Efeito da liraglutida nos desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (MAGNA VICTORIA)

1. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO

   O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença endêmica associada à obesidade e ao sedentarismo. No ano de 2025, espera-se que a prevalência de pacientes com DM2 em todo o mundo seja de 334 milhões. No ano 2000, houve cerca de 2,9 milhões de mortes relacionadas ao diabetes em todo o mundo. Especialmente as doenças cardiovasculares contribuem muito para as altas taxas de mortalidade. Os pacientes com diabetes têm um risco duas vezes maior para uma ampla gama de doenças vasculares, independentemente de outros fatores de risco, tornando a doença cardiovascular a principal causa de morte de pacientes com diabetes. Portanto, o tratamento do DM2 é focado na prevenção de doenças cardiovasculares e outras complicações relacionadas ao diabetes, como retinopatia, neuropatia e nefropatia. Infelizmente, apesar dos conselhos de estilo de vida, terapia de redução da glicose e co-tratamento de outros fatores de risco, como hipertensão e dislipidemia, as taxas de complicações permanecem altas. As estratégias clássicas de tratamento para redução da glicose, como derivados de sulfoniluréia e insulina, em última análise, não conseguem controlar a doença, em parte porque participam do ciclo vicioso de aumento do peso corporal e resistência à insulina. Um novo agente terapêutico esperançoso é o Liraglutide, análogo do peptídeo semelhante ao glucagon -1. Ao lado de seu efeito de redução da glicose, reduz o peso corporal, resultando em aumento da sensibilidade à insulina. O grupo de análogos do GLP-1 é, portanto, amplamente prescrito atualmente. No entanto, o efeito sobre o sistema cardiovascular ainda não foi investigado. Como a doença cardiovascular é a maior ameaça para o paciente com DM2, o efeito dessa nova droga no sistema cardiovascular é uma questão muito importante. Curiosamente, pode-se esperar um efeito cardioprotetor do Liraglutide com base na perda de peso associada e devido a um efeito protetor direto no coração. Os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento com Liraglutide melhora a função cardíaca em pacientes com DM2. A patogênese da doença cardiovascular no DM2 é bastante complexa e multifatorial. Em última análise, a maioria dos pacientes desenvolve infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca. Muitas vezes, os pacientes com DM2 já apresentam sinais subclínicos de disfunção cardíaca antes do DM2 ser reconhecido, sendo o principal sinal precoce a disfunção diastólica. A disfunção diastólica é um forte preditor de mortalidade. As características subclínicas da disfunção cardíaca estão altamente associadas a uma condição chamada síndrome metabólica. A síndrome metabólica consiste na existência de três em cinco dos seguintes fatores de risco: 1. circunferência da cintura elevada; 2. triglicerídeos elevados; 3. HDL-C reduzido; 4. pressão arterial elevada; 5. Glicemia elevada em jejum, incluindo níveis elevados de glicose no sangue na faixa diabética. Com esses critérios, a maioria dos pacientes com diabetes preenche os critérios para a síndrome metabólica. Um elemento-chave na patogênese da síndrome metabólica pode ser a deposição ectópica de gordura; o primeiro sinal da síndrome é a adiposidade visceral. Ao lado da adiposidade visceral, há deposição significativa de depósitos de gordura ectópica no fígado, coração, músculo esquelético e rim. O acúmulo de triglicerídeos no cardiomiócito é chamado de esteatose miocárdica. Estudos realizados por nosso grupo comprovaram que a restrição calórica resulta em redução da esteatose miocárdica e melhora da função diastólica. Assim, a esteatose miocárdica e a disfunção cardíaca associada parecem ser reversíveis, como é o caso da esteatose hepática. Acredita-se que o mecanismo putativo da esteatose resultando em disfunção cardíaca seja explicado por um fenômeno chamado lipotoxicidade. O metabolismo alterado do substrato e a resistência à insulina dos cardiomiócitos também podem desempenhar um papel importante na patogênese da disfunção cardíaca na obesidade e no DM2. Foi comprovado que a resistência sistêmica e cardíaca à insulina está associada ao aumento da produção de lipídios tóxicos, como diacilglicerol e ceramida. O tratamento definitivo para obesidade e doenças cardíacas relacionadas ao diabetes parece ser a perda de peso. No entanto, os programas de intervenção no estilo de vida têm repetidamente falhado em ter um efeito sustentado a longo prazo. A liraglutida é caracterizada como um análogo do GLP-1 humano de ação prolongada, pois apresenta 97% de homologia com a sequência de aminoácidos do GLP-1 humano. O programa de fase 3a para Liraglutida abrange cinco ensaios clínicos nos quais o tratamento com Liraglutida foi estudado em cada estágio da cascata de tratamento para diabetes mellitus tipo 2. Em cinco estudos, a liraglutida foi comparada diretamente ao tratamento padrão. O programa de desenvolvimento clínico de fase 3a, incluiu 3.978 pacientes expostos com DM2, investigou a eficácia e tolerabilidade de Liraglutida 1,2 ou 1,8 mg por dia (n = 2.735) como monoterapia e em combinação com vários medicamentos antidiabéticos orais. Os estudos de fase 3a mostraram reduções de HBA1C de 1-1,5% e reduções de glicose plasmática em jejum de 0,83 - 2,39 mmol/L. Além disso, a redução de peso foi consistente: Liraglutida 1,8 mg em monoterapia foi acompanhada por uma perda média de peso de 2,5 kg em um período de 52 semanas. Um subestudo de dois estudos de fase 3a mostrou que a perda de peso causada pelo Liraglutide é predominantemente causada por uma redução na massa gorda; o compartimento de gordura visceral foi reduzido em 16% da linha de base durante 26 semanas de Liraglutida 1,2 mg por dia. Dados experimentais recentes sugerem que o GLP-1 e seus análogos têm efeitos diretos no coração. Em estudos com coração de rato, o tamanho de um infarto foi reduzido em mais de 50% por uma infusão de GLP-1. A eficácia pós-condicionamento do GLP-1 também foi demonstrada em um coração de rato ex vivo. A exendina-4 demonstrou diminuir o tamanho do infarto em aproximadamente 56% e 39%, respectivamente, em modelos globais de isquemia cardíaca em ratos e suínos. O receptor de GLP-1 (GLP-1R) está presente nos cardiomiócitos, bem como no endotélio e nas células musculares lisas da vasculatura miocárdica. Os mecanismos efetores de morte celular visados ​​pelo GLP-1R parecem ser a transição da permeabilidade mitocondrial e a apoptose. Estudos em animais sugeriram melhora da contratilidade miocárdica após a administração de GLP-1. Por exemplo, cães com cardiomiopatia dilatada tratados com GLP-1 por 48 h apresentaram fortes melhorias na contratilidade miocárdica e no débito cardíaco. A infusão de GLP-1 foi associada ao aumento da captação de glicose pelo miocárdio, sugerindo sensibilidade à insulina melhorada dos cardiomiócitos. Em alguns pequenos estudos clínicos, o GLP-1 foi infundido em pacientes após ICP por aproximadamente 72 h e em pacientes selecionados para cirurgia de revascularização do miocárdio eletiva de 12 h antes a 48 h após a cirurgia. O último grupo apresentou um perfil metabólico melhorado, mas nenhuma alteração hemodinâmica. Em contraste, um aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de 29% para 39% foi encontrado no estudo anterior, bem como em um estudo de 12 pacientes diabéticos com insuficiência cardíaca com sobrepeso (classe III/IV da New York Heart Association, FEVE ≤ 40%), receberam infusão de GLP-1 por 5 semanas: ao final do tratamento, esses pacientes apresentaram aumento da FEVE, do débito cardíaco e melhoraram os escores em um questionário de qualidade de vida. Vários estudos laboratoriais sugeriram um efeito vasorelaxante do GLP-1. Nenhum efeito pressor foi encontrado associado ao tratamento com GLP-1 em estudos com pacientes diabéticos. De fato, uma diminuição dos valores da pressão arterial sistólica e diastólica foi observada em pacientes com DM2 após um teste de exenatida de 82 semanas [33], de maneira correlacionada à perda de peso. Experimentos recentes (dados não publicados) mostraram que o análogo de GLP-1 exendina - 4 pode proteger contra a aterosclerose e a esteato-hepatite não alcoólica (NASH) em camundongos APOE 3 - Leiden.CETP em uma dieta ocidental provavelmente devido à diminuição da expressão hepática de CETP também como redução do recrutamento de monócitos da circulação para a parede do vaso. Além disso, a esteatose hepática foi melhorada por um agonista do receptor GLP-1 em camundongos. Até agora, nenhum estudo clínico dedicado foi realizado para estudar sistematicamente os efeitos dos análogos do GLP-1 na função cardiovascular. Dada a consistência dos resultados de experimentos com animais e observações clínicas, esta área parece madura para estudos clínicos. Os efeitos benéficos nos desfechos cardiovasculares serão cruciais para consolidar o perfil terapêutico da liraglutida. Embora estudos de larga escala sobre desfechos cardiovasculares estejam em andamento, uma opção atraente é realizar estudos de pequena escala e de curto prazo com técnicas avançadas de imagem cardiovascular. Assim, obtendo informações sobre como a terapia com GLP-1 afeta o sistema cardiovascular. A ressonância magnética cardiovascular avançada e a espectroscopia (MRI/S) permitem avaliar os efeitos das intervenções em grupos relativamente pequenos de pacientes em um período de tempo limitado. Como esses parâmetros cardiovasculares são preditores fortes e clinicamente relevantes de eventos cardiovasculares, vale a pena medir esses parâmetros com MRI/S. Nosso grupo de pesquisa desenvolveu técnicas e algoritmos avançados de MRI e MRS cardiovasculares e ganhou ampla experiência no campo da função cardíaca relacionada ao DM2 e metabolismo lipídico.

2. PROCEDIMENTO DE RECRUTAMENTO E TRIAGEM DA POPULAÇÃO DO ESTUDO

   Os pacientes serão recrutados nos ambulatórios do Centro Médico da Universidade de Leiden, clínicos gerais, hospitais locais e por anúncio. Os próprios médicos dos pacientes serão solicitados a indicar aos pacientes elegíveis a oportunidade de participação no estudo. Se houver interesse, os pacientes serão informados pelo investigador principal. Os pacientes receberão explicações orais e escritas sobre o estudo. Após um período de consideração de duas semanas, os pacientes são solicitados a fornecer um reconhecimento por escrito do consentimento informado para participar. Em seguida, será realizada uma triagem médica. A triagem será realizada após um jejum noturno de pelo menos 12 horas. A triagem consistirá em uma história médica, exame físico consistindo em medição de altura, peso corporal, frequência cardíaca, pressão arterial e exame de tórax e abdômen. Além disso, serão realizados exames laboratoriais e ECG de repouso. Se o paciente for elegível e estiver disposto a participar do estudo e tiver assinado o consentimento informado, o paciente será incluído. O consentimento informado deve ser obtido antes que qualquer atividade relacionada ao estudo ocorra. Após a inclusão no protocolo do estudo, o médico assistente e o clínico geral do paciente serão notificados. Embora os pacientes sejam livres para deixar o estudo a qualquer momento, tentaremos recrutar pacientes que provavelmente continuarão o estudo até a conclusão.

3. CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA

   Devido à ausência de dados sobre os efeitos do GLP-1 em pacientes com DM2 sem insuficiência cardíaca, é difícil calcular o tamanho da amostra necessária para detectar diferenças entre a função miocárdica em 26 semanas entre o tratamento ativo e os controles. Diferenças clinicamente relevantes e desvios padrão de dois estudos foram escolhidos para gerar dados para o cálculo do tamanho da amostra. Os dados que usamos para incorporar a precisão da avaliação da função cardíaca por RM foram gerados por um estudo realizado por nosso grupo com pioglitazona versus metformina nos parâmetros da função cardíaca. Para estimar o efeito da terapia com GLP-1 na função cardíaca, temos apenas dados de um estudo piloto com oito pacientes com DM2 com insuficiência cardíaca. Os cálculos dos parâmetros da função diastólica foram baseados no "pico de desaceleração precoce" e os da função sistólica na "fração de ejeção". Com poder de 90% e alfa = 0,05, serão necessários grupos variando de 9 a 17 pacientes. Em um estudo comparável, a taxa de desistência foi de 10%. Levando em consideração que a população estudada terá uma função sistólica significativamente melhor do que os pacientes com insuficiência cardíaca estudados por Sokos et al, as diferenças podem ser menores. Em conclusão, os investigadores estimam ser capazes de detectar um resultado clinicamente relevante e significativo com poder de 90% e alfa = 0,05 com 25 pacientes em cada grupo.

4. USO DE CO-INTERVENÇÃO

   Os pacientes devem continuar a usar o medicamento oral para redução da glicose, metformina, durante o estudo. Para o controle glicêmico após o início do medicamento do estudo, a diretriz clínica atual será seguida. Terapia concomitante excluída: tiazolidinedionas, outros análogos de GLP-1 ou inibidores de DPP-IV, fibratos, prednisona, terapia citostática e antirretroviral.

   Medicação concomitante permitida: qualquer outra medicação necessária, incluindo derivados de SU, insulina, agentes anti-hipertensivos e analgésicos e antibióticos incidentais. O gerenciamento glicêmico durante o estudo será realizado conforme descrito no apêndice 1. Para evitar o risco potencial de hipoglicemia, será aplicado um cronograma rigoroso de monitoramento e ajuste da terapia, o que evitará o risco de hipoglicemia em grande medida. Além disso, os pacientes serão instruídos sobre como reconhecer e administrar um episódio de hipo ou hiperglicemia. Ajustes individualizados apropriados serão feitos no caso improvável de um episódio de hipo ou hiperglicemia. A automedição de rotina da glicemia pelos participantes do estudo será realizada uma vez por semana. Além disso, os pacientes com insulina serão instruídos a realizar automedição de rotina de glicose no sangue com mais frequência quando a medicação do estudo e/ou dosagem de insulina for titulada (consulte o apêndice 1).

   Além disso, os pacientes são solicitados a não mudar sua dieta ou nível de atividade física durante o período do estudo e a contracepção adequada é obrigatória para a participação no estudo.

5. RANDOMIZAÇÃO, CEGAMENTO E ATRIBUIÇÃO DE TRATAMENTO

   Após triagem médica e acordo mútuo de participação no estudo, os pacientes serão randomizados por randomização em bloco, estratificado 1:1 para sexo e uso de insulina. Um cronograma de randomização será preparado pelo farmacêutico pesquisador funcionário do Departamento de Farmácia Clínica. Os envelopes codificados e lacrados de cada participante serão mantidos no departamento de Radiologia. Em caso de questões de segurança, os envelopes lacrados estão prontamente disponíveis para o investigador principal e o líder do projeto. No caso de um evento adverso grave - ou uma emergência médica que exija conhecimento da medicação do estudo - o código de randomização será quebrado. Para garantir que, em emergências médicas, a participação do paciente no estudo seja aparente, cada paciente receberá um prontuário no prontuário eletrônico do paciente. Neste arquivo pessoal, será mencionado o número do estudo do paciente, incluindo o procedimento para descegamento e notificação dos investigadores. Quando todo o estudo estiver concluído, a lista de randomização será fornecida ao investigador principal pelo farmacêutico.

6. PROCEDIMENTOS DE ESTUDO

   Retirada de sujeitos individuais: Os pacientes podem deixar o estudo a qualquer momento por qualquer motivo, se assim o desejarem, sem quaisquer consequências. O investigador responsável também pode retirar um sujeito se a continuação da participação for, em sua opinião, deletéria para o bem-estar do sujeito. Os pacientes também podem ser retirados em caso de violação e não conformidade do protocolo. Quando um sujeito se retirar do estudo, um exame médico será realizado. Em caso de desistência devido a um evento adverso grave ou grave, serão realizados exames laboratoriais apropriados ou outros exames especiais. Finalmente, os pacientes podem ser retirados da participação no estudo se um achado incidental no exame de ressonância magnética - por exemplo, uma malignidade - influenciar a razão de justificativa versus riscos/benefícios.

   Critérios específicos para retirada: não aplicável

   Substituição de sujeitos individuais após a retirada: Os pacientes não serão substituídos após a retirada.

   Acompanhamento de indivíduos retirados do tratamento: O acompanhamento dos pacientes após a retirada será feito pelo médico assistente (clínico geral na maioria dos casos). Imediatamente após a retirada do estudo, o médico assistente será atualizado sobre a condição do paciente e os resultados laboratoriais e se o paciente estava no grupo de controle ou no grupo de intervenção.

   Encerramento prematuro do estudo: No caso da incidência de três eventos adversos graves, o estudo será encerrado prematuramente e um comitê independente será solicitado a investigar a segurança do estudo. Além disso, os investigadores encerrarão prematuramente o estudo quando o número de indivíduos retirados do estudo exceder o número usado para o cálculo do tamanho da amostra, ou seja, 16 indivíduos no total.

7. EVENTOS ADVERSOS, EVENTOS ADVERSOS GRAVES e REAÇÕES ADVERSAS SÉRIAS INESPERADAS E SUSPEITAS

Eventos adversos (EAs):

Os eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorre a um sujeito durante um ensaio clínico, seja ou não considerado relacionado ao medicamento usado ou aos medicamentos infundidos. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados no formulário de coleta de dados de eventos adversos. A intensidade desses eventos adversos será classificada pelo investigador da seguinte forma:

• Leve: Desconforto observado, mas sem interrupção das atividades diárias normais
• Moderado: Desconforto suficiente para reduzir ou afetar a atividade diária normal
• Grave: Incapacidade de trabalhar ou realizar atividades diárias Todos os eventos adversos serão questionados ativamente por meio da pergunta: "Você teve alguma reclamação desde a última vez que conversamos/nos encontramos?" em todas as visitas. Todos os eventos adversos serão acompanhados até que tenham diminuído ou até que uma situação estável seja alcançada. Dependendo do evento, o acompanhamento pode exigir exames adicionais ou procedimentos médicos conforme indicado.

A cronicidade do evento será classificada pelo investigador em uma escala de três itens conforme definido abaixo:

• Ocasião única: evento único com duração limitada
• Intermitente: Vários episódios de um evento, cada um de duração limitada
• Persistente: Evento que permanece indefinidamente Para cada evento adverso, será registrada a relação com o medicamento usado ou droga infundida (definitiva, provável, possível, desconhecida, definitivamente não), conforme julgado pelo investigador, bem como quaisquer ações tomadas em relação ao evento adverso, serão registrados. A ocorrência de um evento adverso que seja fatal, com risco de vida, incapacitante ou que exija internação hospitalar, ou que cause anomalia congênita, será descrita de acordo com as diretrizes do CHMP como (suspeita) de eventos adversos "sérios" e será notificada por escrito para Comissão de Ética Médica.

Além disso, os investigadores copiarão a Novo Nordisk ao enviar SARs e SUSARs às autoridades competentes e reportarão todas as SARs relacionadas ao produto da Novo Nordisk à Novo Nordisk. A submissão à Novo Nordisk deve, no entanto, ocorrer dentro do dia 15 a partir do conhecimento do investigador sobre um caso válido, independentemente dos prazos locais para relatar às autoridades. Todas as gestações em pacientes do estudo que ocorram durante o uso de um produto da Novo Nordisk devem ser relatadas à Novo Nordisk.

Eventos Adversos Graves (SAEs):

Um evento adverso grave é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que, em qualquer dose:

• resulta em morte;
• apresenta risco de vida (no momento do evento);
• requer hospitalização ou prolongamento da internação de pacientes internados;
• resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa;
• é uma anomalia congênita ou defeito de nascença;
• Qualquer outro evento médico importante que não possa resultar em morte, ameaçar a vida ou exigir hospitalização pode ser considerado uma experiência adversa grave quando, com base no julgamento médico apropriado, o evento puder colocar em risco o indivíduo ou exigir uma intervenção para prevenir um dos os resultados listados acima.

O patrocinador notificará os SAEs ao METC credenciado que aprovou o protocolo, no prazo de 15 dias após o patrocinador ter conhecimento das reações adversas graves.

SAEs que resultam em morte ou ameaçam a vida devem ser relatados rapidamente. A notificação acelerada ocorrerá no prazo máximo de 7 dias após o investigador responsável ter o primeiro conhecimento da reação adversa. Isto é para um relatório preliminar com mais 8 dias para a conclusão do relatório.

Reações Adversas Graves Inesperadas Suspeitas (SUSARs):

Reações adversas inesperadas são SUSARs se as três condições a seguir forem atendidas:

1. o evento deve ser sério
2. deve haver um certo grau de probabilidade de que o evento seja uma reação nociva e indesejável ao medicamento sob investigação, independentemente da dose administrada;

3. a reação adversa deve ser inesperada, ou seja, a natureza e a gravidade da reação adversa não estão de acordo com as informações do produto registradas em:

   • Resumo das Características do Produto (SPC) de um medicamento autorizado;
   • Folheto do investigador para um medicamento não autorizado. O patrocinador reportará todas as SUSARs às autoridades competentes em outros Estados Membros, de acordo com os requisitos dos Estados Membros.

A notificação acelerada ocorrerá no máximo 15 dias após o patrocinador ter o primeiro conhecimento das reações adversas. Para casos fatais ou com risco de vida, o prazo máximo será de 7 dias para um relatório preliminar com outros 8 dias para a conclusão do relatório.

SAEs precisam ser relatados até o final do estudo na Holanda, conforme definido no protocolo

8. ANÁLISE ESTATÍSTICA

Parâmetros de estudo primário e secundário:

Os endpoints do estudo serão analisados ​​de acordo com os princípios de intenção de tratar. Todos os parâmetros de ponto final são variáveis ​​contínuas. Os dados serão calculados como média DP, mediana (faixa de percentil) de acordo com a natureza e distribuição da variável. As alterações dentro do grupo a partir da linha de base serão testadas com teste t pareado independente ou teste de postos sinalizados de Wilcoxon. As diferenças entre os grupos serão comparadas após 26 semanas entre Liraglutida e controle. Os desfechos serão analisados ​​usando um modelo de regressão linear, com gênero, idade, IMC e HBA1C como covariáveis. Para as covariáveis ​​idade, IMC e HbA1c na análise primária será utilizado o valor basal. O conjunto de dados para a análise primária incluirá dados de todos os indivíduos com pelo menos uma medição pós-linha de base. A análise será realizada com SPSS. Será aplicado um nível de significância bilateral de p < 0,05.

9 DECLARAÇÃO DE REGULAMENTO

O estudo será conduzido de acordo com os princípios da "Declaração de Helsinque" (conforme alterado em Tóquio, Veneza e Hong Kong, Somerset West e Edimburgo) e de acordo com a Diretriz de Boas Práticas Clínicas (CPMP/ICH/135/95 - 17 de julho de 1996).

10. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, ACOMPANHAMENTO E PUBLICAÇÃO

Tratamento e armazenamento de dados e documentos:

Os participantes do estudo recebem um nome de estudo com a letra "MV" seguida do número de inscrição (1-50). O nome do estudo é associado a um número de estudo de sete dígitos escolhido aleatoriamente. O número do estudo será usado para registrar o participante no Registro Eletrônico do Paciente do LUMC. Este arquivo será usado como registro geral do paciente, bem como coleta de medidas laboratoriais de rotina necessárias para o tratamento clínico e do estudo. As imagens de ressonância magnética serão arquivadas neste registro para que o anonimato seja resguardado. A lista de códigos de identificação do sujeito será armazenada pelo investigador principal e só poderá ser acessada pelo investigador principal e pelo líder do projeto. Os dados extraídos do arquivo do estudo no Registro Eletrônico do Paciente e das imagens de RM serão salvos em um arquivo SPSS. A partir deste arquivo, a verdadeira identidade dos participantes do estudo não pode ser descoberta. Os dados serão armazenados por quinze anos. As amostras de sangue serão congeladas e armazenadas anonimamente usando o nome e o número do estudo mencionados acima. Para testes laboratoriais ad hoc de inflamatórios, endócrinos e outros biomarcadores, as amostras de sangue serão mantidas por um período máximo de três anos. As amostras de sangue são acessíveis exclusivamente pela equipe de investigadores.

Para garantir que, em emergências médicas, a participação do paciente no estudo seja aparente, cada paciente receberá um prontuário no prontuário eletrônico do paciente. Nesse arquivo pessoal, o investigador mencionará o número do estudo do paciente, incluindo o procedimento para descegamento e notificação dos investigadores. Nesse arquivo será armazenado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado pelo paciente.

Política de divulgação e publicação pública: A análise dos dados será realizada pelos investigadores. A Novo Nordisk não tem nenhum papel na análise de dados e/ou publicação dos resultados do estudo em artigos revisados ​​por pares. Os resultados do estudo serão submetidos a artigos revisados ​​por pares, também caso a hipótese não tenha sido comprovada.