ループス腎炎に対する経口ステロイドを使用しないリツキシマブとミコフェノール酸モフェチルの試験 (RITUXILUP)
ループス腎炎の治療のための経口ステロイドを使用しないリツキシマブとミコフェノール酸モフェチルの第 3 相非盲検ランダム化多施設共同試験
多系統自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス (SLE) の治療は、特に腎障害 (ループス腎炎) がある場合に、依然として課題です。 過去 60 年間、コルチコステロイドはループス腎炎の治療のバックボーンでしたが、重大な毒性と関連しています。
非腎性狼瘡および狼瘡腎炎におけるリツキシマブのランダム化プラセボ対照試験は主要エンドポイントを満たしていませんでしたが、リツキシマブによるB細胞除去が従来の治療法に抵抗性の狼瘡疾患に有効である可能性があることを示唆するデータが蓄積されています。 さらに、私たちのパイロットデータは、経口ステロイドなしでミコフェノール酸モフェチル（MMF）にリツキシマブを追加すると、MMFと高用量の経口コルチコステロイドを含む標準治療と少なくとも同程度に腎反応を誘発する効果があることを示唆しています。
RITUXILUP は、MMF 療法にリツキシマブを追加することがループス腎炎の新たな再燃の治療に有用であるかどうか、および長期にわたるステロイド節約効果があるかどうかを実証することを目的とした、概念実証、非盲検、無作為化、対照、多施設試験です。 MMF と経口プレドニゾロンの従来のレジメンと同等の有効性と高い安全性を備えた効果。 この試験が成功すれば、ループス腎炎の管理を劇的に変える可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
試験概要
タイトル RITUXILUP - LUPus 腎炎の治療のための経口ステロイドなしの RITUXImab とミコフェノール酸モフェチル (MMF) の非盲検ランダム化多施設比較試験
目的
- リツキシマブ、メチルプレドニゾロン、MMF の組み合わせは、ループス腎炎の治療に、メチルプレドニゾロン、経口ステロイド、MMF と同じくらい効果的ですか?
- 経口ステロイドの省略は、治療計画の安全性を高めますか?
設計 これは、1:1 の無作為化国際非盲検対照第 III 相多施設試験です。
サンプルサイズ 合計 252 人の患者: 各群 126 人の患者 (2017 年 4 月時点で、研究を早期に終了する決定を受けて、最大 25 人の患者を募集することが決定されました)
適格性ループス腎炎の子供 (12 歳以上) および成人 ISN/RPS クラス III A または A/C、クラス IV-G A または A/C、クラス IV-S A または A/C、および/またはクラス V尿タンパク/クレアチニン比 (PCR) ≥ 100mg/mmol.
処理
- 実験グループ - リツキシマブ、IV メチルプレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチル
- 対照群 - 経口プレドニゾロン、IV メチルプレドニゾロンおよびミコフェノール酸モフェチル。
主要な結果 主要な結果は、ステロイド処方を必要とせずに 52 週で完全な腎反応 (CR) を達成した患者の割合において、対照群と比較してリツキシマブ群の非劣性を実証することです。
副次的結果
安全性の結果:
- 深刻な感染エピソード
- 重篤な有害事象
- 代謝異常の証拠、特に新たに発症した糖尿病
経時的な疾病管理:
- 部分奏効（PR）を達成した患者の割合
- CR が安定するまでの時間
- PRする時間
- 地域の標準治療の一環として生検を繰り返した患者で組織学的寛解を達成した PR 患者の割合
- 腎または余分なフレアを有する患者の割合
- 累積ステロイド暴露
- ステロイドアームにおけるステロイドテーパーからの逸脱および/またはステロイドフリーアームにおけるステロイドの導入
52週目にSLEレスポンダー指数（SRI）で定義された応答を達成した患者の割合、およびその後は毎年、次のように定義されています。
- SELENA-SLEDAIスコアの4ポイント以上の減少;
- 新しい BILAG A 臓器ドメイン スコアはありません。
- 新しい BILAG B スコアにすぎません。
- 医師の総合評価 (PGA) が 10% を超えて悪化することはありません。
- 非プロトコル治療を受けていてはなりません。
- 52 週目に BILAG ベースの複合ループス評価 (BICLA) で定義された応答を達成した患者の割合。 BILAGの悪化なし、SLEDAI合計スコアの悪化なし、医師の総合評価（PGA）の10％以上の悪化なし、および非プロトコル治療を受けてはなりません。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Birmingham、イギリス、B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
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Leeds、イギリス、LS7 4SA
- Chapel Allerton Hospital, The Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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Leicester、イギリス、LE5 4PW
- Leicester General Hospital, University Hospitals of Leicester NHS Trust
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London、イギリス、NW3 2QG
- Royal Free London NHS Foundation Trust
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London、イギリス
- King's College Hospital
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London、イギリス、SE1 7EH
- Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust
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London、イギリス、W12 0HS
- Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
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London、イギリス、WC1N 3JN
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
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Manchester、イギリス、M13 9WL
- Manchester Royal Infirmary, Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust
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Oxford、イギリス、OX3 7LE
- Churchill Hospital, Oxford University Hospitals NHS Trust
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Stoke-on-Trent、イギリス、ST4 6QG
- Royal Stoke Hospital, University Hospitals of North Midlands NHS Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 18 ～ 75 歳の大人と 12 ～ 17 歳の子供。
-国際腎臓学会/腎病理学会（ISN / RPS）分類によって評価された、過去8週間以内の腎生検によって定義された活動性ループス腎炎：
- クラス III (A または A/C) 生存糸球体の少なくとも 20% に活動性病変がある、または
- クラス IV-S (A または A/C) 生存糸球体の少なくとも 20% に活動性病変がある、または
- クラス IV-G (A または A/C) 生存糸球体の少なくとも 20% に活動性病変がある、および/または
- クラスVおよび
- -無作為化時または無作為化前の28日以内の任意の時点で、尿タンパク質対クレアチニン比が100mg / mmol以上（> 1mg / mg）
- IVメチルプレドニゾロン、MMF、経口ステロイドまたはリツキシマブ、または解熱剤、抗ヒスタミン剤などの他の必要な薬物の使用に対する禁忌はありません
- インフォームドコンセントを提供する能力
MMF は催奇形性があり、NHS イングランドからのアドバイスに基づいているため (更新された推奨事項 (https://www.gov.uk/drug-safety-update/mycophenolate-mofetil-mycophenolic-acid-new-pregnancy-prevention-advice-for) -女性と男性) MMF の使用中および停止後の患者の場合:
- 妊娠の可能性がある女性は、治療中および治療中止後 6 週間、2 種類の効果的な避妊法を進んで使用する必要があります。
- 男性（精管切除を受けた人を含む）は、治療中および治療中止後少なくとも90日間はコンドームを使用することをいとわない. このアドバイスは、これらの製品の遺伝毒性による予防措置です。
- ミコフェノール酸モフェチルで治療された男性患者の女性パートナーは、治療中および最終投与後 90 日間、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。
除外基準:
- 糸球体の>50%の陳腐化または>50%の尿細管間質の瘢痕または糸球体の>50%の細胞の三日月
次のように定義される重度の「重大な」SLEフレア:
- BILAG 2004 中枢神経系のフレア
- または医師の意見でプロトコル内で許可されているよりも多くの免疫抑制を必要とするSLE症状
- 妊娠中または授乳中。 -出産の可能性がある女性は、感度が25 mIU / mL以上の2つの陰性妊娠検査結果を持っている必要があります：1つはスクリーニングの-8日目から-10日目の血清妊娠検査から、もう1つは1日前の尿妊娠検査からランダム化へ。 臨床的緊急性のためにタイムラインが短縮された場合、研究開始前の1〜2日以内に、感度が25 mIU / mL以上の血清妊娠検査が陰性でなければなりません
- -GPがこの研究への参加について知らされることを望まない患者
- -患者は維持ステロイドを使用してはならず、必要とすべきではなく、用量に関係なく、募集の直前の期間に12週間を超えてステロイドを使用してはなりません
- -過去4週間に2.0gを超えるIVメチルプレドニゾロンを投与された患者
- -治療用モノクローナル抗体のスクリーニング訪問から12か月以内の以前の使用、またはBまたはT細胞調節「生物学的」使用
- -静脈内免疫グロブリン/血漿交換またはシクロホスファミドのスクリーニング訪問から6か月以内の以前の使用
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、およびB型肝炎（陽性のB型肝炎コア抗体によって判断される以前の感染を含む）またはC型肝炎または結核を含むがこれらに限定されない活動性感染症
- -研究登録から3か月以内の弱毒生ワクチンの受領
- -調査官の意見では、感染のリスクが高い患者（留置カテーテル、誤嚥を伴う嚥下障害、褥瘡性潰瘍、以前の誤嚥性肺炎の病歴または再発性重度の尿路感染症を含むがこれらに限定されない）
- -侵襲性真菌感染症の既往歴
- がんの病歴
- -女性患者では、子宮頸部異形成CINの既知の病歴CINグレードIIIの子宮頸部高リスクヒトパピローマウイルスまたは異常な子宮頸部細胞診以外の異常な重要性が不明な扁平上皮細胞（ASCUS） 過去3年以内。 -状態が解決した後、患者は適格になります（例：フォローアップHPV検査が陰性であるか、子宮頸部の異常が1年以上前に効果的に治療されている）
- -研究者の意見、またはCIとの話し合いの後、この研究に参加することで参加者を危険にさらす付随する病状または異常な血液結果。
- 全身性コルチコステロイド療法を必要とする併存疾患。
- 現在の薬物乱用。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：リツキシマブ
リツキシマブ、メチルプレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチル
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他の名前：
他の名前：
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アクティブコンパレータ：経口プレドニゾロン
経口プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびミコフェノール酸モフェチル
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他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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1年以内に経口ステロイドを処方する必要なく、52週で完全な腎反応（CR）
時間枠：1年
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1年以内に経口ステロイドを処方する必要なく、52週で完全な腎反応を達成した参加者の割合。ただし、最大14日間の最大30mgの1コースまたはステロイドの筋肉内または関節内注射を除く
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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重篤な感染性エピソード、重篤な有害事象および有害事象
時間枠：2年
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4. ステロイド曝露に関連する代謝異常: 5. 1 年および 2 年間にわたる累積的なステロイド曝露 6.
B細胞枯渇患者における経口ステロイドの導入 7. 1年および2年で>10mgの経口プレドニゾロンを必要とする患者
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2年
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ステロイド曝露に関連する代謝異常
時間枠：2年
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2年
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1年および2年にわたる累積ステロイド曝露
時間枠：2年
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2年
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B細胞枯渇患者における経口ステロイドの導入
時間枠：2年
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2年
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1年および2年で>10mgの経口プレドニゾロンを必要とする患者
時間枠：2年
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2年
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6、18、および 24 か月で CR を達成した患者の割合
時間枠：2年
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2年
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6、12、8、および 24 か月で PR を達成した患者の割合
時間枠：2年
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PR は次のように定義されます。 i) ベースラインでの eGFR または |
2年
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CRが安定するまでの平均時間とPRが安定するまでの平均時間
時間枠：2年
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2年
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増殖性病変がなく、新しい内皮下または上皮下沈着物がないことから判断して、組織学的寛解を達成した PR 患者の割合
時間枠：2年
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2年
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1 年後に腎以外の臓器系で BILAG 2004 B が 1 つ以下の患者の割合
時間枠：2年
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2年
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腎炎患者の割合
時間枠：2年
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フレアは次のように識別されます。 i) タンパク尿 >50% 増加 ii) かつ 2 回の来院で 100mg/mmol を超える iii) および/または正常な腎機能および正常な尿沈渣を有する患者では、2 回の eGFR の >20% の低下 フレアの可能性が証明されるべきである腎生検を繰り返します。 |
2年
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CR および PR を達成した患者における腎フレアまでの平均時間
時間枠：2年
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2年
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52週で正常な血清C3、C4および抗dsDNA抗体を達成した患者の割合
時間枠：2年
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2年
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その他の成果指標
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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リツキシマブの再投与が必要な患者
時間枠：2年
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2年
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-新しい細胞毒性の追加が必要な患者
時間枠：2年
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2年
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非腎性 BILAG 2004 A スコアまたはフレアおよび A フレアまでの時間の患者
時間枠：2年
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2年
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LupusQoL©、SF-36、EQ5D のベースライン、1 年、2、3、4 年の改善
時間枠：2年
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2年
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アドヒアランスの尺度として治療薬レベルを達成している患者 - ミコフェノール酸およびヒドロキシクロロキンのレベルによって判断される
時間枠：2年
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2年
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B細胞枯渇の完全性および持続時間と主要エンドポイントの達成との関係
時間枠：2年
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2年
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免疫グロブリン値が低下している患者
時間枠：2年
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2年
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- スタディディレクター：Liz Lightstone, Dr、Imperial College London
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- If Rituximab together with MMF is shown to be as good as standard treatment with MMF and oral steroids, it would be the first time in 60 years that patients with lupus nephritis could be spared the burden of long term steroids.
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
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- メチルプレドニゾロン
- メチルプレドニゾロンヘミスクシネート
- 酢酸プレドニゾロン
- ヘミコハク酸プレドニゾロン
- リン酸プレドニゾロン
- リツキシマブ
- ミコフェノール酸
その他の研究ID番号
- CRO2035
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