利拉鲁肽对2型糖尿病患者心血管终点的影响 (MAGNA VICTORIA)

1. 介绍和基本原理

   2 型糖尿病是一种与肥胖和久坐不动的生活方式相关的地方病。 到 2025 年，全球 DM2 患者的患病率预计将达到 3.34 亿。 在 2000 年，全世界估计有 290 万例与糖尿病相关的死亡。 特别是心血管疾病对高死亡率有很大贡献。 糖尿病患者患多种血管疾病的风险高出两倍，与其他风险因素无关，这使得心血管疾病成为糖尿病患者死亡的主要原因。 因此，DM2 的治疗重点是预防心血管疾病和其他糖尿病相关并发症，如视网膜病变、神经病变和肾病。 不幸的是，尽管有生活方式建议、降糖疗法和其他危险因素（如高血压和血脂异常）的联合治疗，并发症发生率仍然很高。 磺酰脲类衍生物和胰岛素等经典降糖治疗策略最终无法控制疾病，部分原因是它们参与了体重增加和胰岛素抵抗的恶性循环。 一种有希望的新治疗剂是胰高血糖素样肽 -1 类似物利拉鲁肽。 除了降低葡萄糖的作用外，它还能减轻体重，从而增加胰岛素敏感性。 因此，GLP-1 类似物组现在被广泛开具处方。 然而，尚未研究对心血管系统的影响。 由于心血管疾病是 DM2 患者的主要威胁，因此这种新药对心血管系统的影响是一个非常重要的问题。 有趣的是，根据相关的体重减轻和对心脏的直接保护作用，可以预期利拉鲁肽的心脏保护作用。 研究人员假设利拉鲁肽治疗可改善 DM2 患者的心脏功能。 DM2 中心血管疾病的发病机制相当复杂且是多因素的。 大多数患者最终会发展为心肌梗塞和/或心力衰竭。 通常 DM2 患者在 DM2 被识别之前已经有心脏功能障碍的亚临床体征，主要的早期体征是舒张功能障碍。 舒张功能障碍是死亡率的有力预测指标。 心功能障碍的亚临床特征与称为代谢综合征的病症高度相关。 代谢综合症包括以下风险因素中五分之三的存在： 1. 腰围增大； 2.甘油三酯升高； 3.降低HDL-C； 4.血压升高； 5.空腹血糖升高，包括糖尿病范围内升高的血糖水平。 根据这些标准，大多数糖尿病患者符合代谢综合征的标准。 代谢综合征发病机制的一个关键因素可能是异位脂肪沉积；该综合征的最早迹象是内脏肥胖。 除了内脏肥胖之外，肝脏、心脏、骨骼肌和肾脏中的异位脂肪储存也大量沉积。 心肌细胞中甘油三酯的积累称为心肌脂肪变性。 我们小组进行的研究证明，热量限制可减少心肌脂肪变性并改善舒张功能。 因此，与肝脂肪变性一样，心肌脂肪变性和相关的心功能障碍似乎是可逆的。 脂肪变性导致心脏功能障碍的推定机制被认为可以用一种称为脂毒性的现象来解释。 改变的底物代谢和心肌细胞的胰岛素抵抗也可能在肥胖和 DM2 的心功能障碍的发病机制中发挥重要作用。 全身和心脏胰岛素抵抗被证明与二酰甘油和神经酰胺等有毒脂质的产生增加有关。 肥胖和糖尿病相关心脏病的最终治疗方法似乎是减肥。 然而，生活方式干预计划一再未能产生持续的长期效果。 利拉鲁肽被表征为长效人 GLP-1 类似物，因为它与人 GLP-1 的氨基酸序列具有 97% 的同源性。 利拉鲁肽的 3a 期项目包括五项临床试验，其中在 2 型糖尿病治疗级联的每个阶段研究了利拉鲁肽治疗。 在五项研究中，利拉鲁肽直接与标准治疗进行了比较。 3a 期临床开发计划包括 3,978 名暴露的 DM2 患者，研究了利拉鲁肽每天 1.2 或 1.8 mg（n = 2735）作为单一疗法以及与各种口服抗糖尿病药物联合使用的疗效和耐受性。 3a 期研究显示 HBA1C 降低 1-1.5%，空腹血糖降低 0.83-2.39 mmol/L。 此外，体重减轻是一致的：利拉鲁肽 1.8 mg 作为单一疗法伴随着 52 周期间平均体重减轻 2.5 kg。 两项 3a 期试验的子研究表明，利拉鲁肽引起的体重减轻主要是由脂肪量减少引起的；在 26 周的利拉鲁肽每天 1.2 mg 期间，内脏脂肪室比基线减少了 16%。 最近的实验数据表明 GLP-1 及其类似物对心脏有直接影响。 在对大鼠心脏的研究中，通过输注 GLP-1，梗塞面积减少了 50% 以上。 GLP-1 的后调节功效也在离体大鼠心脏中得到证实。 Exendin-4 在大鼠整体和猪局部心脏缺血模型中显示梗死面积分别减少约 56% 和 39%。 GLP-1 受体 (GLP-1R) 存在于心肌细胞以及心肌血管系统的内皮细胞和平滑肌细胞中。 GLP-1R 靶向的细胞死亡效应机制似乎是线粒体通透性转变和细胞凋亡。 动物研究表明，给予 GLP-1 后心肌收缩力得到改善。 例如，用 GLP-1 治疗 48 小时的扩张型心肌病犬在心肌收缩力和心输出量方面表现出显着改善。 GLP-1输注与心肌葡萄糖摄取增加有关，表明心肌细胞的胰岛素敏感性得到改善。 在一些小型临床研究中，GLP-1 在 PCI 后大约 72 小时输注给患者，并在手术前 12 小时至手术后 48 小时输注给选择进行择期冠状动脉旁路移植术的患者。 后一组显示出改善的代谢特征但没有血液动力学变化。 相比之下，在前一项研究以及对 12 名糖尿病、超重心力衰竭患者的研究中发现左心室射血分数 (LVEF) 从 29% 增加到 39%（纽约心脏协会 III/IV 级，LVEF ≤ 40%)，给予 GLP-1 输注 5 周：在治疗结束时，这些患者的 LVEF、心输出量增加，生活质量问卷得分提高。 许多实验室研究表明 GLP-1 具有血管舒张作用。 在对糖尿病患者的研究中，没有发现与 GLP-1 治疗相关的升压效应。 事实上，在为期 82 周的艾塞那肽试验后，DM2 患者的收缩压和舒张压值均有所降低 [33]，其降低方式与体重减轻相关。 最近的实验（未发表的数据）表明，GLP-1 类似物毒蜥外泌肽 - 4 可以预防 APOE 3 - Leiden.CETP 小鼠的动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，这可能也是由于肝脏 CETP 表达降低所致作为从循环到血管壁的单核细胞募集减少。 此外，小鼠的 GLP-1 受体激动剂可改善肝脂肪变性。 到目前为止，还没有专门的临床研究来系统地研究 GLP-1 类似物对心血管功能的影响。 鉴于动物实验和临床观察结果的一致性，这一领域的临床研究似乎已经成熟。 对心血管终点的有益影响对于巩固利拉鲁肽的治疗概况至关重要。 尽管对心血管终点的大规模研究正在进行中，但一个有吸引力的选择是使用先进的心血管成像技术进行小规模、短期的研究。 从而深入了解 GLP-1 疗法如何影响心血管系统。 先进的心血管磁共振成像和波谱 (MRI/S) 能够在有限的时间内评估相对较小的患者群体的干预效果。 由于这些心血管参数是心血管事件的强有力且临床相关的预测因子，因此使用 MRI/S 测量这些参数是值得的。 我们的研究小组开发了先进的心血管 MRI 和 MRS 技术和算法，并在 DM2 相关心脏功能和脂质代谢领域获得了丰富的经验。

2. 研究人群的招募和筛选程序

   患者将从莱顿大学医学中心的门诊诊所、全科医生、当地医院和通过广告招募。 患者自己的物理学家将被要求为符合条件的患者指出参与研究的机会。 如果有兴趣，主要研究者将通知患者。 将向患者提供有关该研究的口头和书面解释。 经过两周的考虑时间后，要求患者书面确认同意参与。 然后将进行医学检查。 筛选将在至少 12 小时的隔夜禁食后进行。 筛查将包括病史、身体检查（包括测量身高、体重、心率、血压）以及胸部和腹部检查。 此外，还将进行实验室测试和静息心电图检查。 如果患者符合条件并愿意参加研究，并签署了知情同意书，则该患者将被纳入。 在进行任何与试验相关的活动之前，必须获得知情同意。 纳入研究方案后，将通知患者的主治医师和全科医生。 尽管患者可以随时自由离开研究，但仍将尝试招募可能继续研究直至完成的患者。

3. 样本量计算

   由于缺乏关于 GLP-1 对没有心力衰竭的 DM2 患者影响的数据，因此很难计算检测积极治疗和对照组之间 26 周时心肌功能差异所需的样本量。 选择两项研究的临床相关差异和标准偏差来生成用于样本量计算的数据。 我们用于纳入心功能 MRI 评估精度的数据是由我们小组对心功能参数进行的吡格列酮与二甲双胍的研究生成的。 为了估计 GLP-1 疗法对心脏功能的影响，我们只有 8 名患有心力衰竭的 DM2 患者的初步研究数据。 舒张功能参数的计算基于“早期减速峰”，收缩功能参数的计算基于“射血分数”。 功效为 90% 且 alfa = 0.05，将需要 9 到 17 名患者的组。 在一项可比较的试验中，退出率为 10%。 考虑到研究人群的收缩功能明显优于 Sokos 等人研究的心力衰竭患者，差异可能更小。 总之，研究人员估计能够在每组 25 名患者中以 90% 的功效和 alfa = 0.05 检测到临床相关的显着结果。

4. 联合干预的使用

   患者应在研究期间继续使用口服降糖药物二甲双胍。 对于开始研究药物后的血糖控制，将遵循当前的临床指南。 排除的伴随疗法：噻唑烷二酮类、其他 GLP-1 类似物或 DPP-IV 抑制剂、贝特类药物、泼尼松、细胞抑制剂和抗逆转录病毒疗法。

   允许的伴随药物：任何其他需要的药物，包括 SU 衍生物、胰岛素、抗高血压药和附带的镇痛药和抗生素治疗。 研究期间的血糖管理将按照附录 1 中的描述进行。 为了避免低血糖的潜在风险，将应用严格的监测和治疗调整计划，这将在很大程度上防止低血糖的风险。 此外，还将指导患者如何识别和处理低血糖或高血糖事件。 在不太可能发生低血糖或高血糖事件的情况下，将进行适当的个体化调整。 研究参与者将每周进行一次血糖的常规自我测量。 此外，将指导使用胰岛素的患者在滴定研究药物和/或胰岛素剂量时更频繁地进行血糖的常规自我测量（见附录 1）。

   此外，患者被要求在研究期间不要改变他们的饮食或身体活动水平，并且充分的避孕措施是参与研究的必要条件。

5. 随机化、设盲和治疗分配

   在医学筛选和参与研究的双方同意后，患者将通过块随机化随机分组，按性别和胰岛素使用情况按 1:1 分层。 临床药学部的研究药剂师将制定随机化时间表。 每个参与者的编码和密封信封将保存在放射科。 如果出现安全问题，主要调查员和项目负责人可以随时使用密封的信封。 如果发生严重不良事件 - 或需要研究药物知识的医疗紧急情况 - 随机代码将被破坏。 为了确保在医疗紧急情况下，患者的研究参与是显而易见的，每个患者都会在电子患者登记处收到一份患者档案。 在此个人档案中，将提及患者的研究编号，包括脱盲程序和研究者的通知。 整个研究完成后，药剂师会将随机列表提供给主要研究者。

6. 研究程序

   个别受试者退出：如果患者愿意，他们可以随时出于任何原因退出研究而不会产生任何后果。 如果负责的调查员认为继续参与对受试者的健康有害，他也可以撤回受试者。 如果违反协议和不遵守规定，患者也可以退出。 当受试者退出研究时，将进行医学检查。 如果由于严重或严重的不良事件而退出，将进行适当的实验室测试或其他特殊检查。 最后，如果 MRI 检查中的偶然发现（例如恶性肿瘤）影响了理由与风险/收益的比率，则患者可以退出研究参与。

   具体退出标准：不适用

   个别受试者退出后更换：患者退出后不再更换。

   退出治疗的受试者的随访：退出后的患者随访将由主治医师（大多数情况下为全科医生）进行。 退出研究后，治疗物理学家将立即更新患者的状况和实验室结果，以及患者是在对照组还是干预组。

   提前终止研究：如果发生三项严重不良事件，则将提前终止研究，并请独立委员会调查试验的安全性。 此外，当退出研究的受试者数量超过用于样本量计算的数量（即总共 16 人）时，研究人员将提前终止研究。

7. 不良事件、严重不良事件和疑似意外严重不良反应

不良事件 (AE)：

不良事件定义为受试者在临床试验期间发生的任何不良经历，无论是否被认为与使用的药物或输注的药物有关。 受试者自发报告或研究者或其工作人员观察到的所有不良事件都将记录在不良事件数据收集表中。 这些不良事件的强度将由研究者按如下方式分级：

• 轻度：有不适感，但不会影响正常的日常活动
• 中度：足以减少或影响正常日常活动的不适
• 严重：无法工作或进行日常活动 所有不良事件都将通过以下问题主动询问：“自从我们上次交谈/见面后，您有任何抱怨吗？”在所有访问中。 将跟踪所有不良事件，直到它们减弱或达到稳定状态。 根据事件的不同，跟进可能需要额外的测试或指示的医疗程序。

事件的长期性将由研究者按如下定义的三项量表进行分类：

• 单一场合：持续时间有限的单一事件
• 间歇性的：一个事件的几个片段，每个片段持续时间有限
• 持续：事件无限期持续 对于每个不良事件，将记录研究者判断的与所用药物或输注药物的关系（确定的、很可能的、可能的、未知的、绝对不是的），以及在相关方面采取的任何行动对于不良事件，将被记录下来。 发生致命、危及生命、致残或需要住院治疗或导致先天性异常的不良事件，将根据 CHMP 指南被描述为（疑似）“严重”不良事件，并将以书面形式通知给医学伦理委员会。

此外，调查人员在向主管部门加快 SARs 和 SUSAR 时将复制 Novo Nordisk，并将所有与 Novo Nordisk 产品相关的 SARs 报告给 Novo Nordisk。 然而，无论当地向当局报告的时间表如何，都必须在调查员了解有效案例后的第 15 天内向诺和诺德提交。 所有在使用诺和诺德产品期间发生的试验患者怀孕都必须报告给诺和诺德。

严重不良事件 (SAE)：

严重不良事件是任何不良的医学事件或影响，在任何剂量下：

• 结果导致死亡；
• 有生命危险（在事件发生时）；
• 需要住院或延长现有住院患者的住院时间；
• 导致持续或严重的残疾或无行为能力；
• 是先天性异常或出生缺陷；
• 任何其他可能不会导致死亡、危及生命或需要住院的重要医疗事件，如果根据适当的医学判断，该事件可能危及受试者或可能需要干预以防止以下情况之一，则可能被视为严重的不良经历上面列出的结果。

申办方将在申办方首次了解严重不良反应后的 15 天内，将 SAE 报告给批准方案的认可 METC。

导致死亡或危及生命的 SAE 应加速报告。 加速报告将在负责研究者首次了解不良反应后 7 天内进行。 这是一份初步报告，还有 8 天的时间来完成报告。

疑似意外严重不良反应 (SUSAR)：

如果满足以下三个条件，则意外不良反应是 SUSAR：

1. 事件必须是严重的
2. 无论给药剂量如何，该事件必须有一定的可能性对正在研究的药品产生有害和不良反应；

3. 不良反应必须是非预期的，即不良反应的性质和严重程度与记载的产品信息不符：

   • 授权医药产品的产品特性摘要 (SPC)；
   • 未经授权的医药产品的调查员手册。 申办方将根据成员国的要求，向其他成员国的主管部门报告加急的所有SUSAR。

加速报告将在申办方首次了解不良反应后的 15 天内进行。 对于致命或危及生命的案例，初步报告的期限最长为 7 天，完成报告的期限最长为 8 天。

根据协议中的定义，需要在荷兰境内报告 SAE 直到研究结束

8. 统计分析

主要和次要研究参数：

研究终点将根据意向治疗原则进行分析。 所有端点参数都是连续变量。 数据将根据变量的性质和分布计算为平均值 SD、中值（百分位范围）。 组内相对于基线的变化将使用独立配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验进行检验。 26 周后将比较利拉鲁肽和对照之间的组间差异。 终点将使用线性回归模型进行分析，其中性别、年龄、BMI 和 HBA1C 作为协变量。 对于主要分析中的协变量年龄、BMI 和 HbA1c，将使用基线值。 主要分析的数据集将包括所有受试者的数据，至少进行一次基线后测量。 将使用 SPSS 进行分析。 将应用 p < 0.05 的双侧显着性水平。

9 法规声明

该研究将根据“赫尔辛基宣言”（在东京、威尼斯和香港、西萨默塞特和爱丁堡修订）的原则和良好临床实践指南 (CPMP/ICH/135/95) 进行- 1996 年 7 月 17 日）。

10. 行政方面、监测和公布

数据和文件的处理和存储：

向研究参与者提供字母“MV”的研究名称，后跟入学人数（1-50）。 研究名称与随机选择的七位数字研究编号相关联。 研究编号将用于在 LUMC 的电子患者登记处注册参与者。 该文件将用作一般患者记录，以及临床和研究治疗所需的常规实验室测量数据集。 MRI 图像将在该注册表下归档，以保护匿名。 主题标识代码列表将由主要研究人员存储，并且只能由主要研究人员和项目负责人访问。 从电子患者登记处的研究文件和 MRI 图像中提取的数据将保存在 SPSS 文件中。 从这个文件中无法发现研究参与者的真实身份。 数据将保存十五年。 血液样本将使用上述研究名称和研究编号匿名冷冻和储存。 对于炎症、内分泌和其他生物标志物的临时实验室测试，血样将最多保存三年。 血样只能由调查组访问。

为了确保在医疗紧急情况下，患者的研究参与是显而易见的，每个患者都会在电子患者登记处收到一份患者档案。 在此个人档案中，研究者将提及患者的研究编号，包括脱盲程序和研究者的通知。 在此文件中，将存储患者签署的知情同意书。

公开披露和出版政策：数据分析将由调查人员进行。 诺和诺德不参与数据分析和/或在同行评审论文中发表试验结果。 研究结果将提交给同行评审的论文，以防假设尚未得到证实。