Wpływ liraglutydu na sercowo-naczyniowe punkty końcowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 (MAGNA VICTORIA)

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

   Cukrzyca typu 2 jest endemiczną chorobą związaną z otyłością i siedzącym trybem życia. Oczekuje się, że w roku 2025 częstość występowania pacjentów z DM2 na całym świecie wyniesie 334 miliony. Szacuje się, że w roku 2000 na całym świecie odnotowano 2,9 miliona zgonów związanych z cukrzycą. Szczególnie choroby układu krążenia w dużym stopniu przyczyniają się do wysokiej śmiertelności. Pacjenci z cukrzycą są dwukrotnie bardziej narażeni na szeroki zakres chorób naczyniowych, niezależnie od innych czynników ryzyka, co sprawia, że ​​choroby układu krążenia są główną przyczyną śmierci pacjentów z cukrzycą. Dlatego leczenie DM2 koncentruje się na zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym i innym powikłaniom związanym z cukrzycą, takim jak retinopatia, neuropatia i nefropatia. Niestety, pomimo zaleceń dotyczących stylu życia, terapii hipoglikemizującej oraz współleczenia innych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze i dyslipidemia, odsetek powikłań pozostaje wysoki. Klasyczne strategie leczenia obniżające poziom glukozy, takie jak pochodne sulfonylomocznika i insulina, ostatecznie nie mogą kontrolować choroby, częściowo dlatego, że uczestniczą w błędnym kole zwiększania masy ciała i insulinooporności. Obiecującym nowym środkiem terapeutycznym jest analog glukagonu podobnego do peptydu -1 Liraglutyd. Oprócz działania obniżającego poziom glukozy, zmniejsza masę ciała, co skutkuje zwiększoną wrażliwością na insulinę. Grupa analogów GLP-1 jest zatem obecnie powszechnie przepisywana. Jednak wpływ na układ sercowo-naczyniowy nie został jeszcze zbadany. Ponieważ głównym zagrożeniem dla pacjenta z DM2 są choroby układu krążenia, bardzo ważnym zagadnieniem jest wpływ tego nowego leku na układ sercowo-naczyniowy. Co ciekawe, kardioprotekcyjnego działania Liraglutydu można się spodziewać zarówno na podstawie związanej z tym utraty wagi, jak i bezpośredniego działania ochronnego na serce. Badacze stawiają hipotezę, że leczenie liraglutydem poprawia czynność serca u pacjentów z DM2. Patogeneza chorób sercowo-naczyniowych w DM2 jest dość złożona i wieloczynnikowa. Ostatecznie u większości pacjentów rozwija się zawał mięśnia sercowego i/lub niewydolność serca. Często pacjenci z DM2 mają już subkliniczne objawy dysfunkcji serca przed rozpoznaniem DM2, a głównym wczesnym objawem jest dysfunkcja rozkurczowa. Dysfunkcja rozkurczowa jest silnym predyktorem śmiertelności. Subkliniczne cechy dysfunkcji serca są silnie związane ze stanem zwanym zespołem metabolicznym. Zespół metaboliczny polega na występowaniu trzech z pięciu następujących czynników ryzyka: 1. zwiększony obwód talii; 2. podwyższone trójglicerydy; 3. zredukowany HDL-C; 4. podwyższone ciśnienie krwi; 5. podwyższony poziom glukozy we krwi na czczo, w tym podwyższony poziom glukozy we krwi w zakresie cukrzycowym. Przy tych kryteriach większość pacjentów z cukrzycą spełnia kryteria zespołu metabolicznego. Kluczowym elementem w patogenezie zespołu metabolicznego może być ektopowe odkładanie się tłuszczu; najwcześniejszą oznaką tego zespołu jest otyłość trzewna. Oprócz otłuszczenia trzewnego dochodzi do znacznego odkładania się ektopowych zapasów tłuszczu w wątrobie, sercu, mięśniach szkieletowych i nerkach. Nagromadzenie trójglicerydów w kardiomiocytach nazywa się stłuszczeniem mięśnia sercowego. Badania przeprowadzone przez naszą grupę dowiodły, że ograniczenie kaloryczne skutkuje zmniejszeniem stłuszczenia mięśnia sercowego i poprawą funkcji rozkurczowej. Stąd stłuszczenie mięśnia sercowego i związana z nim dysfunkcja serca wydają się być odwracalne, podobnie jak w przypadku stłuszczenia wątroby. Uważa się, że domniemany mechanizm stłuszczenia prowadzący do dysfunkcji serca można wytłumaczyć zjawiskiem zwanym lipotoksycznością. Zmieniony metabolizm substratów i insulinooporność kardiomiocytów mogą również odgrywać ważną rolę w patogenezie dysfunkcji serca w otyłości i DM2. Udowodniono, że ogólnoustrojowa i sercowa oporność na insulinę jest związana ze zwiększoną produkcją toksycznych lipidów, takich jak diacyloglicerol i ceramid. Ostatecznym sposobem leczenia otyłości i chorób serca związanych z cukrzycą wydaje się być utrata masy ciała. Jednak programy interwencji związane ze stylem życia wielokrotnie nie przynosiły długotrwałych efektów. Liraglutyd jest charakteryzowany jako długo działający analog ludzkiego GLP-1, ponieważ wykazuje 97% homologię z sekwencją aminokwasową ludzkiego GLP-1. Program fazy 3a dla Liraglutydu obejmuje pięć badań klinicznych, w których oceniano leczenie Liraglutydem na każdym etapie kaskady leczenia cukrzycy typu 2. W pięciu badaniach Liraglutyd porównywano bezpośrednio ze standardowym leczeniem. Program rozwoju klinicznego fazy 3a, obejmujący 3978 narażonych pacjentów z DM2, badał skuteczność i tolerancję liraglutydu w dawce 1,2 lub 1,8 mg na dobę (n = 2735) w monoterapii oraz w skojarzeniu z różnymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Badania fazy 3a wykazały zmniejszenie HBA1C o 1-1,5% i zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo o 0,83 - 2,39 mmol/l. Ponadto zmniejszenie masy ciała było stałe: liraglutydowi w dawce 1,8 mg w monoterapii towarzyszyła średnia utrata masy ciała o 2,5 kg w okresie 52 tygodni. Badanie częściowe dwóch badań fazy 3a wykazało, że utrata masy ciała spowodowana przez liraglutyd jest głównie spowodowana zmniejszeniem masy tłuszczowej; przedział trzewnej tkanki tłuszczowej zmniejszył się o 16% w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 26 tygodni stosowania liraglutydu w dawce 1,2 mg na dobę. Ostatnie dane eksperymentalne sugerują, że GLP-1 i jego analogi mają bezpośredni wpływ na serce. W badaniach na sercu szczura wielkość zawału zmniejszyła się o ponad 50% dzięki infuzji GLP-1. Skuteczność GLP-1 po kondycjonowaniu wykazano również w sercu szczura ex vivo. Wykazano, że eksendyna-4 zmniejsza rozmiar zawału odpowiednio o około 56% i 39% w globalnych modelach niedokrwienia serca u szczurów i u świń. Receptor GLP-1 (GLP-1R) jest obecny w kardiomiocytach, jak również w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich układu naczyniowego mięśnia sercowego. Wydaje się, że mechanizmami efektorowymi śmierci komórkowej, na które ukierunkowany jest GLP-1R, są przemiana przepuszczalności mitochondriów i apoptoza. Badania na zwierzętach sugerują poprawę kurczliwości mięśnia sercowego po podaniu GLP-1. Na przykład psy z kardiomiopatią rozstrzeniową leczone GLP-1 przez 48 godzin wykazały znaczną poprawę kurczliwości mięśnia sercowego i pojemności minutowej serca. Wlew GLP-1 był związany ze zwiększonym wychwytem glukozy przez mięsień sercowy, co sugeruje poprawę wrażliwości kardiomiocytów na insulinę. W kilku małych badaniach klinicznych GLP-1 podawano pacjentom po PCI przez około 72 godziny, a chorym kwalifikowanym do planowego wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych od 12 godzin przed operacją do 48 godzin po operacji. Ta ostatnia grupa wykazała lepszy profil metaboliczny, ale brak zmian hemodynamicznych. Natomiast w poprzednim badaniu, a także w badaniu 12 pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca z nadwagą (klasa III/IV według New York Heart Association, LVEF) stwierdzono wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) z 29% do 39%. ≤ 40%), którym podawano wlew GLP-1 przez 5 tygodni: pod koniec leczenia u tych pacjentów stwierdzono zwiększoną LVEF, pojemność minutową serca i lepsze wyniki w kwestionariuszu jakości życia. Liczne badania laboratoryjne sugerowały działanie GLP-1 zwiotczające naczynia krwionośne. W badaniach na pacjentach z cukrzycą nie stwierdzono efektu presyjnego związanego z leczeniem GLP-1. W rzeczywistości u pacjentów z DM2 po 82-tygodniowym badaniu z eksenatydem odnotowano spadek wartości zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi [33], w sposób skorelowany z utratą masy ciała. Ostatnie eksperymenty (dane niepublikowane) wykazały, że analog GLP-1 eksendyna - 4 może chronić przed miażdżycą tętnic i niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH) u myszy APOE 3 - Leiden.CETP na diecie zachodniej, prawdopodobnie z powodu zmniejszonej ekspresji CETP w wątrobie jako zmniejszona rekrutacja monocytów z krążenia do ściany naczynia. Ponadto, agonista receptora GLP-1 u myszy poprawił stłuszczenie wątroby. Jak dotąd nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych w celu systematycznego zbadania wpływu analogów GLP-1 na czynność układu sercowo-naczyniowego. Biorąc pod uwagę spójność wyników eksperymentów na zwierzętach i obserwacji klinicznych, wydaje się, że ten obszar nadaje się do badań klinicznych. Korzystny wpływ na sercowo-naczyniowe punkty końcowe będzie miał kluczowe znaczenie dla utrwalenia profilu terapeutycznego liraglutydu. Chociaż trwają badania na dużą skalę dotyczące sercowo-naczyniowych punktów końcowych, atrakcyjną opcją jest przeprowadzanie krótkoterminowych badań na małą skalę przy użyciu zaawansowanych technik obrazowania układu sercowo-naczyniowego. Uzyskując w ten sposób wgląd w to, w jaki sposób terapia GLP-1 wpływa na układ sercowo-naczyniowy. Zaawansowana metoda obrazowania i spektroskopii rezonansu magnetycznego układu krążenia (MRI/S) pozwala na ocenę efektów interwencji na stosunkowo niewielkich grupach pacjentów w ograniczonym czasie. Ponieważ te parametry sercowo-naczyniowe są silnymi i klinicznie istotnymi predyktorami incydentów sercowo-naczyniowych, pomiary tych parametrów za pomocą MRI/S są warte zachodu. Nasza grupa badawcza opracowała zaawansowane techniki i algorytmy MRI i MRS układu sercowo-naczyniowego oraz zdobyła szerokie doświadczenie w dziedzinie funkcji serca i metabolizmu lipidów związanych z DM2.

2. PROCEDURA REKRUTACJI I KWALIFIKACJI BADANEJ POPULACJI

   Pacjenci będą rekrutowani z przychodni Centrum Medycznego Uniwersytetu w Leiden, lekarzy ogólnych, lokalnych szpitali oraz poprzez ogłoszenia. Fizycy pacjentów zostaną poproszeni o wskazanie kwalifikującym się pacjentom możliwości udziału w badaniu. W przypadku zainteresowania pacjenci zostaną poinformowani przez głównego badacza. Pacjenci otrzymają ustne i pisemne wyjaśnienia dotyczące badania. Po dwutygodniowym okresie rozpatrzenia pacjenci proszeni są o pisemne potwierdzenie świadomej zgody na udział. Następnie odbędzie się badanie lekarskie. Badanie przesiewowe zostanie przeprowadzone po całonocnym poście trwającym co najmniej 12 godzin. Badanie przesiewowe będzie składało się z wywiadu, badania fizykalnego polegającego na pomiarze wzrostu, masy ciała, tętna, ciśnienia tętniczego oraz badania klatki piersiowej i brzucha. Ponadto zostaną wykonane badania laboratoryjne i spoczynkowe EKG. Jeśli pacjent kwalifikuje się i chce wziąć udział w badaniu oraz podpisał świadomą zgodę, zostanie włączony. Świadoma zgoda musi zostać uzyskana przed podjęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem. Po włączeniu do protokołu badania lekarz prowadzący pacjenta i lekarz pierwszego kontaktu zostaną powiadomieni. Chociaż pacjenci mogą opuścić badanie w dowolnym momencie, zostanie podjęta próba rekrutacji pacjentów, którzy prawdopodobnie będą kontynuować badanie do końca.

3. PRZYKŁADOWE OBLICZANIE WIELKOŚCI

   Ze względu na brak danych na temat wpływu GLP-1 na pacjentów z DM2 bez niewydolności serca, trudno jest obliczyć wielkość próby potrzebną do wykrycia różnic między czynnością mięśnia sercowego po 26 tygodniach między aktywnym leczeniem a grupą kontrolną. Wybrano istotne klinicznie różnice i odchylenia standardowe dwóch badań w celu wygenerowania danych do obliczenia wielkości próby. Dane, których użyliśmy do uwzględnienia precyzji oceny funkcji serca metodą MRI, zostały wygenerowane w badaniu przeprowadzonym przez naszą grupę z zastosowaniem pioglitazonu w porównaniu z metforminą w zakresie parametrów czynności serca. Aby oszacować wpływ terapii GLP-1 na czynność serca, dysponujemy jedynie danymi z badania pilotażowego z udziałem ośmiu pacjentów z DM2 z niewydolnością serca. Obliczenia parametrów funkcji rozkurczowej przeprowadzono na podstawie „szczytu wczesnego hamowania”, a funkcji skurczowej na podstawie „frakcji wyrzutowej”. Przy mocy 90% i alfa = 0,05 potrzebne będą grupy od 9 do 17 pacjentów. W porównywalnym badaniu wskaźnik rezygnacji wyniósł 10%. Biorąc pod uwagę, że badana populacja będzie miała znacznie lepszą funkcję skurczową niż pacjenci z niewydolnością serca badani przez Sokosa i wsp., różnice mogą być mniejsze. Podsumowując, badacze szacują, że będą w stanie wykryć istotny klinicznie, istotny wynik z mocą 90% i alfa = 0,05 u 25 pacjentów w każdej grupie.

4. WYKORZYSTANIE WSPÓŁinterwencji

   Podczas badania pacjenci powinni nadal stosować doustny lek obniżający stężenie glukozy, metforminę. W celu kontroli glikemii po rozpoczęciu podawania badanego leku będą przestrzegane aktualne wytyczne kliniczne. Wykluczone leczenie skojarzone: tiazolidynodiony, inne analogi GLP-1 lub inhibitory DPP-IV, fibraty, prednizon, terapia cytostatyczna i przeciwretrowirusowa.

   Dozwolone leki towarzyszące: wszelkie inne wymagane leki, w tym pochodne SU, insulina, leki przeciwnadciśnieniowe oraz doraźna terapia przeciwbólowa i antybiotykowa. Zarządzanie glikemią podczas badania będzie prowadzone zgodnie z opisem w załączniku 1. Aby uniknąć potencjalnego ryzyka hipoglikemii, zastosowany zostanie rygorystyczny schemat monitorowania i dostosowywania terapii, co w dużym stopniu zapobiegnie ryzyku wystąpienia hipoglikemii. Ponadto pacjenci zostaną poinstruowani, jak rozpoznać i postępować w przypadku epizodu hipo- lub hiperglikemii. W mało prawdopodobnym przypadku epizodu hipoglikemii lub hiperglikemii zostaną wprowadzone odpowiednie indywidualne dostosowania. Rutynowe samodzielne pomiary stężenia glukozy we krwi przez uczestników badania będą wykonywane raz w tygodniu. Ponadto pacjenci otrzymujący insulinę zostaną poinstruowani, aby częściej wykonywali rutynowe samodzielne pomiary stężenia glukozy we krwi, gdy ustala się dawkę badanego leku i/lub insuliny (patrz załącznik 1).

   Ponadto pacjenci proszeni są o niezmienianie diety ani poziomu aktywności fizycznej w okresie badania, a do udziału w badaniu wymagana jest odpowiednia antykoncepcja.

5. RANDOMIZACJA, ZAŚLEPIENIE I PRZYDZIAŁ LECZENIA

   Po skriningu medycznym i obopólnej zgodzie na udział w badaniu pacjenci zostaną przydzieleni losowo w drodze randomizacji blokowej, stratyfikowani w stosunku 1:1 pod względem płci i stosowanej insuliny. Harmonogram randomizacji zostanie przygotowany przez farmaceutę badawczego, który jest pracownikiem Zakładu Farmacji Klinicznej. Zakodowane i zapieczętowane koperty dla każdego uczestnika będą przechowywane na Wydziale Radiologii. W przypadku kwestii związanych z bezpieczeństwem zapieczętowane koperty są łatwo dostępne dla kierownika projektu i kierownika projektu. W przypadku poważnego zdarzenia niepożądanego — lub nagłej sytuacji medycznej wymagającej znajomości badanego leku — kod randomizacji zostanie złamany. W celu zapewnienia, że ​​w nagłych przypadkach medycznych udział pacjenta w badaniu jest widoczny, każdy pacjent otrzyma kartę pacjenta w elektronicznym rejestrze pacjentów. W tych aktach osobowych zostanie podany numer badania pacjenta, w tym procedura usunięcia ślepoty i powiadomienie badaczy. Po zakończeniu całego badania lista randomizacyjna zostanie przekazana głównemu badaczowi przez farmaceutę.

6. PROCEDURY STUDIÓW

   Wycofanie się poszczególnych uczestników: Pacjenci mogą opuścić badanie w dowolnym momencie z dowolnego powodu, jeśli chcą, bez żadnych konsekwencji. Odpowiedzialny badacz może również wycofać uczestnika, jeżeli dalsze uczestnictwo jest jego zdaniem szkodliwe dla dobra uczestnika. Pacjenci mogą również zostać wycofani w przypadku naruszenia protokołu i nieprzestrzegania zaleceń. W przypadku wycofania się uczestnika z badania zostanie przeprowadzone badanie lekarskie. W przypadku odstąpienia z powodu ciężkiego lub ciężkiego zdarzenia niepożądanego zostaną przeprowadzone odpowiednie badania laboratoryjne lub inne specjalistyczne badania. Wreszcie pacjenci mogą zostać wycofani z udziału w badaniu, jeśli przypadkowe wykrycie podczas badania MRI – na przykład nowotwór złośliwy – wpływa na stosunek uzasadnienia do ryzyka/korzyści.

   Szczególne kryteria wycofania: nie dotyczy

   Wymiana poszczególnych pacjentów po wycofaniu: Pacjenci nie będą zastępowani po wycofaniu.

   Obserwacja pacjentów wycofanych z leczenia: Obserwacja pacjentów po wycofaniu będzie prowadzona przez lekarza prowadzącego (w większości przypadków lekarza pierwszego kontaktu). Natychmiast po wycofaniu badania fizyk prowadzący leczenie zostanie poinformowany o stanie pacjenta i wynikach badań laboratoryjnych oraz o tym, czy pacjent był w grupie kontrolnej, czy w grupie interwencyjnej.

   Przedwczesne zakończenie badania: W przypadku wystąpienia trzech poważnych zdarzeń niepożądanych badanie zostanie zakończone przedwcześnie, a niezależna komisja zostanie poproszona o zbadanie bezpieczeństwa badania. Ponadto badacze przedwcześnie zakończą badanie, gdy liczba osób wycofanych z badania przekroczy liczbę zastosowaną do obliczenia wielkości próby, czyli łącznie 16 osób.

7. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE, POWAŻNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE i PODEJRZEWANE NIEOCZEKIWANE POWAŻNE REAKCJE NIEPOŻĄDANE

Zdarzenia niepożądane (AE):

Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u osobnika podczas badania klinicznego, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z zastosowanym lekiem lub lekami podanymi we wlewie. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone spontanicznie przez badanego lub zaobserwowane przez badacza lub jego/jej personel zostaną zapisane w formularzu gromadzenia danych o zdarzeniach niepożądanych. Nasilenie tych działań niepożądanych zostanie ocenione przez badacza w następujący sposób:

• Łagodny: Odnotowano dyskomfort, ale bez zakłóceń w normalnej codziennej aktywności
• Umiarkowany: Dyskomfort wystarczający do ograniczenia lub zakłócenia normalnej codziennej aktywności
• Ciężkie: niezdolność do pracy lub wykonywania codziennych czynności Wszystkie zdarzenia niepożądane będą aktywnie kwestionowane poprzez zadanie pytania: „Czy miałeś jakieś dolegliwości od czasu naszej ostatniej rozmowy/spotkania?” na wszystkich wizytach. Wszystkie zdarzenia niepożądane będą obserwowane do czasu ich ustąpienia lub do osiągnięcia stabilnej sytuacji. W zależności od zdarzenia, kontynuacja może wymagać dodatkowych badań lub procedur medycznych zgodnie ze wskazaniami.

Przewlekłość zdarzenia zostanie sklasyfikowana przez badacza na trzypunktowej skali, jak zdefiniowano poniżej:

• Pojedyncza okazja: Pojedyncze wydarzenie o ograniczonym czasie trwania
• Przerywany: kilka odcinków wydarzenia, każdy o ograniczonym czasie trwania
• Trwałe: Zdarzenie utrzymujące się przez czas nieokreślony Dla każdego zdarzenia niepożądanego zostanie odnotowany związek z zastosowanym lekiem lub podanym we wlewie (określony, prawdopodobny, możliwy, nieznany, definitywnie nie), zgodnie z oceną badacza, jak również wszelkie działania podjęte w związku do zdarzenia niepożądanego, zostaną zarejestrowane. Wystąpienie zdarzenia niepożądanego, które jest śmiertelne, zagrażające życiu, powodujące niepełnosprawność lub wymagające hospitalizacji pacjenta lub powodujące wadę wrodzoną, zostanie opisane zgodnie z wytycznymi CHMP jako (podejrzewane) „poważne” zdarzenie niepożądane i zostanie zgłoszone na piśmie do Komisji Etyki Lekarskiej.

Ponadto śledczy będą kopiować Novo Nordisk podczas wysyłania SAR i SUSAR do właściwych organów i będą zgłaszać wszystkie SAR związane z produktem Novo Nordisk do Novo Nordisk. Zgłoszenie do Novo Nordisk musi jednak nastąpić w ciągu 15 dni od uzyskania przez śledczego informacji o ważnej sprawie, bez względu na lokalne terminy zgłoszenia władzom. Wszystkie ciąże u pacjentek biorących udział w badaniu podczas stosowania produktu Novo Nordisk należy zgłaszać firmie Novo Nordisk.

Poważne zdarzenia niepożądane (SAE):

Poważne zdarzenie niepożądane to każde niepożądane zdarzenie medyczne lub skutek, który przy dowolnej dawce:

• powoduje śmierć;
• zagraża życiu (w chwili zdarzenia);
• wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji dotychczasowych pacjentów;
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność;
• jest wadą wrodzoną lub wadą wrodzoną;
• Każde inne ważne zdarzenie medyczne, które może nie spowodować zgonu, nie zagrażać życiu ani nie wymagać hospitalizacji, można uznać za poważne zdarzenie niepożądane, jeżeli w oparciu o odpowiednią ocenę medyczną zdarzenie to może zagrozić pacjentowi lub może wymagać interwencji w celu zapobieżenia jednemu z wyniki wymienione powyżej.

Sponsor zgłosi SAE do akredytowanego METC, który zatwierdził protokół, w ciągu 15 dni od chwili, gdy sponsor uzyska pierwszą wiedzę o poważnych działaniach niepożądanych.

SAE, które skutkują śmiercią lub zagrażają życiu, należy zgłaszać w trybie przyspieszonym. Przyspieszone zgłoszenie nastąpi nie później niż 7 dni po tym, jak odpowiedzialny badacz uzyska pierwszą wiedzę o działaniu niepożądanym. To jest raport wstępny z dodatkowymi 8 dniami na uzupełnienie raportu.

Podejrzenie nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR):

Niespodziewanymi działaniami niepożądanymi są SUSAR, jeśli spełnione są następujące trzy warunki:

1. zdarzenie musi być poważne
2. musi istnieć pewien stopień prawdopodobieństwa, że ​​zdarzenie jest szkodliwą i niepożądaną reakcją na badany produkt leczniczy, niezależnie od podanej dawki;

3. reakcja niepożądana musi być nieoczekiwana, to znaczy charakter i nasilenie działania niepożądanego nie są zgodne z informacją o produkcie zawartą w:

   • Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dla produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu;
   • Broszura badacza dotycząca produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu. Sponsor niezwłocznie zgłosi wszystkie SUSAR właściwym organom w innych państwach członkowskich, zgodnie z wymogami państw członkowskich.

Przyspieszone zgłoszenie nastąpi nie później niż 15 dni po uzyskaniu przez sponsora pierwszej wiedzy o działaniach niepożądanych. W przypadkach śmiertelnych lub zagrażających życiu termin ten wynosi maksymalnie 7 dni na raport wstępny i kolejne 8 dni na uzupełnienie raportu.

SAE należy zgłaszać do końca studiów w Holandii, jak określono w protokole

8. ANALIZA STATYSTYCZNA

Podstawowe i dodatkowe parametry badania:

Punkty końcowe badania zostaną przeanalizowane zgodnie z zasadami zamiaru leczenia. Wszystkie parametry punktu końcowego są zmiennymi ciągłymi. Dane zostaną obliczone jako średnia SD, mediana (przedział centylowy) zgodnie z charakterem i rozkładem zmiennej. Wewnątrz grupy zmiany w stosunku do linii bazowej będą testowane za pomocą niezależnego testu t dla par lub testu ze znakami rang Wilcoxona. Różnice między grupami zostaną porównane po 26 tygodniach między Liraglutydem a kontrolą. Punkty końcowe zostaną przeanalizowane przy użyciu modelu regresji liniowej, z płcią, wiekiem, BMI i HBA1C jako współzmiennymi. Dla współzmiennych wieku, BMI i HbA1c w analizie pierwotnej zostanie wykorzystana wartość wyjściowa. Zestaw danych do analizy pierwotnej będzie zawierał dane od wszystkich pacjentów z co najmniej jednym pomiarem po linii podstawowej. Analiza zostanie przeprowadzona za pomocą SPSS. Zastosowany zostanie dwustronny poziom istotności p < 0,05.

9 REGULAMIN

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami „Deklaracji Helsińskiej” (z poprawkami w Tokio, Wenecji i Hongkongu, Somerset West i Edynburgu) oraz zgodnie z Wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (CPMP/ICH/135/95 - 17 lipca 1996).

10. ASPEKTY ADMINISTRACYJNE, MONITOROWANIE I PUBLIKACJA

Obsługa i przechowywanie danych i dokumentów:

Uczestnikom badania podaje się nazwę badania złożoną z litery „MV”, po której następuje numer wpisu (1-50). Nazwa badania połączona jest z losowo wybranym siedmiocyfrowym numerem badania. Numer badania posłuży do zarejestrowania uczestnika w Elektronicznym Rejestrze Pacjentów LUMC. Ten plik będzie używany jako ogólny zapis pacjenta, a także zbiór rutynowych pomiarów laboratoryjnych potrzebnych do leczenia klinicznego i badawczego. Obrazy MRI zostaną umieszczone w tym rejestrze, aby zapewnić anonimowość. Lista kodów identyfikacyjnych podmiotów będzie przechowywana przez głównego badacza i będzie dostępna tylko dla głównego badacza i kierownika projektu. Dane wyodrębnione z pliku badania w Elektronicznym Rejestrze Pacjentów oraz z obrazów MRI zostaną zapisane w pliku SPSS. Z tego pliku nie można ustalić prawdziwej tożsamości uczestników badania. Dane będą przechowywane przez piętnaście lat. Próbki krwi zostaną zamrożone i przechowywane anonimowo przy użyciu podanej powyżej nazwy badania i numeru badania. W przypadku doraźnych badań laboratoryjnych dotyczących markerów zapalnych, endokrynologicznych i innych biomarkerów próbki krwi będą przechowywane przez maksymalnie trzy lata. Próbki krwi są dostępne wyłącznie dla zespołu badaczy.

W celu zapewnienia, że ​​w nagłych przypadkach medycznych udział pacjenta w badaniu jest widoczny, każdy pacjent otrzyma kartę pacjenta w elektronicznym rejestrze pacjentów. W tych aktach osobowych badacz wymieni numer badania pacjenta, w tym procedurę odślepienia i powiadomienie badaczy. W tym pliku będzie przechowywany podpisany formularz świadomej zgody pacjenta.

Polityka publicznego ujawniania i publikowania: Analiza danych zostanie przeprowadzona przez śledczych. Firma Novo Nordisk nie bierze udziału w analizie danych i/lub publikacji wyników badania w recenzowanych artykułach. Wyniki badań zostaną przesłane do recenzowanych artykułów, również w przypadku niepotwierdzenia hipotezy.