzione della normale attività quotidiana
• Moderato: disagio sufficiente a ridurre o influenzare la normale attività quotidiana
• Grave: incapacità di lavorare o svolgere attività quotidiane Tutti gli eventi avversi saranno attivamente interrogati ponendo la domanda: "Hai avuto lamentele dall'ultima volta che abbiamo parlato/incontrato?" a tutte le visite. Tutti gli eventi avversi saranno seguiti fino alla loro riduzione o fino al raggiungimento di una situazione stabile. A seconda dell'evento, il follow-up potrebbe richiedere ulteriori test o procedure mediche come indicato.

La cronicità dell'evento sarà classificata dall'investigatore su una scala di tre elementi come definito di seguito:

• Occasione singola: Evento singolo con durata limitata
• Intermittente: diversi episodi di un evento, ciascuno di durata limitata
• Persistente: Evento che rimane indefinitamente Per ogni evento avverso, verrà registrata la relazione con il farmaco utilizzato o il farmaco infuso (definito, probabile, possibile, sconosciuto, definitivamente no) come giudicato dallo sperimentatore, nonché eventuali azioni intraprese in relazione all'evento avverso, sarà registrato. Il verificarsi di un evento avverso fatale, pericoloso per la vita, invalidante o che richieda il ricovero ospedaliero, o causi un'anomalia congenita, sarà descritto secondo le linee guida del CHMP come (sospetto) evento avverso "serio" e sarà notificato per iscritto a il Comitato Etico Medico.

Inoltre, gli investigatori copieranno Novo Nordisk durante l'invio di SAR e SUSAR alle autorità competenti e riferiranno a Novo Nordisk tutte le SAR relative al prodotto Novo Nordisk. La presentazione a Novo Nordisk deve tuttavia avvenire entro il giorno 15 dal momento in cui l'investigatore viene a conoscenza di un caso valido, indipendentemente dalle tempistiche locali per la segnalazione alle autorità. Tutte le gravidanze nelle pazienti dello studio verificatesi durante l'uso di un prodotto Novo Nordisk devono essere segnalate a Novo Nordisk.

Eventi avversi gravi (SAE):

Un evento avverso grave è qualsiasi evento o effetto medico sfavorevole che a qualsiasi dose:

• provoca la morte;
• è in pericolo di vita (al momento dell'evento);
• richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero ospedaliero esistente dei pazienti;
• comporta disabilità o incapacità persistenti o significative;
• è un'anomalia congenita o un difetto congenito;
• Qualsiasi altro evento medico importante che potrebbe non provocare la morte, essere pericoloso per la vita o richiedere il ricovero in ospedale, può essere considerato un'esperienza avversa grave quando, sulla base di un appropriato giudizio medico, l'evento può mettere a rischio il soggetto o può richiedere un intervento per prevenire uno dei gli esiti sopra elencati.

Lo sponsor segnalerà i SAE al METC accreditato che ha approvato il protocollo, entro 15 giorni dal momento in cui lo sponsor viene a conoscenza per la prima volta delle reazioni avverse gravi.

Gli eventi avversi gravi che provocano la morte o che mettono in pericolo la vita devono essere segnalati tempestivamente. La segnalazione accelerata avverrà entro e non oltre 7 giorni dopo che lo sperimentatore responsabile ha avuto la prima conoscenza della reazione avversa. Questo è per un rapporto preliminare con altri 8 giorni per il completamento del rapporto.

Sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR):

Le reazioni avverse inattese sono SUSAR se sono soddisfatte le seguenti tre condizioni:

1. l'evento deve essere grave
2. deve sussistere un certo grado di probabilità che l'evento sia una reazione dannosa e indesiderata al medicinale in esame, indipendentemente dalla dose somministrata;

3. la reazione avversa deve essere inaspettata, vale a dire che la natura e la gravità della reazione avversa non sono in accordo con le informazioni sul prodotto riportate in:

   • Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per un medicinale autorizzato;
   • Brochure dello sperimentatore per un medicinale non autorizzato. Lo sponsor comunicherà tutte le SUSAR spedite alle autorità competenti degli altri Stati membri, secondo i requisiti degli Stati membri.

La segnalazione accelerata avverrà entro e non oltre 15 giorni dopo che lo sponsor è venuto a conoscenza delle reazioni avverse. Per i casi mortali o in pericolo di vita il termine sarà massimo di 7 giorni per un rapporto preliminare con altri 8 giorni per il completamento del rapporto.

Gli SAE devono essere segnalati fino alla fine dello studio nei Paesi Bassi, come definito nel protocollo

8. ANALISI STATISTICA

Parametri di studio primari e secondari:

Gli endpoint dello studio saranno analizzati secondo i principi dell'intenzione di trattare. Tutti i parametri dell'endpoint sono variabili continue. I dati saranno calcolati come DS media, mediana (range percentile) in base alla natura e alla distribuzione della variabile. All'interno del gruppo le modifiche rispetto al basale saranno testate con t-test appaiato indipendente o test dei ranghi con segno di Wilcoxon. Le differenze tra i gruppi saranno confrontate dopo 26 settimane tra Liraglutide e controllo. Gli endpoint saranno analizzati utilizzando un modello di regressione lineare, con sesso, età, BMI e HBA1C come covariate. Per le covariate età, BMI e HbA1c nell'analisi primaria verrà utilizzato il valore basale. Il set di dati per l'analisi primaria includerà i dati di tutti i soggetti con almeno una misurazione post-basale. L'analisi sarà eseguita con SPSS. Verrà applicato un livello di significatività a 2 code di p <0,05.

9 PRESENTAZIONE DEL REGOLAMENTO

Lo studio sarà condotto secondo i principi della "Dichiarazione di Helsinki" (come modificata a Tokyo, Venezia e Hong Kong, Somerset West ed Edimburgo) e in conformità con la linea guida per la buona pratica clinica (CPMP/ICH/135/95 - 17 luglio 1996).

10. ASPETTI AMMINISTRATIVI, MONITORAGGIO E PUBBLICAZIONE

Trattamento e conservazione di dati e documenti:

Ai partecipanti allo studio viene fornito un nome dello studio della lettera "MV" seguito dal numero di iscrizione (1-50). Il nome dello studio è abbinato a un numero di studio a sette cifre scelto a caso. Il numero dello studio verrà utilizzato per registrare il partecipante nel registro elettronico dei pazienti del LUMC. Questo file verrà utilizzato come cartella clinica generale del paziente, nonché come raccolta di misurazioni di laboratorio di routine necessarie per il trattamento clinico e dello studio. Le immagini MRI saranno archiviate sotto questo registro in modo da salvaguardare l'anonimato. L'elenco dei codici di identificazione del soggetto sarà archiviato dal ricercatore principale e sarà accessibile solo al ricercatore principale e al capo progetto. I dati estratti dal file dello studio nel Registro Elettronico del Paziente e dalle immagini MRI verranno salvati in un file SPSS. Da questo file non è possibile scoprire la vera identità dei partecipanti allo studio. I dati saranno conservati per quindici anni. I campioni di sangue verranno congelati e conservati in modo anonimo utilizzando il nome dello studio e il numero dello studio sopra indicati. Per i test di laboratorio ad hoc di biomarcatori infiammatori, endocrini e altri, i campioni di sangue saranno conservati per un periodo massimo di tre anni. I campioni di sangue sono accessibili esclusivamente al team di investigatori.

Al fine di garantire che nelle emergenze mediche la partecipazione allo studio del paziente sia evidente, ogni paziente riceverà una cartella clinica nel registro elettronico dei pazienti. In questo fascicolo personale, lo sperimentatore menzionerà il numero dello studio del paziente, compresa la procedura per lo smascheramento e la notifica agli investigatori. In questo file verrà memorizzato il modulo di consenso informato firmato dal paziente.

Divulgazione pubblica e politica di pubblicazione: l'analisi dei dati sarà eseguita dagli investigatori. Novo Nordisk non ha alcun ruolo nell'analisi dei dati e/o nella pubblicazione dei risultati della sperimentazione in articoli sottoposti a revisione paritaria. I risultati dello studio saranno sottoposti a peer reviewed paper, anche nel caso in cui l'ipotesi non sia stata dimostrata.