Efecto de la liraglutida en los criterios de valoración cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (MAGNA VICTORIA)

1. INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO

   La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad endémica asociada a la obesidad y al sedentarismo. En el año 2025 se espera que la prevalencia de pacientes con DM2 en todo el mundo sea de 334 millones. En el año 2000 hubo un estimado de 2,9 millones de muertes relacionadas con la diabetes en todo el mundo. Especialmente las enfermedades cardiovasculares contribuyen en gran medida a las altas tasas de mortalidad. Los pacientes con diabetes tienen un riesgo dos veces mayor de sufrir una amplia gama de enfermedades vasculares, independientemente de otros factores de riesgo, lo que convierte a las enfermedades cardiovasculares en la principal causa de muerte de los pacientes con diabetes. Por tanto, el tratamiento de la DM2 se centra en la prevención de la enfermedad cardiovascular y otras complicaciones relacionadas con la diabetes, como la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía. Desafortunadamente, a pesar de los consejos sobre el estilo de vida, la terapia para reducir la glucosa y el tratamiento conjunto de otros factores de riesgo como la hipertensión y la dislipidemia, las tasas de complicaciones siguen siendo altas. Las estrategias clásicas de tratamiento para reducir la glucosa, como los derivados de la sulfonilurea y la insulina, finalmente no pueden controlar la enfermedad, en parte porque participan en el círculo vicioso del aumento del peso corporal y la resistencia a la insulina. Un nuevo agente terapéutico prometedor es el análogo del péptido similar al glucagón -1 Liraglutida. Además de su efecto hipoglucemiante, reduce el peso corporal, lo que aumenta la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, el grupo de análogos de GLP-1 se prescribe ampliamente en la actualidad. Sin embargo, el efecto sobre el sistema cardiovascular aún no ha sido investigado. Dado que la enfermedad cardiovascular es la mayor amenaza para el paciente con DM2, el efecto de este nuevo fármaco sobre el sistema cardiovascular es un tema muy importante. Curiosamente, cabe esperar un efecto cardioprotector de la liraglutida sobre la base tanto de la pérdida de peso asociada como del efecto protector directo sobre el corazón. Los investigadores plantean la hipótesis de que el tratamiento con liraglutida mejora la función cardíaca en pacientes con DM2. La patogenia de la enfermedad cardiovascular en la DM2 es bastante compleja y multifactorial. En última instancia, la mayoría de los pacientes desarrollan infarto de miocardio y/o insuficiencia cardíaca. A menudo, los pacientes con DM2 ya tienen signos subclínicos de disfunción cardíaca antes de que se reconozca la DM2, siendo el principal signo temprano la disfunción diastólica. La disfunción diastólica es un fuerte predictor de mortalidad. Las características subclínicas de la disfunción cardíaca están altamente asociadas con una condición llamada síndrome metabólico. El síndrome metabólico consiste en la existencia de tres de cinco de los siguientes factores de riesgo: 1. perímetro de cintura elevado; 2. triglicéridos elevados; 3. HDL-C reducido; 4. presión arterial elevada; 5. Glucosa en sangre elevada en ayunas, incluido un nivel elevado de glucosa en sangre en el rango diabético. Con estos criterios la mayoría de los pacientes con diabetes cumplen los criterios del síndrome metabólico. Un elemento clave en la patogenia del síndrome metabólico podría ser el depósito de grasa ectópica; el signo más temprano del síndrome es la adiposidad visceral. Además de la adiposidad visceral, existe un depósito significativo de depósitos de grasa ectópica en el hígado, el corazón, el músculo esquelético y los riñones. La acumulación de triglicéridos en el cardiomiocito se denomina esteatosis miocárdica. Los estudios realizados por nuestro grupo han demostrado que la restricción calórica produce una reducción de la esteatosis miocárdica y una mejora de la función diastólica. Por lo tanto, la esteatosis miocárdica y la disfunción cardíaca asociada parecen ser reversibles, como es el caso de la esteatosis hepática. Se cree que el mecanismo putativo de la esteatosis que produce disfunción cardíaca se explica por un fenómeno llamado lipotoxicidad. El metabolismo de sustrato alterado y la resistencia a la insulina de los cardiomiocitos también pueden jugar un papel importante en la patogenia de la disfunción cardíaca en la obesidad y la DM2. Se demostró que la resistencia sistémica y cardíaca a la insulina está asociada con una mayor producción de lípidos tóxicos como el diacilglicerol y la ceramida. El último tratamiento para la obesidad y las enfermedades cardíacas relacionadas con la diabetes parece ser la pérdida de peso. Sin embargo, los programas de intervención en el estilo de vida han fracasado repetidamente en tener un efecto sostenido a largo plazo. La liraglutida se caracteriza por ser un análogo del GLP-1 humano de acción prolongada, ya que muestra una homología del 97 % con la secuencia de aminoácidos del GLP-1 humano. El programa de fase 3a de liraglutida comprende cinco ensayos clínicos en los que se estudió el tratamiento con liraglutida en cada etapa de la cascada de tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2. En cinco estudios, la liraglutida se comparó directamente con el tratamiento estándar. El programa de desarrollo clínico de fase 3a, que incluyó a 3.978 pacientes expuestos con DM2, investigó la eficacia y tolerabilidad de liraglutida 1,2 o 1,8 mg diarios (n = 2735) como monoterapia y en combinación con varios antidiabéticos orales. Los estudios de fase 3a mostraron reducciones de HBA1C de 1 a 1,5 % y reducciones de glucosa plasmática en ayunas de 0,83 a 2,39 mmol/l. Además, la reducción de peso fue constante: Liraglutida 1,8 mg como monoterapia se acompañó de una pérdida de peso media de 2,5 kg durante un período de 52 semanas. Un subestudio de dos ensayos de fase 3a mostró que la pérdida de peso provocada por la liraglutida se debe principalmente a una reducción de la masa grasa; el compartimento de grasa visceral se redujo en un 16 % desde el inicio durante 26 semanas de liraglutida 1,2 mg al día. Datos experimentales recientes sugieren que GLP-1 y sus análogos tienen efectos directos sobre el corazón. En estudios en corazón de rata, el tamaño de un infarto se redujo en más del 50% con una infusión de GLP-1. La eficacia posterior al acondicionamiento de GLP-1 también se demostró en un corazón de rata ex vivo. Se demostró que la exendina-4 disminuye el tamaño del infarto en aproximadamente un 56 % y un 39 %, respectivamente, en modelos de isquemia cardíaca global en ratas y focal en cerdos. El receptor de GLP-1 (GLP-1R) está presente en los cardiomiocitos, así como en el endotelio y las células del músculo liso de la vasculatura miocárdica. Los mecanismos efectores de muerte celular a los que se dirige el GLP-1R parecen ser la transición de la permeabilidad mitocondrial y la apoptosis. Los estudios en animales han sugerido una mejoría de la contractilidad miocárdica después de la administración de GLP-1. Por ejemplo, los perros con miocardiopatía dilatada tratados con GLP-1 durante 48 h mostraron fuertes mejoras en la contractilidad miocárdica y el gasto cardíaco. La infusión de GLP-1 se asoció con un aumento de la captación de glucosa miocárdica, lo que sugiere una mejora de la sensibilidad a la insulina de los cardiomiocitos. En unos pocos estudios clínicos pequeños, se infundió GLP-1 a pacientes después de la ICP durante aproximadamente 72 h y a pacientes seleccionados para un injerto de derivación de arteria coronaria electivo desde 12 h antes hasta 48 h después de la cirugía. El último grupo mostró un perfil metabólico mejorado pero ningún cambio hemodinámico. Por el contrario, en el estudio anterior se encontró un aumento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 29 % al 39 %, así como en un estudio de 12 pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca con sobrepeso (clase III/IV de la New York Heart Association, LVEF ≤ 40%), a los que se les administró una infusión de GLP-1 durante 5 semanas: al final del tratamiento, estos pacientes mostraron un aumento de la FEVI, el gasto cardíaco y mejores puntuaciones en un cuestionario de calidad de vida. Varios estudios de laboratorio han sugerido un efecto vasorrelajante del GLP-1. No se ha encontrado ningún efecto presor asociado al tratamiento con GLP-1 en estudios en pacientes diabéticos. De hecho, se observó una disminución de los valores de presión arterial tanto sistólica como diastólica en pacientes con DM2 después de un ensayo de exenatida de 82 semanas [33], de manera correlacionada con la pérdida de peso. Experimentos recientes (datos no publicados) han demostrado que el análogo de GLP-1 exendina - 4 puede proteger contra la aterosclerosis y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en ratones APOE 3 - Leiden. CETP con una dieta occidental, probablemente debido también a la disminución de la expresión de CETP hepática. como reducción del reclutamiento de monocitos de la circulación a la pared del vaso. Además, la esteatosis hepática mejoró con un agonista del receptor GLP-1 en ratones. Hasta el momento, no se han realizado estudios clínicos específicos para estudiar sistemáticamente los efectos de los análogos de GLP-1 en la función cardiovascular. Dada la consistencia de los resultados de los experimentos con animales y las observaciones clínicas, esta área parece madura para los estudios clínicos. Los efectos beneficiosos sobre los criterios de valoración cardiovasculares serán cruciales para consolidar el perfil terapéutico de la liraglutida. Aunque se están realizando estudios a gran escala sobre criterios de valoración cardiovasculares, una opción atractiva es realizar estudios a pequeña escala y a corto plazo con técnicas de imagen cardiovascular avanzadas. De este modo, se obtiene información de qué manera la terapia con GLP-1 afecta el sistema cardiovascular. La resonancia magnética cardiovascular avanzada y la espectroscopia (MRI/S) permiten evaluar los efectos de las intervenciones, en grupos relativamente pequeños de pacientes en un período de tiempo limitado. Dado que estos parámetros cardiovasculares son predictores fuertes y clínicamente relevantes de eventos cardiovasculares, vale la pena medir estos parámetros con MRI/S. Nuestro grupo de investigación ha desarrollado técnicas y algoritmos de MRI y MRS cardiovasculares avanzados y ha adquirido una amplia experiencia en el campo de la función cardíaca relacionada con la DM2 y el metabolismo de los lípidos.

2. PROCEDIMIENTO DE RECLUTAMIENTO Y SELECCIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO

   Los pacientes serán reclutados de las clínicas ambulatorias del Centro Médico de la Universidad de Leiden, médicos generales, hospitales locales y por publicidad. Se pedirá a los propios físicos de los pacientes que indiquen a los pacientes elegibles la oportunidad de participar en el estudio. Si están interesados, los pacientes serán informados por el investigador principal. Los pacientes recibirán una explicación oral y escrita sobre el estudio. Después de un tiempo de consideración de dos semanas, se les pide a los pacientes que den un reconocimiento por escrito de su consentimiento informado para participar. Luego se realizará un examen médico. La detección se realizará después de un ayuno nocturno de al menos 12 horas. El tamizaje consistirá en una historia clínica, examen físico consistente en medición de talla, peso corporal, frecuencia cardiaca, presión arterial y examen de tórax y abdomen. Además se realizarán pruebas de laboratorio y ECG de reposo. Si el paciente es elegible y está dispuesto a participar en el estudio, y ha firmado el consentimiento informado, el paciente será incluido. Se debe obtener el consentimiento informado antes de que se lleven a cabo actividades relacionadas con el ensayo. Después de la inclusión en el protocolo del estudio, se notificará al médico tratante y al médico de cabecera del paciente. Aunque los pacientes son libres de abandonar el estudio en cualquier momento, se intentará reclutar pacientes que probablemente continúen el estudio hasta su finalización.

3. CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

   Debido a la ausencia de datos sobre los efectos del GLP-1 en pacientes con DM2 sin insuficiencia cardíaca, es difícil calcular el tamaño de muestra necesario para detectar diferencias en la función miocárdica a las 26 semanas entre el tratamiento activo y los controles. Se eligieron las diferencias clínicamente relevantes y las desviaciones estándar de dos estudios para generar datos para el cálculo del tamaño de la muestra. Los datos que utilizamos para incorporar la precisión de la evaluación de la función cardíaca por resonancia magnética se generaron a partir de un estudio realizado por nuestro grupo con pioglitazona frente a metformina sobre los parámetros de la función cardíaca. Para estimar el efecto de la terapia con GLP-1 sobre la función cardiaca, solo disponemos de datos de un estudio piloto con ocho pacientes DM2 con insuficiencia cardiaca. Los cálculos de los parámetros de la función diastólica se basaron en el "pico de desaceleración inicial" y los de la función sistólica en la "fracción de eyección". Con una potencia del 90% y alfa = 0,05, se necesitarán grupos de 9 a 17 pacientes. En un ensayo comparable, la tasa de abandono fue del 10%. Teniendo en cuenta que la población estudiada tendrá una función sistólica significativamente mejor que los pacientes con insuficiencia cardíaca estudiados por Sokos et al, las diferencias pueden ser menores. En conclusión, los investigadores estiman poder detectar un resultado clínicamente relevante y significativo con una potencia del 90 % y alfa = 0,05 con 25 pacientes en cada grupo.

4. USO DE CO-INTERVENCIÓN

   Los pacientes deben continuar usando metformina, un medicamento oral para reducir la glucosa, durante el estudio. Para el control de la glucemia después del inicio del fármaco del estudio, se seguirán las pautas clínicas actuales. Tratamiento concomitante excluido: tiazolidinedionas, otros análogos de GLP-1 o inhibidores de la DPP-IV, fibratos, prednisona, citostáticos y tratamiento antirretroviral.

   Medicación concomitante permitida: cualquier otra medicación requerida, incluidos los derivados de SU, la insulina, los antihipertensivos y la terapia analgésica y antibiótica incidental. El control de la glucemia durante el estudio se realizará como se describe en el apéndice 1. Para evitar el riesgo potencial de hipoglucemia, se aplicará un riguroso calendario de seguimiento y ajuste de la terapia, lo que evitará en gran medida el riesgo de hipoglucemia. Además, se instruirá a los pacientes sobre cómo reconocer y manejar un episodio de hipoglucemia o hiperglucemia. Se realizarán los ajustes individualizados apropiados en el improbable caso de un episodio de hipo o hiperglucemia. La automedición de rutina de glucosa en sangre por parte de los participantes del estudio se realizará una vez por semana. Además, a los pacientes con insulina se les indicará que realicen automediciones rutinarias de glucosa en sangre con mayor frecuencia cuando se titule la medicación del estudio y/o la dosis de insulina (consulte el apéndice 1).

   Además, se les pide a los pacientes que no cambien su dieta o nivel de actividad física durante el período de estudio y es obligatoria la anticoncepción adecuada para participar en el estudio.

5. ALEATORIZACIÓN, CEGAMIENTO Y ASIGNACIÓN DE TRATAMIENTO

   Después de la selección médica y el acuerdo mutuo de participación en el estudio, los pacientes serán aleatorizados por aleatorización en bloques, estratificados 1:1 por género y uso de insulina. El farmacéutico investigador que es empleado del Departamento de Farmacia Clínica preparará un calendario de aleatorización. Los sobres codificados y sellados de cada participante se guardarán en el departamento de Radiología. En caso de problemas de seguridad, los sobres sellados están fácilmente disponibles para el investigador principal y el líder del proyecto. En caso de un evento adverso grave, o una emergencia médica que requiera el conocimiento del medicamento del estudio, se descifrará el código de aleatorización. Para garantizar que en emergencias médicas, la participación del paciente en el estudio sea evidente, cada paciente recibirá un archivo de paciente en el registro electrónico de pacientes. En este expediente personal se mencionará el número de estudio del paciente incluyendo el procedimiento de desenmascaramiento y notificación a los investigadores. Cuando se complete todo el estudio, el farmacéutico proporcionará la lista de aleatorización al investigador principal.

6. PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

   Retiro de sujetos individuales: Los pacientes pueden abandonar el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia. El investigador responsable también puede retirar a un sujeto si, en su opinión, la participación continua es perjudicial para el bienestar del sujeto. Los pacientes también pueden ser retirados en caso de violaciones e incumplimiento del protocolo. Cuando un sujeto se retira del estudio, se realizará un examen médico. En caso de retiro debido a un evento adverso severo o grave, se realizarán las pruebas de laboratorio apropiadas u otros exámenes especiales. Finalmente, los pacientes pueden retirarse de la participación en el estudio si un hallazgo incidental en el examen de resonancia magnética, por ejemplo, una neoplasia maligna, influye en la relación de justificación versus riesgos/beneficios.

   Criterios específicos de desistimiento: no aplicable

   Reemplazo de sujetos individuales después del retiro: los pacientes no serán reemplazados después del retiro.

   Seguimiento de los sujetos retirados del tratamiento: El seguimiento de los pacientes después de la retirada será realizado por el médico tratante (médico general en la mayoría de los casos). Inmediatamente después de la retirada del estudio, el médico tratante recibirá información actualizada sobre el estado del paciente y los resultados de laboratorio y si el paciente estaba en el grupo de control o en el grupo de intervención.

   Terminación prematura del estudio: en caso de que se produzcan tres eventos adversos graves, el estudio se terminará prematuramente y se solicitará a un comité independiente que investigue la seguridad del ensayo. Además, los investigadores terminarán prematuramente el estudio cuando el número de sujetos retirados del estudio exceda el número utilizado para el cálculo del tamaño de la muestra, es decir, 16 individuos en total.

7. EVENTOS ADVERSOS, EVENTOS ADVERSOS GRAVES y SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS GRAVES INESPERADAS

Eventos adversos (EA):

Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurre a un sujeto durante un ensayo clínico, ya sea que se considere o no relacionado con el medicamento utilizado o los fármacos infundidos. Todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal se registrarán en el formulario de recopilación de datos de eventos adversos. El investigador calificará la intensidad de estos eventos adversos de la siguiente manera:

• Leve: molestia notada pero sin interrupción de la actividad diaria normal
• Moderado: Malestar suficiente para reducir o afectar la actividad diaria normal
• Severo: Incapacidad para trabajar o realizar la actividad diaria Todos los eventos adversos se investigarán activamente haciendo la pregunta: "¿Ha tenido alguna queja desde la última vez que hablamos/nos reunimos?" en todas las visitas. Todos los eventos adversos serán seguidos hasta que hayan disminuido, o hasta que se alcance una situación estable. Según el evento, el seguimiento puede requerir pruebas o procedimientos médicos adicionales, según se indique.

La cronicidad del evento será clasificada por el investigador en una escala de tres ítems como se define a continuación:

• Ocasión única: evento único con duración limitada
• Intermitente: varios episodios de un evento, cada uno de duración limitada
• Persistente: Evento que permanece indefinidamente Para cada evento adverso, se registrará la relación con el medicamento utilizado o droga infundida (definitivo, probable, posible, desconocido, definitivamente no) a juicio del investigador, así como las acciones realizadas en relación al evento adverso, se registrará. La aparición de un acontecimiento adverso que sea mortal, ponga en peligro la vida, incapacite o requiera la hospitalización de un paciente, o cause anomalías congénitas, se describirá de acuerdo con las directrices del CHMP como (sospecha de) acontecimientos adversos "graves" y se notificará por escrito a el Comité de Ética Médica.

Además, los investigadores copiarán a Novo Nordisk cuando envíen SAR y SUSAR a las autoridades competentes e informarán todos los SAR relacionados con el producto de Novo Nordisk a Novo Nordisk. Sin embargo, la presentación a Novo Nordisk debe realizarse dentro del día 15 desde que el investigador obtuvo conocimiento sobre un caso válido, sin importar los plazos locales para informar a las autoridades. Todos los embarazos en pacientes del ensayo que ocurran durante el uso de un producto de Novo Nordisk deben informarse a Novo Nordisk.

Eventos adversos graves (SAE):

Un evento adverso grave es cualquier acontecimiento o efecto médico adverso que, en cualquier dosis:

• resulta en la muerte;
• pone en peligro la vida (en el momento del evento);
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización de pacientes internados existentes;
• resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa;
• es una anomalía congénita o defecto de nacimiento;
• Cualquier otro evento médico importante que no provoque la muerte, ponga en peligro la vida o requiera hospitalización, puede considerarse una experiencia adversa grave cuando, según el juicio médico apropiado, el evento puede poner en peligro al sujeto o puede requerir una intervención para prevenir uno de los siguientes. los resultados enumerados anteriormente.

El patrocinador informará los SAEs al METC acreditado que aprobó el protocolo, dentro de los 15 días posteriores a que el patrocinador tenga conocimiento por primera vez de las reacciones adversas graves.

Los SAE que resulten en la muerte o pongan en peligro la vida deben informarse rápidamente. El informe acelerado ocurrirá a más tardar 7 días después de que el investigador responsable tenga conocimiento de la reacción adversa. Esto es para un informe preliminar con otros 8 días para completar el informe.

Sospecha de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR):

Las reacciones adversas inesperadas son SUSAR si se cumplen las tres condiciones siguientes:

1. el evento debe ser serio
2. debe haber un cierto grado de probabilidad de que el evento sea una reacción nociva y no deseada al medicamento en investigación, independientemente de la dosis administrada;

3. la reacción adversa debe ser inesperada, es decir, la naturaleza y la gravedad de la reacción adversa no concuerdan con la información del producto registrada en:

   • Resumen de las características del producto (RCP) de un medicamento autorizado;
   • Folleto del investigador de un medicamento no autorizado. El patrocinador informará de forma expedita de todos los SUSAR a las autoridades competentes de otros Estados miembros, de acuerdo con los requisitos de los Estados miembros.

El informe acelerado ocurrirá a más tardar 15 días después de que el patrocinador tenga conocimiento por primera vez de las reacciones adversas. Para casos fatales o que amenacen la vida el plazo será máximo de 7 días para un informe preliminar con otros 8 días para la finalización del informe.

Los SAE deben informarse hasta el final del estudio dentro de los Países Bajos, como se define en el protocolo.

8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Parámetros de estudio primarios y secundarios:

Los criterios de valoración del estudio se analizarán de acuerdo con los principios de intención de tratar. Todos los parámetros de punto final son variables continuas. Los datos se calcularán como media DE, mediana (rango percentil) según la naturaleza y distribución de la variable. Los cambios dentro del grupo desde el inicio se probarán con la prueba t pareada independiente o la prueba de rango con signo de Wilcoxon. Las diferencias entre grupos se compararán después de 26 semanas entre liraglutida y el control. Los criterios de valoración se analizarán mediante un modelo de regresión lineal, con sexo, edad, IMC y HBA1C como covariables. Para las covariables edad, IMC y HbA1c en el análisis primario se utilizará el valor de referencia. El conjunto de datos para el análisis primario incluirá datos de todos los sujetos con al menos una medición posterior al inicio. El análisis se realizará con SPSS. Se aplicará un nivel de significación bilateral de p < 0,05.

9 DECLARACIÓN DEL REGLAMENTO

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la "Declaración de Helsinki" (modificada en Tokio, Venecia y Hong Kong, Somerset West y Edimburgo) y de acuerdo con la Guía de buenas prácticas clínicas (CPMP/ICH/135/95 - 17 de julio de 1996).

10. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, SEGUIMIENTO Y PUBLICACIÓN

Manejo y almacenamiento de datos y documentos:

A los participantes del estudio se les proporciona un nombre de estudio con la letra "MV" seguido del número de inscripción (1-50). El nombre del estudio está asociado a un número de estudio de siete dígitos elegido al azar. El número de estudio se utilizará para registrar al participante en el Registro Electrónico de Pacientes del LUMC. Este archivo se utilizará como registro general del paciente, así como para la recopilación de las mediciones de laboratorio de rutina necesarias para el tratamiento clínico y del estudio. Las imágenes de resonancia magnética se archivarán bajo este registro para salvaguardar el anonimato. El investigador principal almacenará la lista de códigos de identificación de sujetos y solo el investigador principal y el líder del proyecto podrán acceder a ella. Los datos extraídos del archivo del estudio en el Registro Electrónico de Pacientes y de las imágenes de resonancia magnética se guardarán en un archivo SPSS. A partir de este archivo no se puede conocer la verdadera identidad de los participantes del estudio. Los datos se conservarán durante quince años. Las muestras de sangre se congelarán y almacenarán de forma anónima utilizando el nombre y el número de estudio mencionados anteriormente. Para las pruebas de laboratorio ad hoc de biomarcadores inflamatorios, endocrinos y otros, las muestras de sangre se conservarán durante un período máximo de tres años. Solo el equipo de investigadores puede acceder a las muestras de sangre.

Para garantizar que en emergencias médicas, la participación del paciente en el estudio sea evidente, cada paciente recibirá un archivo de paciente en el registro electrónico de pacientes. En este expediente personal, el investigador mencionará el número de estudio del paciente, incluido el procedimiento de desenmascaramiento y notificación a los investigadores. En este archivo se almacenará el consentimiento informado firmado por el paciente.

Política de divulgación y publicación pública: El análisis de los datos será realizado por los investigadores. Novo Nordisk no participa en el análisis de datos ni en la publicación de los resultados del ensayo en artículos revisados ​​por pares. Los resultados del estudio se someterán a artículos revisados ​​por pares, también en caso de que la hipótesis no haya sido probada.