Effekt av Liraglutid på kardiovaskulära slutpunkter hos diabetes mellitus typ 2-patienter (MAGNA VICTORIA)

1. INTRODUKTION OCH MOTIVERING

   Typ 2-diabetes mellitus är en endemisk sjukdom associerad med fetma och en stillasittande livsstil. År 2025 förväntas prevalensen av DM2-patienter över hela världen vara 334 miljoner. År 2000 uppskattningsvis fanns det 2,9 miljoner diabetesrelaterade dödsfall världen över. Särskilt hjärt- och kärlsjukdomar bidrar i hög grad till den höga dödligheten. Diabetespatienter har en tvåfaldig överrisk för ett brett spektrum av kärlsjukdomar, oberoende av andra riskfaktorer, vilket gör hjärt-kärlsjukdom till den vanligaste dödsorsaken för diabetespatienter. Därför är behandlingen av DM2 inriktad på att förebygga hjärt-kärlsjukdomar och andra diabetesrelaterade komplikationer såsom retinopati, neuropati och nefropati. Tyvärr, trots livsstilsråd, glukossänkande behandling och samtidig behandling av andra riskfaktorer som högt blodtryck och dyslipidemi, är komplikationsfrekvensen fortfarande hög. Klassiska glukossänkande behandlingsstrategier som sulfonylureaderivat och insulin kan i slutändan inte kontrollera sjukdomen, delvis för att de deltar i den onda cirkeln av ökad kroppsvikt och insulinresistens. Ett hoppfullt nytt terapeutiskt medel är Glucagon Like Peptide-1-analogen Liraglutid. Förutom sin glukossänkande effekt minskar den kroppsvikten vilket resulterar i ökad insulinkänslighet. Gruppen av GLP-1-analoger är därför allmänt föreskrivna nuförtiden. Effekten på det kardiovaskulära systemet har dock inte undersökts ännu. Eftersom hjärt-kärlsjukdom är det största hotet för DM2-patienten, är effekten av detta nya läkemedel på hjärt-kärlsystemet en mycket viktig fråga. Intressant nog kan en kardioskyddande effekt från Liraglutid förväntas både på grund av den associerade viktminskningen och på grund av en direkt skyddande effekt på hjärtat. Utredarna antar att behandling med Liraglutid förbättrar hjärtfunktionen hos DM2-patienter. Patogenesen av kardiovaskulär sjukdom i DM2 är ganska komplex och multifaktoriell. I slutändan utvecklar de flesta patienter hjärtinfarkt och/eller hjärtsvikt. Ofta har DM2-patienter redan subkliniska tecken på hjärtdysfunktion innan DM2 upptäcks, det främsta tidiga tecknet är diastolisk dysfunktion. Diastolisk dysfunktion är en stark prediktor för dödlighet. De subkliniska egenskaperna hos hjärtdysfunktion är starkt förknippade med ett tillstånd som kallas det metabola syndromet. Det metabola syndromet består av förekomsten av tre av fem av följande riskfaktorer: 1. förhöjd midjeomkrets; 2. förhöjda triglycerider; 3. reducerat HDL-C; 4. förhöjt blodtryck; 5. förhöjt fasteblodsocker inklusive förhöjda blodsockernivåer i diabetesområdet. Med dessa kriterier uppfyller de flesta patienter med diabetes kriterierna för det metabola syndromet. Ett nyckelelement i patogenesen av det metabola syndromet kan vara ektopiskt fettavlagring; det tidigaste tecknet på syndromet är visceral adiposity. Utöver visceral adiposity förekommer betydande avlagring av ektopiska fettdepåer i levern, hjärtat, skelettmuskulaturen och njurarna. Triglyceridackumulering i kardiomyocyten kallas myokardsteatos. Studier utförda av vår grupp har visat att kalorirestriktion resulterar i en minskning av myokardiell steatos och förbättring av diastolisk funktion. Följaktligen verkar myokardsteatos och associerad hjärtdysfunktion vara reversibla, vilket är fallet för leversteatos. Den förmodade mekanismen för steatos som resulterar i hjärtdysfunktion tros förklaras av ett fenomen som kallas lipotoxicitet. Förändrad substratmetabolism och insulinresistens hos kardiomyocyter kan också spela en viktig roll i patogenesen av hjärtdysfunktion vid fetma och DM2. Systemisk och hjärtinsulinresistens har visat sig vara associerad med ökad produktion av toxiska lipider som diacylglycerol och ceramid. Den ultimata behandlingen för fetma och diabetesrelaterad hjärtsjukdom verkar vara viktminskning. Livsstilsinterventionsprogram har dock upprepade gånger varit misslyckade för att ha en varaktig långsiktig effekt. Liraglutid karakteriseras som en långverkande, human GLP-1-analog eftersom den visar 97 % homologi med aminosyrasekvensen för humant GLP-1. Fas 3a-programmet för Liraglutid omfattar fem kliniska prövningar där behandling med Liraglutid studerades i varje steg av behandlingskaskaden för typ 2-diabetes mellitus. I fem studier jämfördes Liraglutid direkt med standardbehandling. Det kliniska utvecklingsprogrammet för fas 3a, innefattade 3 978 exponerade patienter med DM2, undersökte effekten och tolerabiliteten av Liraglutid 1,2 eller 1,8 mg dagligen (n = 2735) som monoterapi och i kombination med olika orala antidiabetika. Fas 3a-studierna visade HBA1C-reduktioner på 1-1,5 % och fastande plasmaglukosreduktioner på 0,83 - 2,39 mmol/L. Dessutom var viktminskningen konsekvent: Liraglutid 1,8 mg som monoterapi åtföljdes av en genomsnittlig viktminskning på 2,5 kg under en 52-veckorsperiod. En delstudie av två fas 3a-studier visade att viktminskningen orsakad av Liraglutid främst orsakas av en minskning av fettmassan; det viscerala fettutrymmet minskade med 16 % från baslinjen under 26 veckor med Liraglutid 1,2 mg dagligen. Nya experimentella data tyder på att GLP-1 och dess analoger har direkta effekter på hjärtat. I studier på råtthjärta minskade storleken på en infarkt med mer än 50 % genom en infusion av GLP-1. Effektivitet efter konditionering av GLP-1 visades också i ett ex vivo-råttahjärta. Exendin-4 visades minska infarktstorleken med cirka 56 % respektive 39 % i globala råtta och grisfokala modeller av hjärtischemi. GLP-1-receptorn (GLP-1R) finns i kardiomyocyterna såväl som i endotelet och glatta muskelcellerna i myokardkärlen. Celldödseffektormekanismerna som GLP-1R riktar sig till verkar vara mitokondriell permeabilitetsövergång och apoptos. Djurstudier har föreslagit förbättrad myokardkontraktilitet efter GLP-1-administrering. Till exempel visade hundar med dilaterad kardiomyopati som behandlats med GLP-1 i 48 timmar starka förbättringar i myokardiell kontraktilitet och hjärtminutvolym. GLP-1-infusion var associerad med ökat myokardiellt glukosupptag, vilket tyder på förbättrad insulinkänslighet hos kardiomyocyterna. I några få små kliniska studier infunderades GLP-1 till patienter efter PCI i cirka 72 timmar och till patienter som valts ut för elektiv kransartär bypasstransplantation från 12 timmar före till 48 timmar efter operationen. Den senare gruppen visade en förbättrad metabolisk profil men ingen hemodynamisk förändring. Däremot fann man en ökning av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) från 29 % till 39 % i den tidigare studien, såväl som i en studie av 12 diabetespatienter, överviktiga hjärtsviktspatienter (New York Heart Association klass III/IV, LVEF ≤ 40 %), givet GLP-1-infusion i 5 veckor: i slutet av behandlingen visade dessa patienter en ökad LVEF, hjärtminutvolym och förbättrade poäng i ett livskvalitetsformulär. Ett antal laboratoriestudier har föreslagit en vasorelaxerande effekt av GLP-1. Ingen pressoreffekt har hittats associerad med GLP-1-behandling i studier på diabetespatienter. Faktum är att en minskning av både systoliskt och diastoliskt blodtrycksvärden noterades hos DM2-patienter efter en 82-veckors exenatidstudie [33], på ett sätt som korrelerade med viktminskning. Nyligen genomförda experiment (opublicerade data) har visat att GLP-1-analogen exendin - 4 kan skydda mot ateroskleros och icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) i APOE 3 - Leiden.CETP-möss på en västerländsk diet, troligen också på grund av minskat uttryck av hepatisk CETP som minskad monocytrekrytering från cirkulationen till kärlväggen. Dessutom förbättrades leversteatos av en GLP-1-receptoragonist hos möss. Hittills har inga dedikerade kliniska studier utförts för att systematiskt studera effekterna av GLP-1-analoger på kardiovaskulär funktion. Med tanke på konsekvensen i resultaten från djurförsök och kliniska observationer verkar detta område vara moget för kliniska studier. Gynnsamma effekter på kardiovaskulära effektmått kommer att vara avgörande för att konsolidera den terapeutiska profilen för Liraglutid. Även om storskaliga studier av kardiovaskulära endpoints pågår, är ett attraktivt alternativ att utföra småskaliga, korttidsstudier med avancerad kardiovaskulär avbildningsteknik. Därigenom få insikt på vilket sätt GLP-1-behandling påverkar det kardiovaskulära systemet. Avancerad kardiovaskulär magnetisk resonanstomografi och spektroskopi (MRT/S) gör det möjligt att bedöma effekter av interventioner, i relativt små grupper av patienter under en begränsad tidsperiod. Eftersom dessa kardiovaskulära parametrar är starka och kliniskt relevanta prediktorer för kardiovaskulära händelser, är mätningar av dessa parametrar med MRT/S värdefulla. Vår forskargrupp har utvecklat avancerade kardiovaskulära MRI- och MRS-tekniker och algoritmer och fått utökad erfarenhet inom området DM2-relaterad hjärtfunktion och lipidmetabolism.

2. REKRYTERING OCH SCREENINGSPROCEDUR AV STUDIEPOPULATION

   Patienter kommer att rekryteras från poliklinikerna vid Leiden University Medical Center, allmänläkare, lokala sjukhus och genom annonsering. Patienternas egna fysiker kommer att uppmanas att peka berättigade patienter till möjligheten att delta i studien. Vid intresse informeras patienterna av huvudutredaren. Patienterna kommer att få muntlig och skriftlig förklaring om studien. Efter en betänketid på två veckor ombeds patienter att ge ett skriftligt bekräftelse på informerat samtycke för att delta. Sedan kommer en medicinsk screening att ske. Screening kommer att utföras efter en fasta över natten på minst 12 timmar. Screeningen kommer att bestå av sjukdomshistoria, fysisk undersökning bestående av mätning av längd, kroppsvikt, hjärtfrekvens, blodtryck samt undersökning av bröstkorg och buk. Dessutom kommer laboratorietester och vilo-EKG att utföras. Om patienten är berättigad och villig att delta i studien och har undertecknat det informerade samtycket, kommer patienten att inkluderas. Informerat samtycke måste erhållas innan någon rättegångsrelaterad verksamhet äger rum. Efter införande i studieprotokollet kommer patientens behandlande läkare och allmänläkare att meddelas. Även om patienterna är fria att lämna studien när som helst, kommer det att göras försök att rekrytera patienter som sannolikt kommer att fortsätta studien tills den slutförs.

3. BERÄKNING AV PROVSTORLEK

   På grund av frånvaron av data om effekterna av GLP-1 hos DM2-patienter utan hjärtsvikt, är det svårt att beräkna den provstorlek som behövs för att upptäcka skillnader mellan myokardfunktion vid 26 veckor mellan aktiv behandling och kontroller. Kliniskt relevanta skillnader och standardavvikelser för två studier valdes för att generera data för beräkningen av provstorleken. Datan vi använde för att införliva precisionen i MRT-bedömningen av hjärtfunktionen genererades av en studie utförd av vår grupp med pioglitazon vs metformin på hjärtfunktionsparametrar. För att uppskatta effekten av GLP-1-behandling på hjärtfunktionen har vi endast data från en pilotstudie med åtta DM2-patienter med hjärtsvikt. Beräkningar för diastoliska funktionsparametrar baserades på "tidlig decelerationstopp" och för systolisk funktion på basis av "ejektionsfraktion". Med en styrka på 90 % och alfa = 0,05 kommer grupper varierande från 9 till 17 patienter att behövas. I ett jämförbart försök var bortfallet 10 %. Med tanke på att den studerade populationen kommer att ha en signifikant bättre systolisk funktion än hjärtsviktspatienterna som studerats av Sokos et al, kan skillnaderna vara mindre. Sammanfattningsvis uppskattar utredarna att de kan detektera ett kliniskt relevant, signifikant resultat med 90 % effekt och alfa = 0,05 med 25 patienter i varje grupp.

4. ANVÄNDNING AV SAMINTRVENTION

   Patienter bör fortsätta att använda det orala glukossänkande läkemedlet metformin under studien. För glykemisk kontroll efter initiering av studieläkemedlet kommer gällande kliniska riktlinjer att följas. Utesluten samtidig behandling: tiazolidindioner, andra GLP-1-analoger eller DPP-IV-hämmare, fibrater, prednison, cytostatika och antiretroviral behandling.

   Tillåten samtidig medicinering: annan medicinering som krävs, inklusive SU-derivat, insulin, blodtryckssänkande medel och tillfällig smärtstillande och antibiotikabehandling. Glykemisk behandling under studien kommer att utföras enligt beskrivningen i bilaga 1. För att undvika den potentiella risken för hypoglykemi kommer ett rigoröst schema för övervakning och behandlingsjustering att tillämpas, vilket i stor utsträckning kommer att förhindra risken för hypoglykemi. Dessutom kommer patienterna att instrueras hur man känner igen och hanterar en hypo- eller hyperglykemisk episod. Lämpliga individualiserade justeringar kommer att göras i det osannolika fallet av en hypo- eller hyperglykemisk episod. Rutinmässig självmätning av blodsocker av studiedeltagarna kommer att utföras en gång i veckan. Dessutom kommer patienter med insulin att instrueras att utföra rutinmässig självmätning av blodsocker oftare när studieläkemedel och/eller insulindosering titreras (se bilaga 1).

   Vidare uppmanas patienter att inte ändra sin diet eller nivå av fysisk aktivitet under studieperioden och adekvat preventivmedel är obligatoriskt för att delta i studien.

5. RANDOMISERING, BLINDING OCH BEHANDLINGSFÖRDELNING

   Efter medicinsk screening och ömsesidig överenskommelse om deltagande i studien kommer patienter att randomiseras genom blockrandomisering, stratifierad 1:1 för kön och insulinanvändning. Ett randomiseringsschema kommer att utarbetas av forskningsfarmaceuten som är anställd vid Institutionen för klinisk farmaci. Kodade och förseglade kuvert för varje deltagare kommer att förvaras på avdelningen för radiologi. I händelse av säkerhetsproblem är de förseglade kuverten lätt tillgängliga för huvudutredaren och projektledaren. I händelse av en allvarlig biverkning - eller en medicinsk nödsituation som kräver kunskap om studiemedicinen - kommer randomiseringskoden att brytas. För att säkerställa att patientens deltagande i studien är uppenbart i medicinska nödfall kommer varje patient att få en patientfil i det elektroniska patientregistret. I denna personakt kommer patientens studienummer inklusive proceduren för avblindning och underrättelse till utredarna att nämnas. När hela studien är avslutad kommer randomiseringslistan att lämnas till huvudutredaren av farmaceuten.

6. STUDIEPROCEDURER

   Återkallande av enskilda försökspersoner: Patienter kan lämna studien när som helst av vilken anledning som helst om de vill göra det utan några konsekvenser. Ansvarig utredare kan också dra tillbaka ett ämne om fortsatt deltagande enligt hans uppfattning är skadligt för försökspersonens välbefinnande. Patienter kan också dras tillbaka vid protokollöverträdelser och bristande efterlevnad. När en försöksperson drar sig ur studien kommer en läkarundersökning att göras. Vid utsättning på grund av en allvarlig eller allvarlig biverkning kommer lämpliga laboratorietester eller andra speciella undersökningar att utföras. Slutligen kan patienter dras tillbaka från studiedeltagandet om ett tillfälligt fynd vid MR-undersökningen - till exempel en malignitet - påverkar förhållandet mellan motivering och risker / fördelar.

   Särskilda kriterier för återkallelse: ej tillämpligt

   Ersättning av enskilda patienter efter utsättning: Patienter kommer inte att ersättas efter utsättning.

   Uppföljning av patienter som tagits ur behandling: Uppföljning av patienter efter utsättning kommer att göras av behandlande fysiker (allmänläkare i de flesta fall). Omedelbart efter avslutad studie kommer den behandlande fysikern att uppdateras om patientens tillstånd och laboratorieresultat och om patienten var i kontrollgruppen eller interventionsgruppen.

   För tidig avslutning av studien: I händelse av tre allvarliga biverkningar kommer studien att avslutas i förtid och en oberoende kommitté kommer att uppmanas att undersöka säkerheten i studien. Vidare kommer utredarna att avsluta studien i förtid när antalet försökspersoner som tagits ur studien överstiger det antal som används för beräkning av urvalsstorlek, dvs totalt 16 individer.

7. BIVERKNINGAR, ALLVARLIGA BIVERKNINGAR och MISSTÄNKTA OVÄNTADE ALLVARLIGA BIVERKNINGAR

Biverkningar (AE):

Biverkningar definieras som alla oönskade upplevelser som inträffar hos en patient under en klinisk prövning, oavsett om den anses relaterad till den använda medicinen eller de infunderade läkemedlen. Alla biverkningar som rapporteras spontant av försökspersonen eller observerades av utredaren eller hans/hennes personal kommer att registreras på datainsamlingsformuläret för biverkningar. Intensiteten av dessa biverkningar kommer att graderas av utredaren enligt följande:

• Mild: Obehag noterat men inga störningar av normal daglig aktivitet
• Måttlig: Obehag tillräckligt för att minska eller påverka normal daglig aktivitet
• Allvarlig: Oförmåga att arbeta eller utföra dagliga aktiviteter. Alla negativa händelser kommer aktivt att undersökas genom att ställa frågan: "Har du haft några klagomål sedan sist vi pratade/träffades?" vid alla besök. Alla negativa händelser kommer att följas tills de har avtagit eller tills en stabil situation har uppnåtts. Beroende på händelsen kan uppföljning kräva ytterligare tester eller medicinska procedurer enligt anvisningarna.

Händelsens kronicitet kommer att klassificeras av utredaren på en trepunktsskala enligt definitionen nedan:

• Enstaka tillfälle: Enstaka evenemang med begränsad varaktighet
• Intermittent: Flera avsnitt av en händelse, var och en av begränsad varaktighet
• Ihållande: Händelse som kvarstår på obestämd tid För varje biverkning kommer förhållandet till det använda läkemedlet eller infunderade läkemedlet (definitivt, troligt, möjligt, okänt, definitivt inte) som bedömts av utredaren att registreras, såväl som alla åtgärder som vidtas i samband med till den negativa händelsen, kommer att registreras. Förekomsten av en biverkning som är dödlig, livshotande, invalidiserande eller kräver sjukhusvistelse på sjukhus, eller orsakar medfödd anomali, kommer att beskrivas enligt CHMP:s riktlinjer som (misstänkta) "allvarliga" biverkningar och kommer att meddelas skriftligen till medicinsk-etiska kommittén.

Vidare kommer utredarna att kopiera Novo Nordisk när de påskyndar SAR och SUSAR till behöriga myndigheter och kommer att rapportera alla SAR relaterade till Novo Nordisks produkt till Novo Nordisk. Inlämningen till Novo Nordisk måste dock ske inom dag 15 från det att utredaren fått kännedom om ett giltigt ärende oavsett lokala tidslinjer för rapportering till myndigheterna. Alla graviditeter hos försökspatienter som inträffar under användning av en Novo Nordisk-produkt måste rapporteras till Novo Nordisk.

Allvarliga biverkningar (SAE):

En allvarlig biverkning är varje ogynnsam medicinsk händelse eller effekt som vid valfri dos:

• resulterar i döden;
• är livshotande (vid tidpunkten för händelsen);
• kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintliga slutenvårdspatienters sjukhusvistelse;
• resulterar i bestående eller betydande funktionshinder eller oförmåga;
• är en medfödd anomali eller fosterskada;
• Alla andra viktiga medicinska händelser som kanske inte leder till döden, är livshotande eller kräver sjukhusvistelse, kan betraktas som en allvarlig negativ upplevelse när händelsen, baserat på lämplig medicinsk bedömning, kan äventyra försökspersonen eller kan kräva en intervention för att förhindra en av de resultat som anges ovan.

Sponsorn kommer att rapportera SAE:erna till den ackrediterade METC som godkände protokollet, inom 15 dagar efter att sponsorn har fått första kännedom om de allvarliga biverkningarna.

SAE som leder till döden eller är livshotande ska rapporteras påskyndat. Den påskyndade rapporteringen kommer att ske senast 7 dagar efter att den ansvariga utredaren har fått första kännedom om biverkningen. Detta är för en preliminär rapport med ytterligare 8 dagar för slutförande av rapporten.

Misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR):

Oväntade biverkningar är SUSAR om följande tre villkor är uppfyllda:

1. händelsen måste vara allvarlig
2. det måste finnas en viss grad av sannolikhet att händelsen är en skadlig och en oönskad reaktion på det undersökta läkemedlet, oavsett administrerad dos;

3. biverkningen måste vara oväntad, det vill säga att biverkningens art och svårighetsgrad inte överensstämmer med produktinformationen som registreras i:

   • Sammanfattning av produktegenskaper (SPC) för ett godkänt läkemedel;
   • Utredarbroschyr för ett otillåtet läkemedel. Sponsorn kommer att rapportera påskyndade alla SUSAR till de behöriga myndigheterna i andra medlemsstater, i enlighet med medlemsstaternas krav.

Den påskyndade rapporteringen kommer att ske senast 15 dagar efter att sponsorn fått första kännedom om biverkningarna. För dödsfall eller livshotande fall är fristen högst 7 dagar för en preliminär rapport med ytterligare 8 dagar för komplettering av rapporten.

SAE måste rapporteras till slutet av studien i Nederländerna, enligt definitionen i protokollet

8. STATISTISK ANALYS

Primära och sekundära studieparametrar:

Studiens effektmått kommer att analyseras enligt intention-to-treat principer. Alla ändpunktsparametrar är kontinuerliga variabler. Data kommer att beräknas som medel-SD, median (percentilintervall) enligt variabelns art och fördelning. Inom grupp kommer förändringar från baslinjen att testas med oberoende parat t-test eller Wilcoxon signed-rank test. Skillnaderna mellan grupperna kommer att jämföras efter 26 veckor mellan Liraglutid och kontroll. Endpoints kommer att analyseras med hjälp av en linjär regressionsmodell, med kön, ålder, BMI och HBA1C som kovariater. För kovariaternas ålder, BMI och HbA1c i den primära analysen kommer baslinjevärdet att användas. Datauppsättningen för den primära analysen kommer att inkludera data från alla försökspersoner med minst en post-baseline-mätning. Analys kommer att utföras med SPSS. En 2-sidig signifikansnivå på p < 0,05 kommer att tillämpas.

9 FÖRESKRIFTSUTTALANDE

Studien kommer att genomföras enligt principerna i "Helsingforsdeklarationen" (som ändrats i Tokyo, Venedig och Hongkong, Somerset West och Edinburgh) och i enlighet med riktlinjerna för god klinisk praxis (CPMP/ICH/135/95) - 17 juli 1996).

10. ADMINISTRATIVA ASPEKTER, ÖVERVAKNING OCH PUBLICERING

Hantering och lagring av data och dokument:

Studiedeltagare får ett studienamn med bokstaven "MV" följt av antalet anmälda (1-50). Studiens namn är kopplat till ett slumpmässigt valt sjusiffrigt studienummer. Studienumret kommer att användas för att registrera deltagaren i LUMC:s elektroniska patientregister. Denna fil kommer att användas som den allmänna patientjournalen, såväl som insamling av rutinmässiga laboratoriemätningar som behövs för klinisk behandling och studiebehandling. MRT-bilderna kommer att arkiveras under detta register så att anonymiteten säkerställs. Försöksidentifikationskodlistan kommer att lagras av huvudutredaren och kommer endast att vara tillgänglig för huvudutredaren och projektledaren. Data som extraherats från studiefilen i det elektroniska patientregistret och från MR-bilderna kommer att sparas i en SPSS-fil. Från denna fil kan inte studiedeltagarnas verkliga identitet upptäckas. Uppgifterna kommer att lagras i femton år. Blodproverna kommer att frysas och lagras anonymt med ovannämnda studienamn och studienummer. För ad hoc laboratorietester av inflammatoriska, endokrina och andra biomarkörer kommer blodprover att bevaras i högst tre år. Blodproverna är endast tillgängliga av utredarteamet.

För att säkerställa att patientens deltagande i studien är uppenbart i medicinska nödfall kommer varje patient att få en patientfil i det elektroniska patientregistret. I denna personakt kommer utredaren att nämna patientens studienummer inklusive proceduren för avblindning och underrättelse till utredarna. I den här filen kommer patientens undertecknade formulär för informerat samtycke att lagras.

Offentliggörande och publiceringspolicy: Dataanalysen kommer att utföras av utredarna. Novo Nordisk har ingen roll i dataanalys och/eller publicering av resultaten av studien i peer reviewed papers. Resultaten av studien kommer att skickas till peer reviewed papers, även om hypotesen inte har bevisats.