Effect van liraglutide op cardiovasculaire eindpunten bij diabetes mellitus type 2-patiënten (MAGNA VICTORIA)

1. INLEIDING EN RATIONALE

   Diabetes mellitus type 2 is een endemische ziekte die gepaard gaat met obesitas en een sedentaire levensstijl. In het jaar 2025 zal de prevalentie van DM2-patiënten wereldwijd naar verwachting 334 miljoen bedragen. In het jaar 2000 waren er wereldwijd naar schatting 2,9 miljoen aan diabetes gerelateerde sterfgevallen. Vooral hart- en vaatziekten dragen voor een groot deel bij aan de hoge sterftecijfers. Diabetespatiënten hebben een tweevoudig verhoogd risico op een breed scala aan vaatziekten, onafhankelijk van andere risicofactoren, waardoor hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak van diabetespatiënten zijn. Daarom is de behandeling van DM2 gericht op het voorkomen van hart- en vaatziekten en andere diabetesgerelateerde complicaties zoals retinopathie, neuropathie en nefropathie. Ondanks leefstijladviezen, glucoseverlagende therapie en gelijktijdige behandeling van andere risicofactoren zoals hypertensie en dyslipidemie, blijft het aantal complicaties helaas hoog. Klassieke glucoseverlagende behandelstrategieën zoals sulfonylureumderivaten en insuline kunnen de ziekte uiteindelijk niet onder controle krijgen, deels omdat ze deelnemen aan de vicieuze cirkel van toenemend lichaamsgewicht en insulineresistentie. Een hoopvol nieuw therapeutisch middel is de Glucagon Like Peptide -1 analoog Liraglutide. Naast het glucoseverlagende effect vermindert het het lichaamsgewicht, wat resulteert in een verhoogde insulinegevoeligheid. De groep GLP-1-analogen wordt daarom tegenwoordig veel voorgeschreven. Het effect op het cardiovasculaire systeem is echter nog niet onderzocht. Aangezien hart- en vaatziekten de grootste bedreiging vormen voor de DM2-patiënt, is het effect van dit nieuwe medicijn op het cardiovasculaire systeem een ​​zeer belangrijk punt. Interessant is dat een cardio-beschermend effect van Liraglutide kan worden verwacht op basis van zowel het bijbehorende gewichtsverlies als vanwege een direct beschermend effect op het hart. De onderzoekers veronderstellen dat behandeling met Liraglutide de hartfunctie verbetert bij DM2-patiënten. De pathogenese van hart- en vaatziekten bij DM2 is nogal complex en multifactorieel. Uiteindelijk ontwikkelen de meeste patiënten een hartinfarct en/of hartfalen. Vaak hebben DM2-patiënten al subklinische tekenen van hartdisfunctie voordat DM2 wordt herkend, met als belangrijkste vroege teken diastolische disfunctie. Diastolische disfunctie is een sterke voorspeller van sterfte. De subklinische kenmerken van cardiale disfunctie zijn sterk geassocieerd met een aandoening die het metabool syndroom wordt genoemd. Het metabool syndroom bestaat uit het bestaan ​​van drie van de vijf van de volgende risicofactoren: 1. verhoogde tailleomtrek; 2. verhoogde triglyceriden; 3. verlaagd HDL-C; 4. verhoogde bloeddruk; 5. verhoogde nuchtere bloedglucose inclusief verhoogde bloedglucosespiegel bij diabetici. Met deze criteria voldoen de meeste patiënten met diabetes aan de criteria voor het metabool syndroom. Een sleutelelement in de pathogenese van het metabool syndroom zou ectopische vetafzetting kunnen zijn; het vroegste teken van het syndroom is viscerale adipositas. Naast viscerale adipositas is er een aanzienlijke afzetting van ectopische vetvoorraden in de lever, het hart, de skeletspieren en de nieren. Ophoping van triglyceriden in de cardiomyocyt wordt myocardiale steatose genoemd. Studies uitgevoerd door onze groep hebben aangetoond dat calorierestrictie resulteert in een vermindering van myocardiale steatose en verbetering van de diastolische functie. Vandaar dat myocardiale steatose en daarmee samenhangende cardiale disfunctie reversibel lijken te zijn, zoals het geval is voor hepatische steatose. Aangenomen wordt dat het vermoedelijke mechanisme van steatose, resulterend in cardiale disfunctie, wordt verklaard door een fenomeen dat lipotoxiciteit wordt genoemd. Veranderd substraatmetabolisme en insulineresistentie van cardiomyocyten kunnen ook een belangrijke rol spelen bij de pathogenese van cardiale disfunctie bij obesitas en DM2. Systemische en cardiale insulineresistentie bleek geassocieerd te zijn met een verhoogde productie van toxische lipiden zoals diacylglycerol en ceramide. De ultieme behandeling voor zwaarlijvigheid en diabetesgerelateerde hartaandoeningen lijkt gewichtsverlies te zijn. Het is echter herhaaldelijk mislukt dat leefstijlinterventieprogramma's een langdurig effect hebben. Liraglutide wordt gekenmerkt als een langwerkende, humane GLP-1-analoog aangezien het 97% homologie vertoont met de aminozuursequentie van humaan GLP-1. Het fase 3a-programma voor liraglutide omvat vijf klinische studies waarin de behandeling met liraglutide werd bestudeerd in elke fase van de behandelingscascade voor diabetes mellitus type 2. In vijf onderzoeken werd liraglutide rechtstreeks vergeleken met de standaardbehandeling. Het fase 3a klinische ontwikkelingsprogramma, waaraan 3.978 blootgestelde patiënten met DM2 deelnamen, onderzocht de werkzaamheid en verdraagbaarheid van Liraglutide 1,2 of 1,8 mg per dag (n = 2735) als monotherapie en in combinatie met verschillende orale antidiabetica. De fase 3a-onderzoeken toonden HBA1C-verlagingen van 1-1,5% en nuchtere plasmaglucoseverlagingen van 0,83 - 2,39 mmol/L. Bovendien was de gewichtsafname consistent: Liraglutide 1,8 mg als monotherapie ging gepaard met een gemiddeld gewichtsverlies van 2,5 kg over een periode van 52 weken. Een substudie van twee fase 3a-onderzoeken toonde aan dat het gewichtsverlies veroorzaakt door Liraglutide voornamelijk wordt veroorzaakt door een vermindering van de vetmassa; het viscerale vetcompartiment was gedurende 26 weken met 1,2 mg liraglutide per dag met 16% verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde. Recente experimentele gegevens suggereren dat GLP-1 en zijn analogen directe effecten hebben op het hart. In onderzoeken naar het hart van ratten werd de grootte van een infarct met meer dan 50% verminderd door een infusie van GLP-1. De werkzaamheid van GLP-1 na conditionering werd ook aangetoond in een ex vivo rattenhart. Exendine-4 bleek de grootte van het infarct met respectievelijk ongeveer 56% en 39% te verminderen in globale ratten- en varkens-focale modellen van hartischemie. De GLP-1-receptor (GLP-1R) is zowel aanwezig in de cardiomyocyten als in het endotheel en de gladde spiercellen van het myocardiale vaatstelsel. De celdood-effectormechanismen waarop de GLP-1R gericht is, lijken mitochondriale permeabiliteitsovergang en apoptose te zijn. Dierstudies hebben een verbetering van de contractiliteit van het myocard gesuggereerd na toediening van GLP-1. Honden met gedilateerde cardiomyopathie die gedurende 48 uur met GLP-1 werden behandeld, vertoonden bijvoorbeeld sterke verbeteringen in de contractiliteit van het myocard en het hartminuutvolume. GLP-1-infusie ging gepaard met een verhoogde opname van glucose in het myocard, wat wijst op een verbeterde insulinegevoeligheid van de cardiomyocyten. In enkele kleine klinische onderzoeken werd GLP-1 toegediend aan patiënten na PCI gedurende ongeveer 72 uur en aan patiënten die waren geselecteerd voor electieve coronaire bypass-transplantatie van 12 uur vóór tot 48 uur na de operatie. De laatste groep vertoonde een verbeterd metabolisch profiel maar geen hemodynamische verandering. Daarentegen werd een toename van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van 29% naar 39% gevonden in de vorige studie, evenals in een studie van 12 diabetespatiënten met overgewicht en hartfalen (New York Heart Association klasse III/IV, LVEF ≤ 40%), GLP-1-infusie gedurende 5 weken: aan het einde van de behandeling vertoonden deze patiënten een verhoogde LVEF, cardiale output en verbeterde scores in een vragenlijst over levenskwaliteit. Een aantal laboratoriumonderzoeken heeft een vaatverwijdend effect van GLP-1 gesuggereerd. Er is geen pressoreffect gevonden in verband met GLP-1-behandeling in onderzoeken met diabetespatiënten. In feite werd een daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk waargenomen bij DM2-patiënten na een 82 weken durende exenatide-studie [33], op een manier die verband hield met gewichtsverlies. Recente experimenten (niet-gepubliceerde gegevens) hebben aangetoond dat de GLP-1-analoog exendine - 4 bescherming kan bieden tegen atherosclerose en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) bij APOE 3 - Leiden.CETP-muizen op een westers dieet, waarschijnlijk ook als gevolg van verminderde hepatische CETP-expressie als verminderde rekrutering van monocyten uit de bloedsomloop naar de vaatwand. Bovendien werd hepatische steatose verbeterd door een GLP-1-receptoragonist bij muizen. Tot nu toe zijn er geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd om de effecten van GLP-1-analogen op de cardiovasculaire functie systematisch te bestuderen. Gezien de consistentie van de resultaten van dierproeven en klinische observaties, lijkt dit gebied rijp voor klinische studies. Gunstige effecten op cardiovasculaire eindpunten zullen cruciaal zijn om het therapeutische profiel van Liraglutide te consolideren. Hoewel grootschalige onderzoeken naar cardiovasculaire eindpunten aan de gang zijn, is het een aantrekkelijke optie om kleinschalige, kortetermijnstudies uit te voeren met geavanceerde cardiovasculaire beeldvormingstechnieken. Hierdoor wordt inzicht verkregen op welke manier GLP-1-therapie het cardiovasculaire systeem beïnvloedt. Geavanceerde cardiovasculaire magnetische resonantie beeldvorming en spectroscopie (MRI/S) maakt het mogelijk om de effecten van interventies te beoordelen, in relatief kleine groepen patiënten in een beperkte periode. Aangezien deze cardiovasculaire parameters sterke en klinisch relevante voorspellers zijn van cardiovasculaire gebeurtenissen, zijn metingen van deze parameters met MRI/S de moeite waard. Onze onderzoeksgroep heeft geavanceerde cardiovasculaire MRI- en MRS-technieken en algoritmen ontwikkeld en uitgebreide ervaring opgedaan op het gebied van DM2-gerelateerde hartfunctie en vetmetabolisme.

2. WERVINGS- EN SCREENINGSPROCEDURE VAN STUDIEPOPULATIE

   Patiënten worden geworven via de poliklinieken van het Leids Universitair Medisch Centrum, huisartsen, lokale ziekenhuizen en via advertenties. De eigen fysici van de patiënt zullen worden gevraagd om in aanmerking komende patiënten te wijzen op de mogelijkheid van deelname aan het onderzoek. Bij interesse worden patiënten geïnformeerd door de hoofdonderzoeker. Patiënten krijgen mondelinge en schriftelijke uitleg over het onderzoek. Na een bedenktijd van twee weken wordt patiënten gevraagd om schriftelijk te bevestigen dat ze toestemming hebben gegeven voor deelname. Dan vindt er een medische screening plaats. De screening wordt uitgevoerd na een nacht vasten van ten minste 12 uur. De screening zal bestaan ​​uit anamnese, lichamelijk onderzoek bestaande uit het meten van lengte, lichaamsgewicht, hartslag, bloeddruk en onderzoek van borstkas en buik. Verder zullen laboratoriumtesten en rust-ECG worden uitgevoerd. Als de patiënt in aanmerking komt en bereid is om deel te nemen aan het onderzoek, en de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend, wordt de patiënt opgenomen. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat er onderzoeksgerelateerde activiteiten plaatsvinden. Na opname in het onderzoeksprotocol worden de behandelend arts en huisarts van de patiënt geïnformeerd. Hoewel het de patiënten vrij staat om het onderzoek op elk moment te verlaten, zal getracht worden patiënten te rekruteren die het onderzoek waarschijnlijk zullen voortzetten tot het einde.

3. STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING

   Vanwege het ontbreken van gegevens over de effecten van GLP-1 bij DM2-patiënten zonder hartfalen, is het moeilijk om de steekproefomvang te berekenen die nodig is om verschillen tussen de myocardfunctie na 26 weken tussen actieve behandeling en controles te detecteren. Klinisch relevante verschillen en standaarddeviaties van twee onderzoeken werden gekozen om gegevens te genereren voor de berekening van de steekproefomvang. De gegevens die we gebruikten om de nauwkeurigheid van de MRI-beoordeling van de hartfunctie op te nemen, werden gegenereerd door een studie uitgevoerd door onze groep met pioglitazon versus metformine op hartfunctieparameters. Om het effect van GLP-1-therapie op de hartfunctie in te schatten, hebben we alleen gegevens van een pilotstudie met acht DM2-patiënten met hartfalen. Berekeningen voor diastolische functieparameters waren gebaseerd op de "vroege deceleratiepiek" en voor systolische functie op basis van "ejectiefractie". Met een power van 90% en alfa = 0,05 zijn groepen variërend van 9 tot 17 patiënten nodig. In een vergelijkbaar onderzoek was de uitval 10%. In aanmerking genomen dat de bestudeerde populatie een significant betere systolische functie zal hebben dan de door Sokos et al bestudeerde hartfalenpatiënten, kunnen de verschillen kleiner zijn. Concluderend schatten de onderzoekers dat ze een klinisch relevant, significant resultaat kunnen detecteren met 90% power en alfa = 0,05 met 25 patiënten in elke groep.

4. GEBRUIK VAN CO-INTERVENTIE

   Patiënten moeten tijdens het onderzoek het orale glucoseverlagende geneesmiddel metformine blijven gebruiken. Voor glykemische controle na de start van het onderzoeksgeneesmiddel zal de huidige klinische richtlijn worden gevolgd. Uitgesloten gelijktijdige therapie: thiazolidinedionen, andere GLP-1-analogen of DPP-IV-remmers, fibraten, prednison, cytostatische en antiretrovirale therapie.

   Toegestane gelijktijdige medicatie: elke andere vereiste medicatie, inclusief SU-derivaten, insuline, antihypertensiva en incidentele pijnstillende en antibiotische therapie. Glykemische controle tijdens de studie zal worden uitgevoerd zoals beschreven in bijlage 1. Om het potentiële risico op hypoglykemie te vermijden, zal een rigoureus schema voor monitoring en aanpassing van de therapie worden toegepast, waardoor het risico op hypoglykemie grotendeels wordt voorkomen. Bovendien zullen patiënten worden geïnstrueerd hoe ze een hypo- of hyperglykemische episode kunnen herkennen en behandelen. In het onwaarschijnlijke geval van een hypo- of hyperglykemische episode zullen gepaste individuele aanpassingen worden gemaakt. Routinematige zelfmeting van bloedglucose door de studiedeelnemers zal één keer per week worden uitgevoerd. Bovendien zullen patiënten met insuline worden geïnstrueerd om vaker routinematige zelfmetingen van de bloedglucose uit te voeren wanneer de studiemedicatie en/of insulinedosering wordt getitreerd (zie bijlage 1).

   Bovendien wordt patiënten gevraagd hun dieet of mate van lichamelijke activiteit tijdens de onderzoeksperiode niet te veranderen en is adequate anticonceptie verplicht voor deelname aan het onderzoek.

5. RANDOMISATIE, BLINDING EN BEHANDELINGSTOEKENNING

   Na de medische screening en wederzijdse overeenstemming over deelname aan de studie, zullen patiënten worden gerandomiseerd door middel van blokrandomisatie, 1:1 gestratificeerd voor geslacht en insulinegebruik. Een randomisatieschema wordt opgesteld door de onderzoeksapotheker die werkzaam is op de afdeling Klinische Farmacie. Op de afdeling Radiologie worden van elke deelnemer gecodeerde en gesloten enveloppen bewaard. In geval van veiligheidsissues zijn de gesloten enveloppen direct beschikbaar voor de hoofdonderzoeker en projectleider. In het geval van een ernstige bijwerking - of een medisch noodgeval waarbij kennis van de studiemedicatie vereist is - wordt de randomisatiecode verbroken. Om bij medische calamiteiten de deelname van de patiënt aan het onderzoek duidelijk te maken, krijgt elke patiënt een patiëntendossier in de elektronische patiëntenregistratie. In dit persoonlijk dossier wordt het studienummer van de patiënt inclusief de procedure voor deblindering en melding aan de onderzoekers vermeld. Wanneer het hele onderzoek is voltooid, wordt de randomisatielijst door de apotheker aan de hoofdonderzoeker verstrekt.

6. STUDIEPROCEDURES

   Terugtrekking van individuele proefpersonen: Patiënten kunnen de studie op elk moment en om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder enige gevolgen. De verantwoordelijke onderzoeker kan een proefpersoon ook terugtrekken als voortgaande deelname naar zijn mening schadelijk is voor het welzijn van de proefpersoon. Patiënten kunnen ook worden teruggetrokken in geval van protocolschendingen en niet-naleving. Wanneer een proefpersoon zich terugtrekt uit het onderzoek, zal een medisch onderzoek worden uitgevoerd. In geval van stopzetting vanwege een ernstige of ernstige bijwerking, zullen geschikte laboratoriumtests of andere speciale onderzoeken worden uitgevoerd. Tot slot kunnen patiënten worden teruggetrokken uit studiedeelname als een nevenbevinding bij het MRI-onderzoek - bijvoorbeeld een maligniteit - van invloed is op de rechtvaardiging versus risico's/baten.

   Specifieke criteria voor herroeping: niet van toepassing

   Vervanging van individuele proefpersonen na stopzetting: Patiënten worden niet vervangen na stopzetting.

   Follow-up van proefpersonen die uit behandeling zijn gestapt: Follow-up van patiënten na stopzetting zal worden gedaan door de behandelend fysicus (in de meeste gevallen huisarts). Onmiddellijk na stopzetting van de studie zal de behandelend fysicus op de hoogte worden gehouden van de toestand van de patiënt en laboratoriumresultaten en of de patiënt in de controlegroep of interventiegroep zat.

   Voortijdige beëindiging van de studie: In het geval dat er drie ernstige bijwerkingen optreden, zal de studie voortijdig worden beëindigd en zal een onafhankelijke commissie worden gevraagd om de veiligheid van de studie te onderzoeken. Bovendien zullen de onderzoekers het onderzoek voortijdig beëindigen wanneer het aantal proefpersonen dat uit het onderzoek is teruggetrokken groter is dan het aantal dat is gebruikt voor de berekening van de steekproefomvang, d.w.z. 16 personen in totaal.

7. BIJWERKINGEN, ERNSTIGE BIJWERKINGEN en VERMOEDELIJKE ONVERWACHTE ERNSTIGE BIJWERKINGEN

Bijwerkingen (AE's):

Bijwerkingen worden gedefinieerd als elke ongewenste ervaring die een proefpersoon overkomt tijdens een klinische proef, al dan niet gerelateerd aan de gebruikte medicatie of de toegediende geneesmiddelen. Alle bijwerkingen die spontaan door de proefpersoon zijn gemeld of door de onderzoeker of zijn/haar medewerkers zijn waargenomen, worden geregistreerd op het gegevensverzamelingsformulier voor ongewenste voorvallen. De intensiteit van deze bijwerkingen wordt door de onderzoeker als volgt beoordeeld:

• Mild: Ongemak opgemerkt, maar geen verstoring van de normale dagelijkse activiteit
• Matig: ongemak dat voldoende is om de normale dagelijkse activiteit te verminderen of te beïnvloeden
• Ernstig: onvermogen om te werken of dagelijkse activiteiten uit te voeren Alle ongewenste voorvallen worden actief opgevraagd door de vraag te stellen: "Heeft u klachten gehad sinds de laatste keer dat we elkaar spraken/ontmoetten?" bij alle bezoeken. Alle bijwerkingen worden gevolgd totdat ze zijn afgenomen of totdat een stabiele situatie is bereikt. Afhankelijk van de gebeurtenis kan voor follow-up aanvullende tests of medische procedures nodig zijn, zoals aangegeven.

De chroniciteit van de gebeurtenis wordt door de onderzoeker geclassificeerd op een schaal met drie items, zoals hieronder gedefinieerd:

• Eenmalige gelegenheid: Eenmalig evenement met beperkte duur
• Intermitterend: verschillende afleveringen van een evenement, elk van beperkte duur
• Aanhoudend: gebeurtenis die voor onbepaalde tijd voortduurt Voor elke bijwerking wordt de relatie met de gebruikte medicatie of het toegediende geneesmiddel (definitief, waarschijnlijk, mogelijk, onbekend, definitief niet) geregistreerd, zoals beoordeeld door de onderzoeker, evenals alle ondernomen acties in verband met aan de bijwerking, zal worden geregistreerd. Het optreden van een bijwerking die fataal, levensbedreigend of invaliderend is of ziekenhuisopname vereist, of een aangeboren afwijking veroorzaakt, wordt volgens de CHMP-richtlijnen beschreven als (vermoedelijke) "ernstige" bijwerkingen en wordt schriftelijk meegedeeld aan de Medisch Ethische Commissie.

Bovendien zullen de onderzoekers Novo Nordisk kopiëren bij het verzenden van SAR's en SUSAR's naar bevoegde autoriteiten en zullen ze alle SAR's met betrekking tot het Novo Nordisk-product aan Novo Nordisk rapporteren. De indiening bij Novo Nordisk moet echter plaatsvinden binnen dag 15 nadat de onderzoeker kennis heeft gekregen van een geldige zaak, ongeacht de lokale tijdlijnen voor rapportage aan de autoriteiten. Alle zwangerschappen bij proefpatiënten die optreden tijdens het gebruik van een Novo Nordisk-product moeten aan Novo Nordisk worden gemeld.

Ernstige ongewenste voorvallen (SAE's):

Een ernstige bijwerking is elk ongewenst medisch voorval of effect dat bij welke dosis dan ook:

• resulteert in de dood;
• levensbedreigend is (ten tijde van de gebeurtenis);
• ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname van patiënten vereist;
• resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid;
• een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking is;
• Elke andere belangrijke medische gebeurtenis die mogelijk niet tot de dood leidt, levensbedreigend is of ziekenhuisopname vereist, kan als een ernstige nadelige ervaring worden beschouwd wanneer, op basis van een passend medisch oordeel, de gebeurtenis de patiënt in gevaar kan brengen of een interventie kan vereisen om een ​​van de volgende gebeurtenissen te voorkomen. de hierboven genoemde uitkomsten.

De sponsor zal de SAE's melden aan de geaccrediteerde METC die het protocol heeft goedgekeurd, binnen 15 dagen nadat de sponsor voor het eerst kennis heeft genomen van de ernstige bijwerkingen.

SAE's die de dood tot gevolg hebben of levensbedreigend zijn, moeten met spoed worden gemeld. De versnelde melding vindt plaats uiterlijk 7 dagen nadat de verantwoordelijke onderzoeker voor het eerst kennis heeft gekregen van de bijwerking. Dit is voor een voorlopig rapport met nog eens 8 dagen voor voltooiing van het rapport.

Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's):

Onverwachte bijwerkingen zijn SUSAR's als aan de volgende drie voorwaarden wordt voldaan:

1. de gebeurtenis moet ernstig zijn
2. er moet een zekere mate van waarschijnlijkheid zijn dat de gebeurtenis een schadelijke en ongewenste reactie is op het onderzochte geneesmiddel, ongeacht de toegediende dosis;

3. de bijwerking moet onverwacht zijn, dat wil zeggen de aard en ernst van de bijwerking komen niet overeen met de productinformatie zoals vastgelegd in:

   • Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van een geregistreerd geneesmiddel;
   • Investigator's Brochure voor een niet-toegelaten geneesmiddel. De opdrachtgever meldt alle SUSAR's versneld aan de bevoegde autoriteiten in andere lidstaten, volgens de vereisten van de lidstaten.

De versnelde melding vindt plaats binnen 15 dagen nadat de opdrachtgever voor het eerst kennis heeft genomen van de bijwerkingen. Voor dodelijke of levensbedreigende gevallen is de termijn maximaal 7 dagen voor een voorlopige melding met nog eens 8 dagen voor afronding van de melding.

SAE's moeten worden gemeld tot het einde van de studie binnen Nederland, zoals gedefinieerd in het protocol

8. STATISTISCHE ANALYSE

Primaire en secundaire studieparameters:

De eindpunten van het onderzoek zullen worden geanalyseerd volgens de intention-to-treat-principes. Alle eindpuntparameters zijn continue variabelen. Gegevens worden berekend als gemiddelde SD, mediaan (percentielbereik) volgens aard en verdeling van de variabele. Binnen de groep zullen veranderingen ten opzichte van de basislijn worden getest met een onafhankelijke gepaarde t-test of Wilcoxon Signed-rank test. Na 26 weken worden de verschillen tussen de groepen vergeleken tussen Liraglutide en de controlegroep. De eindpunten zullen worden geanalyseerd met behulp van een lineair regressiemodel, met geslacht, leeftijd, BMI en HBA1C als covariaten. Voor de covariaten leeftijd, BMI en HbA1c wordt in de primaire analyse de baselinewaarde gebruikt. De gegevensset voor de primaire analyse bevat gegevens van alle proefpersonen met ten minste één post-nulmeting. De analyse wordt uitgevoerd met SPSS. Er wordt een 2-zijdig significantieniveau van p < 0,05 toegepast.

9 VERORDENING VERKLARING

De studie zal worden uitgevoerd volgens de principes van de "Declaration of Helsinki" (zoals gewijzigd in Tokyo, Venetië en Hong Kong, Somerset West en Edinburgh) en in overeenstemming met de Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95 - 17 juli 1996).

10. ADMINISTRATIEVE ASPECTEN, TOEZICHT EN PUBLICATIE

Behandeling en opslag van gegevens en documenten:

Studiedeelnemers krijgen een studienaam van de letter "MV" gevolgd door het aantal inschrijvingen (1-50). De onderzoeksnaam is gekoppeld aan een willekeurig gekozen zevencijferig studienummer. Het studienummer wordt gebruikt om de deelnemer in te schrijven in het Elektronisch Patiënten Register van het LUMC. Dit bestand zal worden gebruikt als het algemene patiëntendossier en als verzameling van routinematige laboratoriummetingen die nodig zijn voor klinische en studiebehandeling. De MRI-beelden worden onder dit register gearchiveerd zodat de anonimiteit gewaarborgd blijft. De proefpersoon-identificatiecodelijst wordt bewaard door de hoofdonderzoeker en is alleen toegankelijk voor de hoofdonderzoeker en projectleider. De gegevens uit het studiedossier in het Elektronisch Patiëntenregister en uit de MRI-beelden worden opgeslagen in een SPSS-bestand. Uit dit bestand kan de ware identiteit van de studiedeelnemers niet worden achterhaald. De gegevens worden vijftien jaar bewaard. De bloedmonsters worden ingevroren en anoniem bewaard onder de bovengenoemde studienaam en studienummer. Voor ad hoc laboratoriumonderzoek van inflammatoire, endocriene en andere biomarkers worden bloedmonsters maximaal drie jaar bewaard. De bloedstalen zijn uitsluitend toegankelijk voor het onderzoeksteam.

Om bij medische calamiteiten de deelname van de patiënt aan het onderzoek duidelijk te maken, krijgt elke patiënt een patiëntendossier in de elektronische patiëntenregistratie. In dit persoonlijk dossier vermeldt de onderzoeker het studienummer van de patiënt inclusief de procedure voor deblindering en de melding aan de onderzoekers. In dit dossier wordt het ondertekende Informed Consent-formulier van de patiënt opgeslagen.

Openbaarmaking en publicatiebeleid: De data-analyse wordt uitgevoerd door de onderzoekers. Novo Nordisk speelt geen rol bij data-analyse en/of publicatie van de resultaten van de studie in peer-reviewed papers. De resultaten van het onderzoek zullen worden voorgelegd aan peer-reviewed papers, ook als de hypothese niet bewezen is.