Влияние лираглутида на сердечно-сосудистые конечные точки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (MAGNA VICTORIA)

1. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

   Сахарный диабет 2 типа — эндемическое заболевание, связанное с ожирением и малоподвижным образом жизни. Ожидается, что к 2025 году распространенность больных СД2 во всем мире составит 334 миллиона человек. В 2000 году во всем мире было зарегистрировано 2,9 миллиона случаев смерти от диабета. Особенно сердечно-сосудистые заболевания вносят большой вклад в высокие показатели смертности. Больные сахарным диабетом имеют двукратный повышенный риск широкого спектра сосудистых заболеваний, независимо от других факторов риска, что делает сердечно-сосудистые заболевания ведущей причиной смерти больных сахарным диабетом. Таким образом, лечение СД2 направлено на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний и других осложнений, связанных с диабетом, таких как ретинопатия, невропатия и нефропатия. К сожалению, несмотря на рекомендации по образу жизни, сахароснижающую терапию и совместное лечение других факторов риска, таких как гипертония и дислипидемия, частота осложнений остается высокой. Классические стратегии лечения, снижающие уровень глюкозы, такие как производные сульфонилмочевины и инсулин, в конечном итоге не могут контролировать заболевание, отчасти потому, что они участвуют в порочном круге увеличения массы тела и резистентности к инсулину. Обнадеживающим новым терапевтическим средством является аналог глюкагоноподобного пептида-1 лираглутид. Помимо снижения уровня глюкозы, он снижает массу тела, что приводит к повышению чувствительности к инсулину. Поэтому в настоящее время широко назначают группу аналогов GLP-1. Однако влияние на сердечно-сосудистую систему еще не исследовано. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания представляют собой основную угрозу для больного СД2, вопрос о влиянии этого нового препарата на сердечно-сосудистую систему является очень важным. Интересно, что кардиозащитный эффект лираглутида можно ожидать на основании как связанной с ним потери веса, так и прямого защитного действия на сердце. Исследователи предполагают, что лечение лираглутидом улучшает сердечную функцию у больных СД2. Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний при СД2 достаточно сложен и многофакторен. В конечном итоге у большинства пациентов развивается инфаркт миокарда и/или сердечная недостаточность. Часто пациенты с СД2 уже имеют субклинические признаки сердечной дисфункции до того, как СД2 будет распознан, основным ранним признаком является диастолическая дисфункция. Диастолическая дисфункция является сильным предиктором смертности. Субклинические характеристики сердечной дисфункции тесно связаны с состоянием, называемым метаболическим синдромом. Метаболический синдром заключается в наличии трех из пяти следующих факторов риска: 1. повышенная окружность талии; 2. повышенный уровень триглицеридов; 3. сниженный уровень холестерина ЛПВП; 4. повышенное кровяное давление; 5. повышенный уровень глюкозы в крови натощак, включая повышенный уровень глюкозы в крови диабетического диапазона. По этим критериям большинство пациентов с диабетом соответствуют критериям метаболического синдрома. Ключевым элементом в патогенезе метаболического синдрома может быть эктопическое отложение жира; самым ранним признаком синдрома является висцеральное ожирение. Наряду с висцеральным ожирением наблюдается значительное отложение эктопических жировых отложений в печени, сердце, скелетных мышцах и почках. Накопление триглицеридов в кардиомиоцитах называется стеатозом миокарда. Исследования, проведенные нашей группой, доказали, что ограничение калорий приводит к уменьшению стеатоза миокарда и улучшению диастолической функции. Следовательно, стеатоз миокарда и связанная с ним сердечная дисфункция кажутся обратимыми, как и в случае стеатоза печени. Предполагается, что предполагаемый механизм стеатоза, приводящий к сердечной дисфункции, объясняется явлением, называемым липотоксичностью. Измененный субстратный обмен и инсулинорезистентность кардиомиоцитов также могут играть важную роль в патогенезе сердечной дисфункции при ожирении и СД2. Было доказано, что системная и сердечная резистентность к инсулину связаны с повышенной продукцией токсичных липидов, таких как диацилглицерин и церамид. Окончательным лечением ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом, по-видимому, является снижение веса. Тем не менее, программы изменения образа жизни неоднократно оказывались безуспешными, чтобы иметь устойчивый долгосрочный эффект. Лираглутид характеризуется как аналог человеческого GLP-1 длительного действия, поскольку он демонстрирует 97% гомологию с аминокислотной последовательностью человеческого GLP-1. Программа фазы 3а для лираглутида включает пять клинических испытаний, в которых лечение лираглутидом изучалось на каждом этапе каскада лечения сахарного диабета 2 типа. В пяти исследованиях лираглутид сравнивали непосредственно со стандартным лечением. Фаза 3а программы клинических исследований, включавшая 3978 пациентов с СД2, исследовала эффективность и переносимость лираглутида в дозе 1,2 или 1,8 мг в день (n = 2735) в виде монотерапии и в комбинации с различными пероральными противодиабетическими препаратами. Исследования фазы 3а показали снижение HBA1C на 1–1,5% и снижение уровня глюкозы в плазме натощак на 0,83–2,39 ммоль/л. Кроме того, снижение массы тела было постоянным: монотерапия лираглутидом в дозе 1,8 мг сопровождалась средней потерей массы тела на 2,5 кг за 52-недельный период. Подисследование двух испытаний фазы 3а показало, что потеря веса, вызванная лираглутидом, преимущественно вызвана уменьшением жировой массы; объем висцерального жира уменьшился на 16% по сравнению с исходным уровнем в течение 26 недель приема лираглутида в дозе 1,2 мг в день. Недавние экспериментальные данные позволяют предположить, что GLP-1 и его аналоги оказывают прямое воздействие на сердце. В исследованиях сердца крыс размер инфаркта уменьшался более чем на 50% за счет инфузии GLP-1. Посткондиционирующая эффективность GLP-1 была также продемонстрирована на сердце крысы ex vivo. Было показано, что эксендин-4 уменьшает размер инфаркта примерно на 56% и 39%, соответственно, в глобальных моделях ишемии сердца у крыс и у свиней. Рецептор GLP-1 (GLP-1R) присутствует в кардиомиоцитах, а также в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой сети миокарда. Эффекторные механизмы клеточной гибели, на которые нацелен GLP-1R, по-видимому, представляют собой переход митохондриальной проницаемости и апоптоз. Исследования на животных показали улучшение сократительной способности миокарда после введения GLP-1. Например, у собак с дилатационной кардиомиопатией, получавших GLP-1 в течение 48 часов, наблюдалось значительное улучшение сократительной способности миокарда и сердечного выброса. Инфузия GLP-1 была связана с повышенным поглощением глюкозы миокардом, что свидетельствует об улучшении чувствительности кардиомиоцитов к инсулину. В нескольких небольших клинических исследованиях GLP-1 вводили пациентам после ЧКВ в течение примерно 72 часов, а пациентам, отобранным для планового аортокоронарного шунтирования, в период от 12 часов до до 48 часов после операции. Последняя группа показала улучшенный метаболический профиль, но не гемодинамические изменения. Напротив, увеличение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с 29% до 39% было обнаружено в предыдущем исследовании, а также в исследовании 12 пациентов с диабетом и сердечной недостаточностью с избыточной массой тела (класс III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, ФВЛЖ). ≤ 40%), получавших инфузию ГПП-1 в течение 5 недель: в конце лечения у этих пациентов наблюдалось увеличение ФВ ЛЖ, сердечного выброса и улучшение показателей по опроснику качества жизни. Ряд лабораторных исследований предположил сосудорасширяющее действие GLP-1. В исследованиях с участием пациентов с диабетом не было обнаружено прессорного эффекта, связанного с лечением ГПП-1. Фактически, снижение как систолического, так и диастолического артериального давления было отмечено у пациентов с СД2 после 82-недельного исследования эксенатида [33], что коррелировало с потерей веса. Недавние эксперименты (неопубликованные данные) показали, что аналог GLP-1 эксендин-4 может защищать от атеросклероза и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у мышей APOE 3-Leiden.CETP на западной диете, вероятно, также из-за снижения экспрессии CETP в печени. как снижение рекрутирования моноцитов из кровотока в стенку сосуда. Кроме того, агонист рецептора GLP-1 у мышей уменьшал стеатоз печени. До сих пор не проводилось специальных клинических исследований для систематического изучения эффектов аналогов GLP-1 на сердечно-сосудистую функцию. Учитывая согласованность результатов экспериментов на животных и клинических наблюдений, эта область кажется созревшей для клинических исследований. Положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы будет иметь решающее значение для укрепления терапевтического профиля лираглутида. Несмотря на то, что в настоящее время проводятся крупномасштабные исследования сердечно-сосудистых конечных точек, привлекательным вариантом является проведение небольших краткосрочных исследований с использованием передовых методов визуализации сердечно-сосудистой системы. Таким образом, мы получили представление о том, как терапия ГПП-1 влияет на сердечно-сосудистую систему. Усовершенствованная сердечно-сосудистая магнитно-резонансная томография и спектроскопия (МРТ/С) позволяют оценить эффекты вмешательств у относительно небольших групп пациентов за ограниченный период времени. Поскольку эти сердечно-сосудистые параметры являются сильными и клинически значимыми предикторами сердечно-сосудистых событий, целесообразно измерение этих параметров с помощью МРТ/СЭ. Наша исследовательская группа разработала передовые методы и алгоритмы сердечно-сосудистой МРТ и МРС и приобрела обширный опыт в области сердечной функции и липидного обмена, связанных с СД2.

2. ПРОЦЕДУРА НАБОР И ОТБОР ИССЛЕДУЕМОГО НАСЕЛЕНИЯ

   Пациентов будут набирать из амбулаторных клиник Медицинского центра Лейденского университета, врачей общей практики, местных больниц и по объявлениям. Собственных физиков пациентов попросят указать подходящим пациентам возможность участия в исследовании. В случае заинтересованности пациенты будут проинформированы главным исследователем. Пациентам будут даны устные и письменные объяснения об исследовании. После двухнедельного рассмотрения пациентов просят дать письменное подтверждение информированного согласия на участие. Затем проводится медицинский осмотр. Скрининг проводится после ночного голодания продолжительностью не менее 12 часов. Скрининг будет состоять из истории болезни, медицинского осмотра, состоящего из измерения роста, массы тела, частоты сердечных сокращений, артериального давления и осмотра грудной клетки и брюшной полости. Кроме того, будут проведены лабораторные анализы и ЭКГ в покое. Если пациент имеет право и желает участвовать в исследовании, а также подписал информированное согласие, пациент будет включен. Информированное согласие должно быть получено до проведения любых мероприятий, связанных с испытанием. После включения в протокол исследования лечащий врач пациента и врач общей практики будут уведомлены. Хотя пациенты могут покинуть исследование в любое время, будут предприняты попытки набрать пациентов, которые, вероятно, продолжат исследование до его завершения.

3. РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ

   Из-за отсутствия данных об эффектах ГПП-1 у пациентов с СД2 без сердечной недостаточности трудно рассчитать размер выборки, необходимой для выявления различий между функцией миокарда через 26 недель между активным лечением и контролем. Клинически значимые различия и стандартные отклонения двух исследований были выбраны для получения данных для расчета размера выборки. Данные, которые мы использовали для включения точности МРТ-оценки сердечной функции, были получены в результате исследования, проведенного нашей группой с использованием пиоглитазона в сравнении с метформином по параметрам сердечной функции. Для оценки влияния терапии ГПП-1 на сердечную функцию у нас есть только данные пилотного исследования с участием восьми больных СД2 с сердечной недостаточностью. Расчеты параметров диастолической функции проводились на основе «пика раннего замедления», а систолической функции — на основе «фракции выброса». При мощности 90% и альфа = 0,05 потребуются группы от 9 до 17 пациентов. В сопоставимом исследовании показатель отсева составил 10%. Принимая во внимание, что у исследуемой популяции систолическая функция будет значительно лучше, чем у пациентов с сердечной недостаточностью, изученных Sokos et al., различия могут быть меньше. В заключение исследователи оценивают возможность обнаружения клинически значимого значимого результата с мощностью 90% и альфа = 0,05 у 25 пациентов в каждой группе.

4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СО ВМЕШАТЕЛЬСТВАМИ

   Пациенты должны продолжать использовать пероральный сахароснижающий препарат метформин во время исследования. Для гликемического контроля после начала приема исследуемого препарата будут соблюдаться текущие клинические рекомендации. Исключена сопутствующая терапия: тиазолидиндионы, другие аналоги ГПП-1 или ингибиторы ДПП-IV, фибраты, преднизолон, цитостатическая и антиретровирусная терапия.

   Разрешенное сопутствующее лечение: любое другое необходимое лечение, включая производные СМ, инсулин, антигипертензивные средства и случайную терапию анальгетиками и антибиотиками. Управление гликемией во время исследования будет осуществляться, как описано в приложении 1. Чтобы избежать потенциального риска гипогликемии, будет применяться строгий график мониторинга и корректировки терапии, что в значительной степени предотвратит риск гипогликемии. Кроме того, пациенты будут проинструктированы, как распознать гипо- или гипергликемический эпизод и справиться с ним. В маловероятном случае гипо- или гипергликемического эпизода будут сделаны соответствующие индивидуальные корректировки. Рутинное самостоятельное измерение уровня глюкозы в крови участниками исследования будет проводиться один раз в неделю. Кроме того, пациентам с инсулином будет рекомендовано проводить рутинное самостоятельное измерение уровня глюкозы в крови чаще при титровании дозы исследуемого препарата и/или инсулина (см. Приложение 1).

   Кроме того, пациентов просят не менять свою диету или уровень физической активности в течение периода исследования, а адекватная контрацепция обязательна для участия в исследовании.

5. Рандомизация, ослепление и распределение лечения

   После медицинского скрининга и взаимного согласия на участие в исследовании пациенты будут рандомизированы методом блочной рандомизации, стратифицированной 1:1 по полу и использованию инсулина. График рандомизации будет подготовлен фармацевтом-исследователем, который является сотрудником Департамента клинической фармации. Закодированные и запечатанные конверты для каждого участника будут храниться в отделении радиологии. В случае проблем с безопасностью запечатанные конверты легко доступны главному исследователю и руководителю проекта. В случае серьезного нежелательного явления или неотложной медицинской помощи, требующей знания исследуемого препарата, код рандомизации будет нарушен. Для обеспечения того, чтобы в неотложных состояниях участие пациента в исследовании было очевидным, каждый пациент получит карточку пациента в электронном реестре пациентов. В этом личном деле будет указан номер исследования пациента, включая процедуру демаскировки и уведомление исследователей. Когда все исследование будет завершено, фармацевт предоставит главному исследователю список рандомизации.

6. ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ

   Выход отдельных субъектов: пациенты могут выйти из исследования в любое время по любой причине, если они желают сделать это без каких-либо последствий. Ответственный исследователь может также отозвать испытуемого, если, по его мнению, дальнейшее участие вредит его благополучию. Пациенты также могут быть отозваны в случае нарушений протокола и несоблюдения требований. Когда субъект выходит из исследования, будет проведено медицинское обследование. В случае отмены из-за тяжелого или серьезного нежелательного явления будут проведены соответствующие лабораторные тесты или другие специальные исследования. Наконец, пациенты могут быть исключены из участия в исследовании, если случайная находка при МРТ-обследовании, например злокачественное новообразование, влияет на соотношение обоснованности и риска/пользы.

   Конкретные критерии для вывода: не применимо

   Замена отдельных субъектов после отмены: пациенты не будут заменены после отмены.

   Последующее наблюдение за субъектами, прекратившими лечение: Последующее наблюдение за пациентами после прекращения лечения будет проводиться лечащим физиком (в большинстве случаев врачом общей практики). Сразу после прекращения исследования лечащий физик будет проинформирован о состоянии пациента и лабораторных результатах, а также о том, был ли пациент в контрольной группе или в группе вмешательства.

   Преждевременное прекращение исследования: в случае возникновения трех серьезных нежелательных явлений исследование будет прекращено досрочно, и независимому комитету будет предложено изучить безопасность исследования. Кроме того, исследователи досрочно прекратят исследование, если количество субъектов, исключенных из исследования, превысит количество, использованное для расчета размера выборки, то есть всего 16 человек.

7. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, СЕРЬЕЗНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ и ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ НЕОЖИДАННЫЕ СЕРЬЕЗНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Нежелательные явления (НЯ):

Нежелательные явления определяются как любые нежелательные явления, происходящие с субъектом во время клинического исследования, независимо от того, считаются ли они связанными с используемым лекарством или инфузионными препаратами. Все нежелательные явления, о которых спонтанно сообщил субъект или которые наблюдал исследователь или его/ее персонал, должны быть зарегистрированы в форме сбора данных о нежелательных явлениях. Интенсивность этих нежелательных явлений оценивается исследователем следующим образом:

• Легкая: отмечается дискомфорт, но нормальная повседневная активность не нарушается.
• Умеренный: Дискомфорт достаточный, чтобы уменьшить или повлиять на нормальную повседневную активность.
• Тяжелая: неспособность работать или выполнять повседневную деятельность. Все нежелательные явления будут активно выявляться с помощью вопроса: «Были ли у вас какие-либо жалобы с момента нашего последнего разговора/встречи?» при всех посещениях. Все нежелательные явления будут отслеживаться до тех пор, пока они не уменьшатся или пока не будет достигнута стабильная ситуация. В зависимости от события, последующее наблюдение может потребовать дополнительных анализов или медицинских процедур по показаниям.

Хроничность события будет классифицироваться исследователем по шкале из трех пунктов, как определено ниже:

• Одиночное событие: одно событие с ограниченной продолжительностью.
• Прерывистый: несколько эпизодов события, каждый ограниченной продолжительности.
• Стойкое: событие, которое остается на неопределенный срок. Для каждого нежелательного явления будет регистрироваться связь с использованным лекарством или инфузионным препаратом (определенное, вероятное, возможное, неизвестное, определенно нет) по оценке исследователя, а также любые действия, предпринятые в отношении к неблагоприятному событию, будут зарегистрированы. Возникновение нежелательного явления, которое является смертельным, опасным для жизни, приводит к инвалидности или требует госпитализации, или вызывает врожденную аномалию, будет описано в соответствии с рекомендациями CHMP как (предполагаемое) «серьезное» нежелательное явление, и о нем будет сообщено в письменной форме комитет по медицинской этике.

Кроме того, следователи будут копировать Ново Нордиск при передаче SAR и SUSAR компетентным органам и сообщать Ново Нордиск обо всех SAR, связанных с продуктом Ново Нордиск. Тем не менее, заявление в Ново Нордиск должно быть подано в течение 15 дней с момента получения следователем информации о действительном случае, независимо от местных сроков подачи отчета властям. Обо всех беременностях пациентов, участвующих в исследовании, наступивших во время использования продукта Ново Нордиск, необходимо сообщать в Ново Нордиск.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ):

Серьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который при любой дозе:

• приводит к смерти;
• угрожает жизни (на момент события);
• требует госпитализации или продления имеющейся стационарной госпитализации больных;
• приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности;
• является врожденной аномалией или врожденным дефектом;
• Любое другое важное медицинское событие, которое может не привести к смерти, быть опасным для жизни или потребовать госпитализации, может считаться серьезным неблагоприятным опытом, когда, на основании соответствующего медицинского заключения, событие может подвергнуть субъекта опасности или может потребовать вмешательства для предотвращения одного из результаты, перечисленные выше.

Спонсор сообщит о SAE в аккредитованный METC, утвердивший протокол, в течение 15 дней после того, как спонсор впервые узнает о серьезных побочных реакциях.

О СНЯ, которые приводят к смерти или угрожают жизни, следует сообщать в срочном порядке. Ускоренное сообщение будет отправлено не позднее, чем через 7 дней после того, как ответственный исследователь впервые узнает о нежелательной реакции. Это для предварительного отчета с еще 8 дней для завершения отчета.

Предполагаемые непредвиденные серьезные побочные реакции (SUSAR):

Неожиданными побочными реакциями являются SUSAR, если выполняются следующие три условия:

1. событие должно быть серьезным
2. должна существовать определенная степень вероятности того, что событие является вредной и нежелательной реакцией на исследуемый лекарственный препарат, независимо от введенной дозы;

3. побочная реакция должна быть неожиданной, то есть характер и серьезность побочной реакции не должны соответствовать информации о продукте, указанной в:

   • Краткая характеристика продукта (SPC) для зарегистрированного лекарственного средства;
   • Брошюра исследователя для неавторизованного лекарственного средства. Спонсор сообщит об ускорении всех SUSAR компетентным органам других государств-членов в соответствии с требованиями государств-членов.

Ускоренное сообщение будет отправлено не позднее, чем через 15 дней после того, как спонсор впервые узнает о побочных реакциях. В случаях со смертельным исходом или угрозой для жизни срок будет составлять максимум 7 дней для предварительного отчета и еще 8 дней для завершения отчета.

О СНЯ необходимо сообщать до конца исследования в Нидерландах, как это определено в протоколе.

8. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Первичные и вторичные параметры исследования:

Конечные точки исследования будут проанализированы в соответствии с принципами намерения лечить. Все параметры конечной точки являются непрерывными переменными. Данные будут рассчитываться как среднее SD, медиана (процентильный диапазон) в соответствии с характером и распределением переменной. Внутригрупповые изменения по сравнению с исходным уровнем будут проверены с помощью независимого парного t-критерия или критерия знакового ранга Уилкоксона. Различия между группами будут сравниваться через 26 недель между лираглутидом и контролем. Конечные точки будут проанализированы с использованием модели линейной регрессии с полом, возрастом, ИМТ и HBA1C в качестве ковариантов. Для ковариат возраста, ИМТ и HbA1c в первичном анализе будет использоваться исходное значение. Набор данных для первичного анализа будет включать данные по всем субъектам, по крайней мере, с одним измерением после исходного уровня. Анализ будет выполнен с помощью SPSS. Будет применяться двусторонний уровень значимости p < 0,05.

9 ПОЛОЖЕНИЕ О ПРАВИЛАХ

Исследование будет проводиться в соответствии с принципами «Хельсинкской декларации» (с поправками, внесенными в Токио, Венеции и Гонконге, Сомерсет-Уэсте и Эдинбурге) и в соответствии с Руководством по надлежащей клинической практике (CPMP/ICH/135/95). - 17 июля 1996 г.).

10. АДМИНИСТРАТИВНЫЕ АСПЕКТЫ, МОНИТОРИНГ И ПУБЛИКАЦИИ

Обработка и хранение данных и документов:

Участникам исследования предоставляется название исследования, состоящее из буквы «MV», за которой следует номер регистрации (1-50). Название исследования связано со случайно выбранным семизначным номером исследования. Номер исследования будет использоваться для регистрации участника в электронном реестре пациентов LUMC. Этот файл будет использоваться в качестве общей карты пациента, а также для сбора рутинных лабораторных измерений, необходимых для клинического и исследуемого лечения. Изображения МРТ будут храниться в этом реестре, чтобы обеспечить анонимность. Список идентификационных кодов субъекта будет храниться главным исследователем и будет доступен только главному исследователю и руководителю проекта. Данные, извлеченные из файла исследования в электронном реестре пациентов и из изображений МРТ, будут сохранены в файле SPSS. Из этого файла невозможно установить истинную личность участников исследования. Данные будут храниться в течение пятнадцати лет. Образцы крови будут заморожены и храниться анонимно с использованием вышеупомянутого названия и номера исследования. Для специальных лабораторных тестов на воспалительные, эндокринные и другие биомаркеры образцы крови будут храниться не более трех лет. Образцы крови доступны только группе следователей.

Для обеспечения того, чтобы в неотложных состояниях участие пациента в исследовании было очевидным, каждый пациент получит карточку пациента в электронном реестре пациентов. В этом личном деле исследователь укажет номер исследования пациента, включая процедуру демаскирования и уведомление исследователей. В этом файле будет храниться подписанная форма информированного согласия пациента.

Публичное раскрытие информации и политика публикации: анализ данных будет проводиться следователями. Ново Нордиск не участвует в анализе данных и/или публикации результатов исследования в рецензируемых документах. Результаты исследования будут представлены для рецензирования, в том числе в случае, если гипотеза не была доказана.