不口服类固醇的利妥昔单抗和吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的试验 (RITUXILUP)
Rituxmab 和 Mycophenolate Mofetil 不口服类固醇治疗狼疮性肾炎的第 3 期开放标签随机多中心对照试验
多系统自身免疫性疾病系统性红斑狼疮 (SLE) 的治疗仍然是一个挑战，特别是当有肾脏受累时（狼疮性肾炎）。 在过去的 60 年里，皮质类固醇一直是治疗狼疮性肾炎的支柱，但它们与显着的毒性有关。
尽管利妥昔单抗在非肾性狼疮和狼疮性肾炎中的随机安慰剂对照试验未达到其主要终点，但越来越多的数据表明，利妥昔单抗消除 B 细胞可能对常规治疗难治性狼疮疾病有效。 此外，我们的试点数据表明，在没有口服类固醇的霉酚酸酯 (MMF) 中加入利妥昔单抗在诱导肾脏反应方面至少与包含 MMF 和高剂量口服皮质类固醇的标准护理一样有效。
RITUXILUP 是一项概念验证、开放标签、随机、对照、多中心试验，旨在证明在 MMF 疗法中加入利妥昔单抗是否有助于治疗新发的狼疮性肾炎，以及它是否具有持久的类固醇保留、有益与 MMF 和口服泼尼松龙的传统方案相比，具有相同的疗效和更高的安全性。 如果成功，该试验有可能显着改变狼疮性肾炎的治疗。
研究概览
详细说明
试验概要
标题 RITUXILUP - 利妥昔单抗和吗替麦考酚酯 (MMF) 的开放标签随机多中心对照试验，无需口服类固醇治疗 LUPus 肾炎
目标
- 利妥昔单抗、甲基泼尼松龙和 MMF 的组合在治疗狼疮性肾炎方面是否与甲基泼尼松龙、口服类固醇和 MMF 一样有效？
- 省略口服类固醇是否会增加治疗方案的安全性？
设计 这是一项 1:1 随机化、国际开放标签、对照 III 期多中心试验
样本量 总共 252 名患者：每组 126 名患者（截至 2017 年 4 月，决定提前结束研究后最多招募 25 名患者）
资格 患有狼疮性肾炎 ISN/RPS III A 或 A/C 级、IV-G A 或 A/C 级、IV-S A 或 A/C 级和/或 V 级狼疮性肾炎的儿童（12 岁及以上）和成人尿蛋白/肌酐比值 (PCR) ≥ 100mg/mmol。
治疗
- 实验组——利妥昔单抗、IV甲基泼尼松龙和吗替麦考酚酯
- 对照组——口服泼尼松龙、静脉注射甲基泼尼松龙和霉酚酸酯。
主要结果 主要结果是证明利妥昔单抗组与对照组相比在第 52 周达到完全肾反应 (CR) 且无需类固醇处方的患者比例方面非劣效性。
次要结果
安全结果：
- 严重传染性发作
- 严重不良事件
- 代谢异常的证据，尤其是新发糖尿病
随着时间的推移疾病控制：
- 达到部分缓解 (PR) 的患者比例
- 稳定 CR 的时间
- 公关时间
- 在接受重复活检作为当地护理标准的一部分的患者中，达到组织学缓解的 PR 患者比例
- 有肾脏或额外耀斑的患者比例
- 累积类固醇暴露
- 在类固醇组中偏离类固醇锥度和/或在无类固醇组中引入类固醇
在第 52 周和之后每年达到 SLE 反应指数 (SRI) 定义的反应的患者比例，定义如下：
- SELENA-SLEDAI 评分降低 >4 分；
- 没有新的 BILAG A 器官领域评分；
- 不超过我新的 BILAG B 分数；
- 医师总体评估 (PGA) 没有恶化 >10%；
- 不得接受非协议治疗。
- 在第 52 周和之后每年达到基于 BILAG 的综合狼疮评估 (BICLA) 定义的反应的患者比例，定义如下： BILAG-2004 改善（BILAG A 到 B/C/D，BILAG B 到 C/D 和BILAG 没有恶化，SLEDAI 总分没有恶化，医生的整体评估 (PGA) 没有恶化超过 10%，并且必须没有接受过非协议治疗。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Birmingham、英国、B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
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Leeds、英国、LS7 4SA
- Chapel Allerton Hospital, The Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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Leicester、英国、LE5 4PW
- Leicester General Hospital, University Hospitals of Leicester NHS Trust
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London、英国、NW3 2QG
- Royal Free London NHS Foundation Trust
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London、英国
- King's College Hospital
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London、英国、SE1 7EH
- Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust
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London、英国、W12 0HS
- Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
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London、英国、WC1N 3JN
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
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Manchester、英国、M13 9WL
- Manchester Royal Infirmary, Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust
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Oxford、英国、OX3 7LE
- Churchill Hospital, Oxford University Hospitals NHS Trust
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Stoke-on-Trent、英国、ST4 6QG
- Royal Stoke Hospital, University Hospitals of North Midlands NHS Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 18-75岁成人和12-17岁儿童。
活动性狼疮性肾炎，根据国际肾脏病学会/肾脏病理学会 (ISN/RPS) 分类评估的前 8 周内肾活检定义：
- III 级（A 或 A/C）至少 20% 的活肾小球有活动性病变，或
- IV-S 级（A 或 A/C），至少 20% 的活肾小球有活动性病变，或
- IV-G 级（A 或 A/C）至少 20% 的活肾小球有活动性病变和/或
- V类和
- 在随机分配时或随机分配前 28 天内的任何时间，尿蛋白与肌酐的比率等于或大于 100mg/mmol（>1mg/mg）
- 没有使用静脉注射甲基泼尼松龙、MMF、口服类固醇或利妥昔单抗或任何其他所需药物（如退热药、抗组胺药）的禁忌症
- 提供知情同意的能力
由于 MMF 具有致畸作用，并且基于英国 NHS 的建议（更新后的建议（https://www.gov.uk/drug-safety-update/mycophenolate-mofetil-mycophenolic-acid-new-pregnancy-prevention-advice-for -女性和男性）在服用 MMF 期间和停止后的患者是：
- 有生育潜力的女性应该愿意在治疗期间和停止治疗后的 6 周内使用 2 种有效的避孕方法
- 男性（包括接受过输精管切除术的男性）在治疗期间和停止治疗后至少 90 天内应该愿意使用避孕套。 由于这些产品的遗传毒性，此建议是一项预防措施
- 接受吗替麦考酚酯治疗的男性患者的女性伴侣应在治疗期间和最后一次给药后 90 天内采取高效避孕措施
排除标准：
- >50% 的肾小球老化或 >50% 的肾小管间质瘢痕形成或 >50% 的肾小球出现细胞新月体
严重的“关键”SLE 耀斑定义为：
- BILAG 2004 CNS 系统耀斑
- 或任何 SLE 表现需要比医生认为方案允许更多的免疫抑制
- 怀孕或哺乳期。 有生育潜力的女性必须有两个阴性妊娠试验结果，灵敏度≥ 25 mIU/mL：一个来自筛查第 -8 天到第 -10 天的血清妊娠试验，另一个来自筛查前第 1 天的尿妊娠试验到随机化。 如果由于临床紧迫性而缩短时间线，则必须在研究开始前 1-2 天内进行灵敏度≥ 25 mIU/mL 的阴性血清妊娠试验
- 患者不愿意让他们的全科医生知道他们参与了这项研究
- 患者不应服用或需要维持性类固醇，并且在招募前的一段时间内，无论剂量如何，类固醇的使用时间不应超过 12 周
- 在过去 4 周内接受超过 2.0g IV 甲基泼尼松龙治疗的患者
- 治疗性单克隆抗体或 B 或 T 细胞调节“生物”使用筛选访问后 12 个月内的先前使用
- 在静脉注射免疫球蛋白/血浆置换或环磷酰胺的筛选访视后 6 个月内使用过
- 活动性感染，包括但不限于人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和乙型肝炎（包括根据乙型肝炎核心抗体阳性判断的既往感染）或丙型肝炎或肺结核
- 在参加研究后 3 个月内收到减毒活疫苗
- 研究者认为感染风险高的患者（包括但不限于留置导尿管、吞咽困难误吸、褥疮、既往吸入性肺炎病史或反复严重尿路感染）
- 既往有侵袭性真菌感染史
- 任何癌症病史
- 在女性患者中，在过去 3 年内已知宫颈发育不良 CIN III 级宫颈高危人乳头瘤病毒病史或宫颈细胞学异常，但意义未明的异常鳞状细胞 (ASCUS) 除外。 患者将在病情缓解后符合条件（例如，后续 HPV 检测为阴性或宫颈异常已在 >1 年前得到有效治疗）
- 研究者认为或在与 CI 讨论后，任何伴随的医疗状况或异常血液导致参加本研究的参与者处于危险之中。
- 需要全身皮质类固醇治疗的合并症。
- 目前滥用药物。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：利妥昔单抗
利妥昔单抗、甲泼尼龙和霉酚酸酯
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其他名称：
其他名称：
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有源比较器：口服泼尼松龙
口服泼尼松龙、甲基泼尼松龙和霉酚酸酯
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第 52 周时完全肾反应 (CR)，无需在 1 年内开口服类固醇
大体时间：1年
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在第 52 周达到完全肾脏反应而无需在 1 年内开具口服类固醇处方的参与者比例，除了一个疗程最多 30 毫克最多 14 天或一次肌肉或关节内注射类固醇
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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严重传染性事件、严重不良事件和不良事件
大体时间：2年
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4. 与类固醇暴露相关的代谢异常： 5. 1 年和 2 年内类固醇的累积暴露 6.
在 B 细胞耗尽患者中引入口服类固醇 7. 患者在 1 年和 2 年时需要 >10mg 口服泼尼松龙
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2年
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与类固醇暴露相关的代谢异常
大体时间：2年
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2年
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1 年和 2 年的累积类固醇暴露
大体时间：2年
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2年
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在 B 细胞耗竭患者中引入口服类固醇
大体时间：2年
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2年
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需要在 1 年和 2 年时口服 >10mg 泼尼松龙的患者
大体时间：2年
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2年
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在 6、18 和 24 个月时达到 CR 的患者比例
大体时间：2年
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2年
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在 6、12、8 和 24 个月时达到 PR 的患者比例
大体时间：2年
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公关定义为： i) 基线 eGFR 或 |
2年
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达到稳定 CR 的平均时间和达到 PR 的平均时间
大体时间：2年
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2年
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根据没有增殖性病变和没有新的内皮下或上皮下沉积来判断达到组织学缓解的 PR 患者比例
大体时间：2年
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2年
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1 年时在任何非肾器官系统中只有 1 个或更少 BILAG 2004 B 的患者比例
大体时间：2年
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2年
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肾耀斑患者的比例
大体时间：2年
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耀斑通过以下方式识别： i) 蛋白尿增加 >50% ii) 并且 2 次就诊超过 100mg/mmol iii) 和/或在肾功能正常和尿沉渣正常的患者中，eGFR 下降 >20% 两次 在可能的情况下应证明发作通过重复肾活检。 |
2年
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达到 CR 和 PR 的患者出现肾脏疾病发作的平均时间
大体时间：2年
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2年
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第 52 周达到正常血清 C3、C4 和抗 dsDNA 抗体的患者比例
大体时间：2年
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2年
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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需要重复使用利妥昔单抗的患者
大体时间：2年
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2年
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需要添加任何新的细胞毒性药物的患者
大体时间：2年
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2年
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患有非肾脏 BILAG 2004 A 评分或发作和发作时间的患者
大体时间：2年
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2年
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LupusQoL©、SF-36、EQ5D 在基线、1 年、2、3 和 4 年之间的改善
大体时间：2年
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2年
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患者达到治疗药物水平作为依从性的衡量标准——根据麦考酚酸和羟氯喹水平判断
大体时间：2年
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2年
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B 细胞耗竭的完整性和持续时间与主要终点的实现之间的关系
大体时间：2年
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2年
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免疫球蛋白水平降低的患者
大体时间：2年
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2年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 研究主任：Liz Lightstone, Dr、Imperial College London
出版物和有用的链接
一般刊物
- If Rituximab together with MMF is shown to be as good as standard treatment with MMF and oral steroids, it would be the first time in 60 years that patients with lupus nephritis could be spared the burden of long term steroids.
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- CRO2035
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