Effet du liraglutide sur les paramètres cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (MAGNA VICTORIA)

1. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION

   Le diabète sucré de type 2 est une maladie endémique associée à l'obésité et à un mode de vie sédentaire. En l'an 2025, la prévalence des patients atteints de DM2 dans le monde devrait être de 334 millions. En l'an 2000, on estimait à 2,9 millions le nombre de décès liés au diabète dans le monde. Les maladies cardiovasculaires, en particulier, contribuent pour une grande part aux taux de mortalité élevés. Les patients diabétiques ont un double risque supplémentaire pour un large éventail de maladies vasculaires, indépendamment d'autres facteurs de risque, faisant des maladies cardiovasculaires la principale cause de décès des patients diabétiques. Par conséquent, le traitement de la DM2 est axé sur la prévention des maladies cardiovasculaires et d'autres complications liées au diabète telles que la rétinopathie, la neuropathie et la néphropathie. Malheureusement, malgré les conseils de style de vie, la thérapie hypoglycémiante et le co-traitement d'autres facteurs de risque tels que l'hypertension et la dyslipidémie, les taux de complications restent élevés. Les stratégies classiques de traitement hypoglycémiant telles que les dérivés de sulfonylurée et l'insuline ne peuvent finalement pas contrôler la maladie, en partie parce qu'elles participent au cercle vicieux de l'augmentation du poids corporel et de la résistance à l'insuline. Un nouvel agent thérapeutique plein d'espoir est le Liraglutide analogue au Glucagon Like Peptide -1. En plus de son effet hypoglycémiant, il réduit le poids corporel, ce qui entraîne une sensibilité accrue à l'insuline. Le groupe des analogues du GLP-1 est donc largement prescrit de nos jours. Cependant, l'effet sur le système cardiovasculaire n'a pas encore été étudié. Les maladies cardiovasculaires étant la principale menace pour le patient atteint de DM2, l'effet de ce nouveau médicament sur le système cardiovasculaire est un enjeu très important. Fait intéressant, un effet cardio-protecteur de Liraglutide peut être attendu sur la base à la fois de la perte de poids associée et en raison d'un effet protecteur direct sur le cœur. Les chercheurs émettent l'hypothèse que le traitement par Liraglutide améliore la fonction cardiaque chez les patients atteints de DM2. La pathogenèse des maladies cardiovasculaires dans la DM2 est plutôt complexe et multifactorielle. En fin de compte, la plupart des patients développent un infarctus du myocarde et/ou une insuffisance cardiaque. Souvent, les patients atteints de DM2 présentent déjà des signes subcliniques de dysfonctionnement cardiaque avant que la DM2 ne soit reconnue, le principal signe précoce étant un dysfonctionnement diastolique. La dysfonction diastolique est un puissant facteur prédictif de mortalité. Les caractéristiques subcliniques de la dysfonction cardiaque sont fortement associées à une affection appelée syndrome métabolique. Le syndrome métabolique consiste en l'existence de trois des cinq facteurs de risque suivants : 1. tour de taille élevé ; 2. triglycérides élevés ; 3. HDL-C réduit ; 4. tension artérielle élevée ; 5. une glycémie à jeun élevée, y compris une glycémie élevée dans la gamme des diabétiques. Avec ces critères, la plupart des patients diabétiques répondent aux critères du syndrome métabolique. Un élément clé dans la pathogenèse du syndrome métabolique pourrait être le dépôt de graisse ectopique ; le premier signe du syndrome étant l'adiposité viscérale. Outre l'adiposité viscérale, il existe un dépôt important de réserves de graisse ectopique dans le foie, le cœur, les muscles squelettiques et les reins. L'accumulation de triglycérides dans le cardiomyocyte est appelée stéatose myocardique. Des études réalisées par notre groupe ont prouvé que la restriction calorique entraîne une réduction de la stéatose myocardique et une amélioration de la fonction diastolique. Ainsi, la stéatose myocardique et la dysfonction cardiaque associée semblent être réversibles comme c'est le cas pour la stéatose hépatique. On pense que le mécanisme putatif de la stéatose entraînant un dysfonctionnement cardiaque s'explique par un phénomène appelé lipotoxicité. Le métabolisme modifié du substrat et la résistance à l'insuline des cardiomyocytes peuvent également jouer un rôle important dans la pathogenèse du dysfonctionnement cardiaque dans l'obésité et la DM2. Il a été prouvé que la résistance à l'insuline systémique et cardiaque était associée à une production accrue de lipides toxiques tels que le diacylglycérol et le céramide. Le traitement ultime de l'obésité et des maladies cardiaques liées au diabète semble être la perte de poids. Cependant, les programmes d'intervention sur le mode de vie ont à plusieurs reprises échoué à avoir un effet durable à long terme. Le liraglutide est caractérisé comme un analogue du GLP-1 humain à longue durée d'action car il présente une homologie de 97 % avec la séquence d'acides aminés du GLP-1 humain. Le programme de phase 3a pour Liraglutide comprend cinq essais cliniques dans lesquels le traitement par Liraglutide a été étudié à chaque étape de la cascade de traitement du diabète sucré de type 2. Dans cinq études, le liraglutide a été comparé directement au traitement standard. Le programme de développement clinique de phase 3a, incluant 3 978 patients exposés atteints de DM2, a étudié l'efficacité et la tolérance du Liraglutide 1,2 ou 1,8 mg par jour (n = 2735) en monothérapie et en association avec divers antidiabétiques oraux. Les études de phase 3a ont montré des réductions de l'HBA1C de 1 à 1,5 % et des réductions de la glycémie à jeun de 0,83 à 2,39 mmol/L. De plus, la perte de poids a été constante : le liraglutide 1,8 mg en monothérapie s'est accompagné d'une perte de poids moyenne de 2,5 kg sur une période de 52 semaines. Une sous-étude de deux essais de phase 3a a montré que la perte de poids causée par le liraglutide est principalement causée par une réduction de la masse grasse ; le compartiment de la graisse viscérale a été réduit de 16 % par rapport au départ pendant 26 semaines de Liraglutide 1,2 mg par jour. Des données expérimentales récentes suggèrent que le GLP-1 et ses analogues ont des effets directs sur le cœur. Dans des études sur le cœur de rat, la taille d'un infarctus a été diminuée de plus de 50 % par une infusion de GLP-1. L'efficacité post-conditionnement du GLP-1 a également été démontrée dans un cœur de rat ex vivo. Il a été démontré que l'exendine-4 diminuait la taille de l'infarctus d'environ 56 % et 39 %, respectivement, dans des modèles d'ischémie cardiaque globaux chez le rat et chez le porc. Le récepteur GLP-1 (GLP-1R) est présent dans les cardiomyocytes ainsi que dans l'endothélium et les cellules musculaires lisses du système vasculaire myocardique. Les mécanismes effecteurs de la mort cellulaire ciblés par le GLP-1R semblent être la transition de perméabilité mitochondriale et l'apoptose. Des études animales ont suggéré une amélioration de la contractilité du myocarde après l'administration de GLP-1. Par exemple, des chiens atteints de cardiomyopathie dilatée traités au GLP-1 pendant 48 h ont montré de fortes améliorations de la contractilité myocardique et du débit cardiaque. La perfusion de GLP-1 était associée à une augmentation de l'absorption myocardique du glucose, suggérant une amélioration de la sensibilité à l'insuline des cardiomyocytes. Dans quelques petites études cliniques, le GLP-1 a été perfusé à des patients après une ICP pendant environ 72 h et à des patients sélectionnés pour un pontage coronarien électif de 12 h avant à 48 h après la chirurgie. Ce dernier groupe a montré un profil métabolique amélioré mais aucun changement hémodynamique. En revanche, une augmentation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 29 % à 39 % a été observée dans la première étude, ainsi que dans une étude portant sur 12 patients atteints d'insuffisance cardiaque diabétiques et en surpoids (New York Heart Association classe III/IV, FEVG ≤ 40 %), ayant reçu une perfusion de GLP-1 pendant 5 semaines : à la fin du traitement, ces patients ont montré une augmentation de la FEVG, du débit cardiaque et des scores améliorés dans un questionnaire sur la qualité de vie. Un certain nombre d'études en laboratoire ont suggéré un effet vasorelaxant du GLP-1. Aucun effet vasopresseur n'a été trouvé associé au traitement par le GLP-1 dans les études sur les patients diabétiques. En fait, une diminution des valeurs de pression artérielle systolique et diastolique a été notée chez les patients DM2 après un essai d'exénatide de 82 semaines [33], de manière corrélée à la perte de poids. Des expériences récentes (données non publiées) ont montré que l'exendine-4 analogue du GLP-1 peut protéger contre l'athérosclérose et la stéatohépatite non alcoolique (NASH) chez les souris APOE 3 - Leiden.CETP suivant un régime occidental probablement en raison de la diminution de l'expression hépatique de la CETP. réduction du recrutement des monocytes de la circulation vers la paroi vasculaire. De plus, la stéatose hépatique a été améliorée par un agoniste du récepteur GLP-1 chez la souris. Jusqu'à présent, aucune étude clinique dédiée n'a été réalisée pour étudier systématiquement les effets des analogues du GLP-1 sur la fonction cardiovasculaire. Compte tenu de la cohérence des résultats des expérimentations animales et des observations cliniques, ce domaine semble mûr pour les études cliniques. Les effets bénéfiques sur les critères cardiovasculaires seront cruciaux pour consolider le profil thérapeutique du Liraglutide. Bien que des études à grande échelle sur les paramètres cardiovasculaires soient en cours, une option intéressante consiste à effectuer des études à petite échelle et à court terme avec des techniques d'imagerie cardiovasculaire avancées. Ainsi, nous obtenons un aperçu de la manière dont la thérapie GLP-1 affecte le système cardiovasculaire. L'imagerie par résonance magnétique cardiovasculaire avancée et la spectroscopie (IRM/S) permettent d'évaluer les effets des interventions sur des groupes relativement restreints de patients sur une période de temps limitée. Comme ces paramètres cardiovasculaires sont des prédicteurs puissants et cliniquement pertinents des événements cardiovasculaires, les mesures de ces paramètres avec l'IRM/S valent la peine. Notre groupe de recherche a développé des techniques et des algorithmes avancés d'IRM cardiovasculaire et de SRM et a acquis une vaste expérience dans le domaine de la fonction cardiaque et du métabolisme des lipides liés à la DM2.

2. PROCÉDURE DE RECRUTEMENT ET DE SÉLECTION DE LA POPULATION À L'ÉTUDE

   Les patients seront recrutés dans les cliniques externes du centre médical universitaire de Leiden, les médecins généralistes, les hôpitaux locaux et par annonce. Les physiciens des patients seront invités à indiquer aux patients éligibles la possibilité de participer à l'étude. S'ils sont intéressés, les patients seront informés par l'investigateur principal. Les patients recevront des explications orales et écrites sur l'étude. Après un délai de réflexion de deux semaines, les patients sont invités à donner une confirmation écrite de leur consentement éclairé à participer. Ensuite, un examen médical aura lieu. Le dépistage sera effectué après une nuit de jeûne d'au moins 12 heures. Le dépistage consistera en un historique médical, un examen physique comprenant la mesure de la taille, du poids corporel, de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et un examen du thorax et de l'abdomen. De plus, des tests de laboratoire et un ECG de repos seront effectués. Si le patient est éligible et disposé à participer à l'étude, et a signé le consentement éclairé, le patient sera inclus. Le consentement éclairé doit être obtenu avant toute activité liée à l'essai. Après inclusion dans le protocole d'étude, le médecin traitant et le médecin généraliste du patient seront prévenus. Bien que les patients soient libres de quitter l'étude à tout moment, il sera tenté de recruter des patients susceptibles de poursuivre l'étude jusqu'à son terme.

3. CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

   En raison de l'absence de données sur les effets du GLP-1 chez les patients DM2 sans insuffisance cardiaque, il est difficile de calculer la taille de l'échantillon nécessaire pour détecter les différences de fonction myocardique à 26 semaines entre le traitement actif et les témoins. Les différences cliniquement pertinentes et les écarts-types de deux études ont été choisis pour générer des données pour le calcul de la taille de l'échantillon. Les données que nous avons utilisées pour intégrer la précision de l'évaluation IRM de la fonction cardiaque ont été générées par une étude réalisée par notre groupe avec la pioglitazone vs la metformine sur les paramètres de la fonction cardiaque. Pour estimer l'effet de la thérapie GLP-1 sur la fonction cardiaque, nous ne disposons que des données d'une étude pilote avec huit patients DM2 souffrant d'insuffisance cardiaque. Les calculs pour les paramètres de la fonction diastolique étaient basés sur le "pic de décélération précoce" et pour la fonction systolique sur la base de la "fraction d'éjection". Avec une puissance de 90% et alpha = 0,05, des groupes variant de 9 à 17 patients seront nécessaires. Dans un essai comparable, le taux d'abandon était de 10 %. Si l'on tient compte du fait que la population étudiée aura une fonction systolique significativement meilleure que les patients insuffisants cardiaques étudiés par Sokos et al, les différences peuvent être plus faibles. En conclusion, les investigateurs estiment pouvoir détecter un résultat cliniquement pertinent et significatif avec une puissance de 90 % et alpha = 0,05 avec 25 patients dans chaque groupe.

4. RECOURS À LA CO-INTERVENTION

   Les patients doivent continuer à utiliser la metformine, un médicament hypoglycémiant oral, pendant l'étude. Pour le contrôle glycémique après l'initiation du médicament à l'étude, les directives cliniques actuelles seront suivies. Traitements concomitants exclus : thiazolidinediones, autres analogues du GLP-1 ou inhibiteurs de la DPP-IV, fibrates, prednisone, traitement cytostatique et antirétroviral.

   Médicaments concomitants autorisés : tout autre médicament requis, y compris les dérivés du SU, l'insuline, les antihypertenseurs et les traitements antalgiques et antibiotiques accessoires. La gestion de la glycémie pendant l'étude sera effectuée comme décrit dans l'annexe 1. Pour éviter le risque potentiel d'hypoglycémie, un programme rigoureux de surveillance et d'ajustement thérapeutique sera appliqué, ce qui préviendra dans une large mesure le risque d'hypoglycémie. De plus, les patients apprendront comment reconnaître et gérer un épisode hypo ou hyperglycémique. Des ajustements individualisés appropriés seront effectués dans le cas peu probable d'un épisode hypo ou hyperglycémique. L'auto-mesure de routine de la glycémie par les participants à l'étude sera effectuée une fois par semaine. De plus, les patients sous insuline seront invités à effectuer une auto-mesure de routine de la glycémie plus fréquemment lorsque le médicament à l'étude et/ou le dosage de l'insuline sont titrés (voir annexe 1).

   De plus, il est demandé aux patients de ne pas modifier leur régime alimentaire ou leur niveau d'activité physique pendant la période d'étude et une contraception adéquate est obligatoire pour participer à l'étude.

5. RANDOMISATION, AVEUGLEMENT ET ATTRIBUTION DES TRAITEMENTS

   Après le dépistage médical et l'accord mutuel de participation à l'étude, les patients seront randomisés par randomisation en bloc, stratifiés 1:1 pour le sexe et l'utilisation d'insuline. Un calendrier de randomisation sera préparé par le pharmacien chercheur qui est employé au Département de pharmacie clinique. Les enveloppes codées et scellées de chaque participant seront conservées au service de radiologie. En cas de problèmes de sécurité, les enveloppes scellées sont facilement accessibles au chercheur principal et au chef de projet. En cas d'événement indésirable grave - ou d'urgence médicale nécessitant la connaissance du médicament à l'étude - le code de randomisation sera brisé. Afin de garantir qu'en cas d'urgence médicale, la participation du patient à l'étude soit évidente, chaque patient recevra un dossier patient dans le registre électronique des patients. Dans ce dossier personnel, le numéro d'étude du patient incluant la procédure de levée de l'insu et la notification des investigateurs sera mentionné. Lorsque l'ensemble de l'étude sera terminé, la liste de randomisation sera fournie à l'investigateur principal par le pharmacien.

6. PROCÉDURES D'ÉTUDE

   Retrait de sujets individuels : les patients peuvent quitter l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison s'ils le souhaitent sans aucune conséquence. L'investigateur responsable peut également retirer un sujet si la poursuite de sa participation est à son avis délétère pour le bien-être du sujet. Les patients peuvent également être retirés en cas de violation du protocole et de non-conformité. Lorsqu'un sujet se retire de l'étude, un examen médical sera effectué. En cas de retrait en raison d'un événement indésirable grave ou grave, des tests de laboratoire appropriés ou d'autres examens spéciaux seront effectués. Enfin, les patients peuvent être retirés de la participation à l'étude si une découverte fortuite à l'examen IRM - par exemple une tumeur maligne - influence le rapport justification/risques/bénéfices.

   Critères spécifiques de retrait : non applicable

   Remplacement des sujets individuels après le retrait : les patients ne seront pas remplacés après le retrait.

   Suivi des sujets retirés du traitement : Le suivi des patients après retrait sera fait par le physicien traitant (médecin généraliste dans la plupart des cas). Immédiatement après le retrait de l'étude, le physicien traitant sera mis à jour sur l'état du patient et les résultats de laboratoire et si le patient faisait partie du groupe témoin ou du groupe d'intervention.

   Arrêt prématuré de l'étude : en cas d'incidence de trois événements indésirables graves, l'étude sera arrêtée prématurément et un comité indépendant sera chargé d'enquêter sur la sécurité de l'essai. De plus, les investigateurs mettront fin prématurément à l'étude lorsque le nombre de sujets retirés de l'étude dépassera le nombre utilisé pour le calcul de la taille de l'échantillon, soit 16 individus au total.

7. ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES, ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES GRAVES et RÉACTIONS INDÉSIRABLES GRAVES INATTENDUES SUSPECTÉES

Événements indésirables (EI) :

Les événements indésirables sont définis comme toute expérience indésirable survenant à un sujet au cours d'un essai clinique, qu'elle soit ou non considérée comme liée au médicament utilisé ou aux médicaments perfusés. Tous les événements indésirables signalés spontanément par le sujet ou observés par l'investigateur ou son personnel seront enregistrés sur le formulaire de collecte de données sur les événements indésirables. L'intensité de ces événements indésirables sera graduée par l'investigateur comme suit :

• Léger : Inconfort noté mais pas de perturbation de l'activité quotidienne normale
• Modéré : Inconfort suffisant pour réduire ou affecter l'activité quotidienne normale
• Grave : incapacité de travailler ou d'effectuer une activité quotidienne. Tous les événements indésirables seront interrogés activement en posant la question : "Avez-vous eu des plaintes depuis la dernière fois que nous nous sommes parlé/rencontré ?" à toutes les visites. Tous les événements indésirables seront suivis jusqu'à ce qu'ils aient diminué ou jusqu'à ce qu'une situation stable soit atteinte. Selon l'événement, le suivi peut nécessiter des tests supplémentaires ou des procédures médicales, comme indiqué.

La chronicité de l'événement sera classée par l'investigateur sur une échelle en trois items telle que définie ci-dessous :

• Occasion unique : événement unique à durée limitée
• Intermittent : Plusieurs épisodes d'un événement, chacun d'une durée limitée
• Persistant : événement persistant indéfiniment Pour chaque événement indésirable, la relation avec le médicament utilisé ou le médicament perfusé (certaine, probable, possible, inconnue, définitivement non) telle qu'elle est jugée par l'investigateur, sera enregistrée, ainsi que toute action entreprise en relation à l'événement indésirable, sera enregistré. La survenue d'un événement indésirable mortel, menaçant le pronostic vital, invalidant ou nécessitant une hospitalisation, ou provoquant une anomalie congénitale, sera décrite conformément aux directives du CHMP comme un événement indésirable "grave" (suspecté) et sera notifiée par écrit à le comité d'éthique médicale.

En outre, les enquêteurs mettront en copie Novo Nordisk lorsqu'ils transmettront les SAR et les SUSAR aux autorités compétentes et signaleront tous les SAR liés au produit Novo Nordisk à Novo Nordisk. La soumission à Novo Nordisk doit cependant avoir lieu dans le 15e jour suivant la prise de connaissance par l'enquêteur d'un cas valide, quels que soient les délais locaux de signalement aux autorités. Toutes les grossesses chez les patientes de l'essai survenant pendant l'utilisation d'un produit Novo Nordisk doivent être signalées à Novo Nordisk.

Événements indésirables graves (EIG) :

Un événement indésirable grave est tout événement ou effet médical indésirable qui, à n'importe quelle dose :

• entraîne la mort ;
• met sa vie en danger (au moment de l'événement);
• nécessite une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation existante des patients hospitalisés ;
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante ;
• est une anomalie congénitale ou malformation congénitale ;
• Tout autre événement médical important qui peut ne pas entraîner la mort, mettre la vie en danger ou nécessiter une hospitalisation peut être considéré comme une expérience indésirable grave lorsque, sur la base d'un jugement médical approprié, l'événement peut mettre en danger le sujet ou peut nécessiter une intervention pour prévenir l'un des les résultats énumérés ci-dessus.

Le promoteur signalera les EIG au METC accrédité qui a approuvé le protocole, dans les 15 jours suivant la première connaissance par le promoteur des effets indésirables graves.

Les EIG qui entraînent la mort ou mettent la vie en danger doivent être signalés rapidement. La notification accélérée aura lieu au plus tard 7 jours après que l'investigateur responsable a eu connaissance pour la première fois de l'effet indésirable. Il s'agit d'un rapport préliminaire avec 8 jours supplémentaires pour l'achèvement du rapport.

Effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR) :

Les effets indésirables inattendus sont des SUSAR si les trois conditions suivantes sont remplies :

1. l'événement doit être grave
2. il doit exister un certain degré de probabilité que l'événement soit une réaction nocive et indésirable au médicament à l'étude, quelle que soit la dose administrée ;

3. l'effet indésirable doit être inattendu, c'est-à-dire que la nature et la gravité de l'effet indésirable ne sont pas en accord avec les informations sur le produit telles qu'enregistrées dans :

   • Résumé des caractéristiques du produit (RCP) d'un médicament autorisé ;
   • Brochure de l'investigateur pour un médicament non autorisé. Le promoteur signalera rapidement tous les SUSAR aux autorités compétentes des autres États membres, conformément aux exigences des États membres.

La notification accélérée aura lieu au plus tard 15 jours après que le promoteur a eu connaissance pour la première fois des effets indésirables. Pour les cas mortels ou mettant la vie en danger, le délai sera de 7 jours maximum pour un rapport préliminaire avec 8 jours supplémentaires pour l'achèvement du rapport.

Les EIG doivent être signalés jusqu'à la fin de l'étude aux Pays-Bas, comme défini dans le protocole

8. ANALYSE STATISTIQUE

Paramètres d'étude primaires et secondaires :

Les critères d'évaluation de l'étude seront analysés selon les principes de l'intention de traiter. Tous les paramètres de point final sont des variables continues. Les données seront calculées en tant que moyenne SD, médiane (plage de centiles) selon la nature et la distribution de la variable. Au sein du groupe, les changements par rapport à la ligne de base seront testés avec un test t apparié indépendant ou un test de rang signé de Wilcoxon. Les différences entre les groupes seront comparées après 26 semaines entre le Liraglutide et le contrôle. Les paramètres seront analysés à l'aide d'un modèle de régression linéaire, avec le sexe, l'âge, l'IMC et l'HBA1C comme covariables. Pour les covariables âge, IMC et HbA1c dans l'analyse primaire, la valeur de référence sera utilisée. L'ensemble de données pour l'analyse primaire inclura les données de tous les sujets avec au moins une mesure post-baseline. L'analyse sera effectuée avec SPSS. Un niveau de signification bilatéral de p < 0,05 sera appliqué.

9 ÉNONCÉ DE RÈGLEMENT

L'étude sera menée selon les principes de la « Déclaration d'Helsinki » (telle que modifiée à Tokyo, Venise et Hong Kong, Somerset West et Édimbourg) et conformément aux lignes directrices pour les bonnes pratiques cliniques (CPMP/ICH/135/95 - 17 juillet 1996).

10. ASPECTS ADMINISTRATIFS, SUIVI ET PUBLICATION

Manipulation et stockage des données et des documents :

Les participants à l'étude reçoivent un nom d'étude composé de la lettre "MV" suivie du numéro d'inscription (1-50). Le nom de l'étude est associé à un numéro d'étude à sept chiffres choisi au hasard. Le numéro d'étude sera utilisé pour enregistrer le participant dans le registre électronique des patients du LUMC. Ce fichier sera utilisé comme dossier général du patient, ainsi que pour la collecte des mesures de laboratoire de routine nécessaires au traitement clinique et à l'étude. Les images IRM seront archivées dans ce registre afin que l'anonymat soit préservé. La liste des codes d'identification du sujet sera stockée par le chercheur principal et ne sera accessible que par le chercheur principal et le chef de projet. Les données extraites du dossier d'étude dans le registre électronique des patients et des images IRM seront enregistrées dans un fichier SPSS. À partir de ce fichier, la véritable identité des participants à l'étude ne peut être découverte. Les données seront conservées pendant quinze ans. Les échantillons de sang seront congelés et stockés de manière anonyme en utilisant le nom et le numéro de l'étude mentionnés ci-dessus. Pour les tests de laboratoire ad hoc de biomarqueurs inflammatoires, endocriniens et autres, les échantillons de sang seront conservés pendant une période maximale de trois ans. Les échantillons de sang sont uniquement accessibles par l'équipe d'enquêteurs.

Afin de garantir qu'en cas d'urgence médicale, la participation du patient à l'étude soit évidente, chaque patient recevra un dossier patient dans le registre électronique des patients. Dans ce dossier personnel, l'investigateur mentionnera le numéro d'étude du patient incluant la procédure de levée de l'aveugle et la notification des investigateurs. Dans ce fichier, le formulaire de consentement éclairé signé du patient sera stocké.

Politique de divulgation publique et de publication : L'analyse des données sera effectuée par les enquêteurs. Novo Nordisk n'a aucun rôle dans l'analyse des données et/ou la publication des résultats de l'essai dans des articles évalués par des pairs. Les résultats de l'étude seront soumis à des articles évalués par des pairs, même si l'hypothèse n'a pas été prouvée.