Effekt af Liraglutid på kardiovaskulære endepunkter hos diabetes mellitus type 2-patienter (MAGNA VICTORIA)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE

   Type 2 diabetes mellitus er en endemisk sygdom forbundet med fedme og en stillesiddende livsstil. I år 2025 forventes prævalensen af ​​DM2-patienter på verdensplan at være 334 millioner. I år 2000 var der anslået 2,9 millioner diabetesrelaterede dødsfald på verdensplan. Især hjerte-kar-sygdomme bidrager i høj grad til den høje dødelighed. Diabetespatienter har en dobbelt overrisiko for en lang række af karsygdomme, uafhængigt af andre risikofaktorer, hvilket gør hjerte-kar-sygdom til den hyppigste dødsårsag for diabetespatienter. Derfor er behandling af DM2 fokuseret på forebyggelse af kardiovaskulær sygdom og andre diabetesrelaterede komplikationer såsom retinopati, neuropati og nefropati. På trods af livsstilsråd, glukosesænkende terapi og samtidig behandling af andre risikofaktorer, såsom hypertension og dyslipidæmi, forbliver komplikationsraten desværre høj. Klassiske glukosesænkende behandlingsstrategier såsom sulfonylurinstofderivater og insulin kan i sidste ende ikke kontrollere sygdommen, delvist fordi de deltager i den onde cirkel med stigende kropsvægt og insulinresistens. Et håbefuldt nyt terapeutisk middel er Glucagon Like Peptide-1-analogen Liraglutid. Udover sin glukosesænkende effekt reducerer den kropsvægten, hvilket resulterer i øget insulinfølsomhed. Gruppen af ​​GLP-1-analoger er derfor almindeligt ordineret i dag. Effekten på det kardiovaskulære system er dog endnu ikke undersøgt. Da hjerte-kar-sygdomme er den største trussel for DM2-patienten, er virkningen af ​​dette nye lægemiddel på det kardiovaskulære system et meget vigtigt spørgsmål. Interessant nok kan der forventes en kardiobeskyttende effekt fra Liraglutid på basis af både det associerede vægttab og på grund af en direkte beskyttende effekt på hjertet. Efterforskerne antager, at behandling med Liraglutid forbedrer hjertefunktionen hos DM2-patienter. Patogenesen af ​​kardiovaskulær sygdom i DM2 er ret kompleks og multifaktoriel. I sidste ende udvikler de fleste patienter myokardieinfarkt og/eller hjertesvigt. Ofte har DM2-patienter allerede subkliniske tegn på hjertedysfunktion, før DM2 genkendes, hvor det primære tidlige tegn er diastolisk dysfunktion. Diastolisk dysfunktion er en stærk prædiktor for dødelighed. De subkliniske karakteristika ved hjertedysfunktion er stærkt forbundet med en tilstand kaldet det metaboliske syndrom. Det metaboliske syndrom består af eksistensen af ​​tre ud af fem af følgende risikofaktorer: 1. forhøjet taljeomkreds; 2. forhøjede triglycerider; 3. reduceret HDL-C; 4. forhøjet blodtryk; 5. forhøjet fastende blodsukker, herunder forhøjet blodsukkerniveau i diabetesområdet. Med disse kriterier opfylder de fleste patienter med diabetes kriterierne for det metaboliske syndrom. Et nøgleelement i patogenesen af ​​det metaboliske syndrom kan være ektopisk fedtaflejring; det tidligste tegn på syndromet er visceral fedt. Ved siden af ​​visceral fedt er der en betydelig aflejring af ektopiske fedtdepoter i leveren, hjertet, skeletmuskulaturen og nyrerne. Triglyceridophobning i kardiomyocytten kaldes myokardiesteatose. Undersøgelser udført af vores gruppe har bevist, at kaloriebegrænsning resulterer i en reduktion af myokardiesteatose og forbedring af diastolisk funktion. Derfor synes myokardiesteatose og tilhørende hjertedysfunktion at være reversible, som det er tilfældet for hepatisk steatose. Den formodede mekanisme for steatose, der resulterer i hjertedysfunktion, menes at være forklaret af et fænomen kaldet lipotoksicitet. Ændret substratmetabolisme og insulinresistens af cardiomyocytter kan også spille en vigtig rolle i patogenesen af ​​hjertedysfunktion ved fedme og DM2. Systemisk og hjerteinsulinresistens har vist sig at være forbundet med øget produktion af toksiske lipider såsom diacylglycerol og ceramid. Den ultimative behandling for fedme og diabetes relateret hjertesygdom synes at være vægttab. Imidlertid har livsstilsinterventionsprogrammer gentagne gange været mislykkede for at have en vedvarende langsigtet effekt. Liraglutid er karakteriseret som en langtidsvirkende, human GLP-1-analog, da den viser 97 % homologi med aminosyresekvensen af ​​human GLP-1. Fase 3a-programmet for Liraglutid omfatter fem kliniske forsøg, hvor Liraglutid-behandling blev undersøgt i hvert trin af behandlingskaskaden for type 2-diabetes mellitus. I fem undersøgelser blev Liraglutid sammenlignet direkte med standardbehandling. Det kliniske fase 3a-udviklingsprogram, der omfattede 3.978 eksponerede patienter med DM2, undersøgte effektiviteten og tolerabiliteten af ​​Liraglutid 1,2 eller 1,8 mg dagligt (n = 2735) som monoterapi og i kombination med forskellige orale antidiabetika. Fase 3a-studierne viste HBA1C-reduktioner på 1-1,5 % og fastende plasmaglukosereduktioner på 0,83 - 2,39 mmol/L. Derudover var vægttab konsekvent: Liraglutid 1,8 mg som monoterapi blev ledsaget af et gennemsnitligt vægttab på 2,5 kg over en 52-ugers periode. Et delstudie af to fase 3a-forsøg viste, at vægttabet forårsaget af Liraglutid, overvejende er forårsaget af en reduktion i fedtmassen; det viscerale fedtrum blev reduceret med 16 % fra baseline i løbet af 26 uger med Liraglutid 1,2 mg dagligt. Nylige eksperimentelle data tyder på, at GLP-1 og dets analoger har direkte virkninger på hjertet. I undersøgelser af rottehjerte blev størrelsen af ​​et infarkt formindsket med mere end 50 % ved en infusion af GLP-1. Effektivitet efter konditionering af GLP-1 blev også påvist i et ex vivo rottehjerte. Exendin-4 blev vist at formindske infarktstørrelsen med henholdsvis ca. 56 % og 39 % i globale rotte- og grisefokale modeller af hjerteiskæmi. GLP-1-receptoren (GLP-1R) er til stede i kardiomyocytterne såvel som i endotel- og glatmuskelcellerne i myokardievaskulaturen. Celledødseffektormekanismerne målrettet af GLP-1R ser ud til at være mitokondriel permeabilitetsovergang og apoptose. Dyreforsøg har antydet forbedring af myokardiekontraktilitet efter GLP-1 administration. For eksempel viste hunde med dilateret kardiomyopati behandlet med GLP-1 i 48 timer stærke forbedringer i myokardiekontraktilitet og hjertevolumen. GLP-1-infusion var forbundet med øget myokardieglukoseoptagelse, hvilket tyder på forbedret insulinfølsomhed af kardiomyocytterne. I nogle få små kliniske undersøgelser blev GLP-1 infunderet til patienter efter PCI i ca. 72 timer og til patienter udvalgt til elektiv koronararterie-bypass-transplantation fra 12 timer før til 48 timer efter operationen. Sidstnævnte gruppe viste en forbedret metabolisk profil, men ingen hæmodynamisk ændring. I modsætning hertil blev der fundet en stigning i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) fra 29 % til 39 % i den tidligere undersøgelse, såvel som i en undersøgelse af 12 diabetiske, overvægtige hjertesvigtpatienter (New York Heart Association klasse III/IV, LVEF ≤ 40 %), givet GLP-1-infusion i 5 uger: ved slutningen af ​​behandlingen viste disse patienter en øget LVEF, hjertevolumen og forbedret score i et livskvalitetsspørgeskema. En række laboratorieundersøgelser har antydet en vasorelakserende virkning af GLP-1. Der er ikke fundet nogen pressoreffekt forbundet med GLP-1-behandling i undersøgelser af diabetespatienter. Faktisk blev et fald i både systoliske og diastoliske blodtryksværdier noteret hos DM2-patienter efter et 82-ugers exenatid-forsøg [33], på en måde korreleret til vægttab. Nylige eksperimenter (upublicerede data) har vist, at GLP-1-analogen exendin - 4 kan beskytte mod åreforkalkning og ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) i APOE 3 - Leiden.CETP-mus på en vestlig diæt sandsynligvis også på grund af nedsat lever-CETP-ekspression som reduceret monocytrekruttering fra kredsløbet til karvæggen. Derudover blev hepatisk steatose forbedret af en GLP-1-receptoragonist hos mus. Indtil videre er der ikke udført dedikerede kliniske undersøgelser til systematisk at studere virkningerne af GLP-1-analoger på kardiovaskulær funktion. I betragtning af konsistensen af ​​resultaterne fra dyreforsøg og kliniske observationer, ser dette område ud til at være modent til kliniske undersøgelser. Gavnlige effekter på kardiovaskulære endepunkter vil være afgørende for at konsolidere den terapeutiske profil af Liraglutid. Selvom store undersøgelser af kardiovaskulære endepunkter er undervejs, er en attraktiv mulighed at udføre kortvarige undersøgelser i lille skala med avancerede kardiovaskulære billeddannelsesteknikker. Derved opnås indsigt i, på hvilken måde GLP-1 terapi påvirker det kardiovaskulære system. Avanceret kardiovaskulær magnetisk resonansbilleddannelse og spektroskopi (MRI/S) gør det muligt at vurdere effekter af interventioner i relativt små grupper af patienter i en begrænset periode. Da disse kardiovaskulære parametre er stærke og klinisk relevante prædiktorer for kardiovaskulære hændelser, er målinger af disse parametre med MRI/S umagen værd. Vores forskningsgruppe har udviklet avancerede kardiovaskulære MRI- og MRS-teknikker og algoritmer og opnået udvidet erfaring inden for DM2-relateret hjertefunktion og lipidmetabolisme.

2. REKRUTTERING OG SCREENINGSPROCEDURE AF STUDIEBEFOLKNING

   Patienter vil blive rekrutteret fra ambulatorier i Leiden University Medical Center, praktiserende læger, lokale hospitaler og ved annoncering. Patienternes egne fysikere vil blive bedt om at henvise kvalificerede patienter til muligheden for at deltage i undersøgelsen. Hvis det er interesseret, vil patienterne blive informeret af den primære investigator. Patienterne vil få mundtlig og skriftlig forklaring om undersøgelsen. Efter en overvejelsestid på to uger bedes patienterne give skriftlig bekræftelse på informeret samtykke til deltagelse. Derefter vil en lægeundersøgelse finde sted. Screeningen vil blive udført efter en faste natten over på mindst 12 timer. Screeningen vil bestå af sygehistorie, fysisk undersøgelse bestående af måling af højde, kropsvægt, puls, blodtryk og undersøgelse af thorax og mave. Derudover vil der blive udført laboratorietest og hvile-EKG. Hvis patienten er kvalificeret og villig til at deltage i undersøgelsen og har underskrevet det informerede samtykke, vil patienten blive inkluderet. Informeret samtykke skal indhentes, før nogen prøverelaterede aktiviteter finder sted. Efter optagelse i undersøgelsesprotokollen vil patientens behandlende læge og praktiserende læge blive underrettet. Selvom patienterne frit kan forlade undersøgelsen til enhver tid, vil det blive forsøgt at rekruttere patienter, som sandsynligvis vil fortsætte undersøgelsen til afslutning.

3. PRØVE STØRRELSE BEREGNING

   På grund af fraværet af data om virkningerne af GLP-1 hos DM2-patienter uden hjertesvigt, er det svært at beregne den nødvendige prøvestørrelse for at påvise forskelle mellem myokardiefunktion efter 26 uger mellem aktiv behandling og kontroller. Klinisk relevante forskelle og standardafvigelser fra to undersøgelser blev valgt til at generere data til prøvestørrelsesberegningen. De data, vi brugte til at inkorporere præcisionen af ​​MR-vurdering af hjertefunktion, blev genereret af en undersøgelse udført af vores gruppe med pioglitazon vs metformin på hjertefunktionsparametre. For at vurdere effekten af ​​GLP-1-behandling på hjertefunktionen har vi kun data fra et pilotstudie med otte DM2-patienter med hjertesvigt. Beregninger for diastoliske funktionsparametre var baseret på "den tidlige decelerationstop" og for systolisk funktion på basis af "ejektionsfraktion". Med en styrke på 90 % og alfa = 0,05 vil der være behov for grupper, der varierer fra 9 til 17 patienter. I et sammenligneligt forsøg var frafaldsprocenten 10 %. Taget i betragtning, at den undersøgte population vil have en signifikant bedre systolisk funktion end hjertesvigtpatienterne undersøgt af Sokos et al., kan forskellene være mindre. Som konklusion vurderer efterforskerne at være i stand til at påvise et klinisk relevant, signifikant resultat med 90 % effekt og alfa = 0,05 med 25 patienter i hver gruppe.

4. ANVENDELSE AF CO-INTERVENTION

   Patienter bør fortsætte med at bruge det orale glukosesænkende lægemiddel metformin under undersøgelsen. For glykæmisk kontrol efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet vil den nuværende kliniske retningslinje blive fulgt. Udelukket samtidig behandling: thiazolidindioner, andre GLP-1-analoger eller DPP-IV-hæmmere, fibrater, prednison, cytostatika og antiretroviral behandling.

   Tilladt samtidig medicinering: enhver anden nødvendig medicin, herunder SU-derivater, insulin, antihypertensiva og tilfældig smertestillende og antibiotikabehandling. Glykæmisk behandling under undersøgelsen vil blive udført som beskrevet i bilag 1. For at undgå den potentielle risiko for hypoglykæmi vil der blive anvendt en streng monitorering og behandlingsplan, som i høj grad vil forhindre risikoen for hypoglykæmi. Derudover vil patienter blive instrueret i, hvordan man genkender og håndterer en hypo- eller hyperglykæmisk episode. Passende individualiserede justeringer vil blive foretaget i det usandsynlige tilfælde af en hypo- eller hyperglykæmisk episode. Rutinemæssig selvmåling af blodsukker af undersøgelsesdeltagerne vil blive udført en gang om ugen. Derudover vil patienter med insulin blive instrueret i at udføre rutinemæssig selvmåling af blodsukker hyppigere, når undersøgelsesmedicin og/eller insulindosering titreres (se bilag 1).

   Patienterne bliver desuden bedt om ikke at ændre deres kost eller niveau af fysisk aktivitet i løbet af undersøgelsesperioden, og tilstrækkelig prævention er obligatorisk for at deltage i undersøgelsen.

5. RANDOMISERING, BLINDING OG BEHANDLINGSTILDELING

   Efter den medicinske screening og gensidig aftale om deltagelse i undersøgelsen vil patienter blive randomiseret ved blokrandomisering, stratificeret 1:1 for køn og insulinbrug. Der vil blive udarbejdet et randomiseringsskema af forskningsfarmaceuten, som er ansat ved Institut for Klinisk Farmaci. Kodede og forseglede kuverter til hver deltager opbevares på Radiologiafdelingen. I tilfælde af sikkerhedsproblemer er de forseglede konvolutter let tilgængelige for hovedefterforskeren og projektlederen. I tilfælde af en alvorlig uønsket hændelse - eller en medicinsk nødsituation, der kræver kendskab til undersøgelsesmedicinen - vil randomiseringskoden blive brudt. For at sikre, at patientens undersøgelsesdeltagelse i akutte tilfælde er tydelig, vil hver patient modtage en patientfil i det elektroniske patientregister. I denne personlige aktmappe vil patientens undersøgelsesnummer inklusiv proceduren for afblænding og underretning til efterforskerne blive nævnt. Når hele undersøgelsen er afsluttet, vil randomiseringslisten blive givet til den primære investigator af farmaceuten.

6. STUDIEPROCEDURER

   Tilbagetrækning af individuelle forsøgspersoner: Patienter kan til enhver tid forlade undersøgelsen af ​​enhver grund, hvis de ønsker at gøre det uden konsekvenser. Den ansvarlige efterforsker kan også trække et emne tilbage, hvis fortsat deltagelse efter hans mening er skadeligt for forsøgspersonens velbefindende. Patienter kan også trækkes tilbage i tilfælde af protokolbrud og manglende overholdelse. Når en forsøgsperson trækker sig fra undersøgelsen, vil der blive foretaget en lægeundersøgelse. I tilfælde af tilbagetrækning på grund af en alvorlig eller alvorlig uønsket hændelse, vil passende laboratorieundersøgelser eller andre særlige undersøgelser blive udført. Endelig kan patienter udelukkes fra studiedeltagelsen, hvis et tilfældigt fund ved MR-undersøgelsen - for eksempel en malignitet - påvirker forholdet mellem begrundelse og risici/fordele.

   Specifikke kriterier for tilbagetrækning: ikke relevant

   Udskiftning af individuelle forsøgspersoner efter seponering: Patienter vil ikke blive erstattet efter seponering.

   Opfølgning af forsøgspersoner, der er trukket ud af behandlingen: Opfølgning af patienter efter seponering vil blive foretaget af den behandlende fysiker (almen praktiserende læge i de fleste tilfælde). Umiddelbart efter tilbagetrækning af undersøgelsen vil den behandlende fysiker blive opdateret om patientens tilstand og laboratorieresultater og om patienten var i kontrolgruppen eller interventionsgruppen.

   For tidlig afslutning af undersøgelsen: I tilfælde af forekomst af tre alvorlige bivirkninger, vil undersøgelsen blive afsluttet før tid, og en uafhængig komité vil blive bedt om at undersøge sikkerheden ved forsøget. Endvidere vil efterforskerne afslutte undersøgelsen før tid, når antallet af forsøgspersoner, der er trukket ud af undersøgelsen, overstiger det antal, der er brugt til beregning af stikprøvestørrelse, dvs. 16 personer i alt.

7. BIVIRKNINGER, ALVORLIGE BIVIRKNINGER og FORSINKTE UVENTEDE ALVORLIGE BIVIRKNINGER

Bivirkninger (AE'er):

Uønskede hændelser defineres som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under et klinisk forsøg, uanset om det anses for at være relateret til den brugte medicin eller de infunderede lægemidler. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigator eller hans/hendes personale vil blive registreret på dataindsamlingsformularen for uønskede hændelser. Intensiteten af ​​disse uønskede hændelser vil blive bedømt af investigator som følger:

• Mild: Ubehag bemærket, men ingen afbrydelse af normal daglig aktivitet
• Moderat: Ubehag tilstrækkeligt til at reducere eller påvirke normal daglig aktivitet
• Alvorlig: Manglende evne til at arbejde eller udføre daglige aktiviteter. Alle uønskede hændelser vil aktivt blive spurgt ved at stille spørgsmålet: "Har du haft nogen klager siden sidste gang, vi talte/mødtes?" ved alle besøg. Alle uønskede hændelser vil blive fulgt, indtil de er aftaget, eller indtil en stabil situation er nået. Afhængigt af hændelsen kan opfølgning kræve yderligere tests eller medicinske procedurer som angivet.

Kroniciteten af ​​hændelsen vil blive klassificeret af investigator på en tre-element skala som defineret nedenfor:

• Enkelt lejlighed: Enkelt arrangement med begrænset varighed
• Intermitterende: Flere episoder af en begivenhed, hver af begrænset varighed
• Vedvarende: Hændelse, der forbliver på ubestemt tid For hver uønskede hændelse vil forholdet til den brugte medicin eller det infunderede lægemiddel (definitivt, sandsynligt, muligt, ukendt, definitivt ikke) som vurderet af investigator blive registreret, såvel som alle handlinger, der er foretaget i relation til til den uønskede hændelse, vil blive registreret. Forekomsten af ​​en uønsket hændelse, der er dødelig, livstruende, invaliderende eller kræver hospitalsindlæggelse, eller forårsager medfødt anomali, vil blive beskrevet i henhold til CHMP-retningslinjerne som (mistænkte) "alvorlige" bivirkninger og vil blive underrettet skriftligt til lægeetisk komité.

Endvidere vil efterforskerne kopiere Novo Nordisk, når de fremskynder SAR'er og SUSAR'er til de kompetente myndigheder, og vil rapportere alle SAR'er relateret til Novo Nordisks produkt til Novo Nordisk. Indsendelsen til Novo Nordisk skal dog være inden for dag 15 fra efterforskeren får kendskab til en gyldig sag uanset lokale tidslinjer for indberetning til myndighederne. Alle graviditeter hos forsøgspatienter, der opstår under brug af et Novo Nordisk-produkt, skal rapporteres til Novo Nordisk.

Alvorlige bivirkninger (SAE'er):

En alvorlig bivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, der ved enhver dosis:

• resulterer i døden;
• er livstruende (på tidspunktet for begivenheden);
• kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters indlæggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• Enhver anden vigtig medicinsk hændelse, som muligvis ikke resulterer i døden, er livstruende eller kræver hospitalsindlæggelse, kan betragtes som en alvorlig uønsket oplevelse, når hændelsen, baseret på passende lægelig vurdering, kan bringe forsøgspersonen i fare eller kan kræve en intervention for at forhindre en af resultaterne nævnt ovenfor.

Sponsoren vil rapportere SAE'erne til den akkrediterede METC, der godkendte protokollen, inden for 15 dage efter, at sponsoren først har kendskab til de alvorlige bivirkninger.

SAE'er, der resulterer i døden eller er livstruende, skal rapporteres fremskyndet. Den fremskyndede indberetning vil ske senest 7 dage efter, at den ansvarlige investigator først har kendskab til bivirkningen. Dette er for en foreløbig rapport med yderligere 8 dage til færdiggørelse af rapporten.

Formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er):

Uventede bivirkninger er SUSAR'er, hvis følgende tre betingelser er opfyldt:

1. begivenheden skal være alvorlig
2. der skal være en vis grad af sandsynlighed for, at hændelsen er en skadelig og uønsket reaktion på det lægemiddel, der undersøges, uanset den administrerede dosis;

3. bivirkningen skal være uventet, det vil sige, at arten og sværhedsgraden af ​​bivirkningen ikke stemmer overens med produktinformationen som registreret i:

   • Resumé af produktkarakteristika (SPC) for et godkendt lægemiddel;
   • Investigator's Brochure for et ikke-godkendt lægemiddel. Sponsoren vil rapportere fremskyndede alle SUSAR'er til de kompetente myndigheder i andre medlemsstater i overensstemmelse med medlemsstaternes krav.

Den fremskyndede indberetning vil ske senest 15 dage efter, at sponsor først har fået kendskab til bivirkningerne. For fatale eller livstruende tilfælde er fristen maksimalt 7 dage for en foreløbig rapport med yderligere 8 dage for udfyldelse af rapporten.

SAE'er skal rapporteres indtil afslutningen af ​​undersøgelsen i Holland, som defineret i protokollen

8. STATISTISK ANALYSE

Primære og sekundære undersøgelsesparametre:

Studiets endepunkter vil blive analyseret i henhold til intention-to-treat principper. Alle endepunktsparametre er kontinuerte variable. Data vil blive beregnet som middel SD, median (percentilområde) i henhold til arten og fordelingen af ​​variablen. Inden for gruppen vil ændringer fra baseline blive testet med uafhængig parret t-test eller Wilcoxon signed-rank test. Forskelle mellem grupperne vil blive sammenlignet efter 26 uger mellem Liraglutid og kontrol. Endepunkterne vil blive analyseret ved hjælp af en lineær regressionsmodel, med køn, alder, BMI og HBA1C som kovariater. For kovariaterne alder, BMI og HbA1c i den primære analyse vil basisværdien blive brugt. Datasættet til den primære analyse vil omfatte data fra alle forsøgspersoner med mindst én post-baseline-måling. Analyse vil blive udført med SPSS. Et 2-sidet signifikansniveau på p < 0,05 vil blive anvendt.

9 REGULERINGSERKLÆRING

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med principperne i "Declaration of Helsinki" (som ændret i Tokyo, Venedig og Hong Kong, Somerset West og Edinburgh) og i overensstemmelse med Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) - 17. juli 1996).

10. ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅGNING OG OFFENTLIGGØRELSE

Håndtering og opbevaring af data og dokumenter:

Studiedeltagere får et undersøgelsesnavn med bogstavet "MV" efterfulgt af antallet af tilmeldinger (1-50). Undersøgelsesnavnet er koblet til et tilfældigt valgt syvcifret undersøgelsesnummer. Studienummeret vil blive brugt til at registrere deltageren i LUMC's elektroniske patientregister. Denne fil vil blive brugt som den generelle patientjournal, såvel som indsamling af rutinemæssige laboratoriemålinger, der er nødvendige for klinisk behandling og undersøgelsesbehandling. MR-billederne vil blive arkiveret under dette register, således at anonymiteten er sikret. Identifikationskodelisten for emnet vil blive opbevaret af hovedefterforskeren og vil kun være tilgængelig for hovedefterforskeren og projektlederen. Dataene udtrukket fra undersøgelsesfilen i det elektroniske patientregister og fra MR-billederne vil blive gemt i en SPSS-fil. Ud fra denne fil kan den sande identitet af studiedeltagerne ikke opdages. Oplysningerne vil blive opbevaret i femten år. Blodprøverne vil blive frosset og opbevaret anonymt med ovennævnte undersøgelsesnavn og undersøgelsesnummer. For ad hoc laboratorieundersøgelser af inflammatoriske, endokrine og andre biomarkører opbevares blodprøver i højst tre år. Blodprøverne er udelukkende tilgængelige for efterforskerteamet.

For at sikre, at patientens undersøgelsesdeltagelse i akutte tilfælde er tydelig, vil hver patient modtage en patientfil i det elektroniske patientregister. I denne personlige aktmappe vil investigator nævne patientens undersøgelsesnummer inklusive proceduren for afblindning og underretning til investigatorerne. I denne fil vil patientens underskrevne Informed Consent-formular blive gemt.

Offentliggørelse og offentliggørelsespolitik: Dataanalysen vil blive udført af efterforskerne. Novo Nordisk har ingen rolle i dataanalyse og/eller offentliggørelse af resultaterne af forsøget i peer reviewed artikler. Resultaterne af undersøgelsen vil blive sendt til peer-reviewede papirer, også i tilfælde af at hypotesen ikke er blevet bevist.