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Studie von Rituximab und Mycophenolat Mofetil ohne orale Steroide für Lupus Nephritis (RITUXILUP)

31. Januar 2018 aktualisiert von: Imperial College London

Offene, randomisierte, multizentrische, kontrollierte Phase-3-Studie mit Rituxmab und Mycophenolatmofetil ohne orale Steroide zur Behandlung von Lupus Nephritis

Die Behandlung der Multisystem-Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes (SLE) bleibt eine Herausforderung, insbesondere bei Nierenbeteiligung (Lupusnephritis). In den letzten 60 Jahren waren Kortikosteroide das Rückgrat der Behandlung von Lupusnephritis, aber sie sind mit erheblicher Toxizität verbunden.

Obwohl randomisierte placebokontrollierte Studien mit Rituximab bei nicht-renalem Lupus und Lupusnephritis ihre primären Endpunkte nicht erreichten, gibt es immer mehr Daten, die darauf hindeuten, dass die B-Zell-Depletion mit Rituximab bei Lupus-Erkrankungen wirksam sein könnte, die auf eine konventionelle Therapie nicht ansprechen. Darüber hinaus deuten unsere Pilotdaten darauf hin, dass die Zugabe von Rituximab zu Mycophenolatmofetil (MMF) ohne orale Steroide bei der Induktion einer Nierenreaktion mindestens so wirksam ist wie die Standardtherapie, die MMF und hochdosierte orale Kortikosteroide umfasst.

RITUXILUP ist eine offene, randomisierte, kontrollierte, multizentrische Proof-of-Concept-Studie, die zeigen soll, ob die Zugabe von Rituximab zur MMF-Therapie bei der Behandlung eines neuen Schubs von Lupusnephritis nützlich ist und ob sie einen lang anhaltenden Steroid-sparenden, vorteilhaften Effekt hat Wirkung mit gleicher Wirksamkeit und größerer Sicherheit als eine herkömmliche Behandlung mit MMF und oralem Prednisolon. Bei Erfolg hat diese Studie das Potenzial, die Behandlung von Lupusnephritis dramatisch zu verändern.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ZUSAMMENFASSUNG DER VERSUCHE

TITEL RITUXILUP – Eine offene, randomisierte, multizentrische, kontrollierte Studie mit RITUXImab und Mycophenolatmofetil (MMF) ohne orale Steroide zur Behandlung von LUPus-Nephritis

ZIELE

  1. Ist die Kombination aus Rituximab, Methylprednisolon und MMF bei der Behandlung von Lupusnephritis genauso wirksam wie Methylprednisolon, orale Steroide und MMF?
  2. Erhöht der Verzicht auf orale Steroide die Sicherheit des Behandlungsschemas?

DESIGN Dies ist eine 1:1 randomisierte, internationale offene, kontrollierte multizentrische Phase-III-Studie

PROBENUMFANG Insgesamt 252 Patienten: 126 Patienten in jedem Arm (Stand April 2017, entschieden, dass maximal 25 Patienten rekrutiert werden, nachdem entschieden wurde, die Studie vorzeitig abzuschließen)

BERECHTIGUNG Kinder (12 Jahre und älter) und Erwachsene mit Lupusnephritis ISN/RPS Klasse III A oder A/C, Klasse IV-G A oder A/C, Klasse IV-S A oder A/C und/oder Klasse V mit ein Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (PCR) ≥ 100 mg/mmol.

BEHANDLUNG

  1. Experimentelle Gruppe – Rituximab, i.v. Methylprednisolon und Mycophenolatmofetil
  2. Kontrollgruppe – orales Prednisolon, IV Methylprednisolon und Mycophenolatmofetil.

PRIMÄRES ERGEBNIS Das primäre Ergebnis ist der Nachweis der Nichtunterlegenheit des Rituximab-Arms im Vergleich zum Kontrollarm in Bezug auf den Anteil der Patienten, die in Woche 52 ein vollständiges renales Ansprechen (CR) erreichten, ohne dass eine Steroidverschreibung erforderlich war.

SEKUNDÄRE ERGEBNISSE

Sicherheitsergebnisse:

  • Schwere Infektionsepisoden
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • Hinweise auf Stoffwechselanomalien, insbesondere neu aufgetretener Diabetes

Krankheitskontrolle im Laufe der Zeit:

  • Anteil der Patienten mit Partial Response (PR)
  • Zeit bis zum stabilen CR
  • Zeit für PR
  • Anteil der Patienten in PR, die eine histologische Remission erreichen, bei denen, die eine wiederholte Biopsie als Teil des lokalen Behandlungsstandards haben
  • Anteil der Patienten mit Nieren- oder Extraflare
  • Kumulative Steroidexposition
  • Abweichung vom Steroid-Taper im Steroidarm und/oder Einführung von Steroiden im steroidfreien Arm

  • Anteil der Patienten, die ein Ansprechen erreichen, wie durch den SLE-Responder-Index (SRI) in Woche 52 und danach jährlich definiert, wie definiert durch:

    • eine Verringerung des SELENA-SLEDAI-Scores um >4 Punkte;
    • kein neuer BILAG-A-Organdomänen-Score;
    • höchstens I neue BILAG B-Note;
    • keine Verschlechterung des Doctor's Global Assessment (PGA) um > 10 %;
    • darf keine Behandlung außerhalb des Protokolls erhalten haben.
  • Anteil der Patienten, die in Woche 52 und danach jährlich ein Ansprechen erreichten, wie vom BILAG-basierten Composite Lupus Assessment (BICLA) definiert, wie definiert durch: BILAG-2004-Verbesserung (BILAG A zu B/C/D, BILAG B zu C/D und keine Verschlechterung der BILAG, keine Verschlechterung des SLEDAI-Gesamtscores, keine Verschlechterung der globalen Beurteilung des Arztes (PGA) um > 10 % und darf keine Behandlung außerhalb des Protokolls erhalten haben.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

24

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • Birmingham, Vereinigtes Königreich, B15 2TH
        • Queen Elizabeth Hospital, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
      • Leeds, Vereinigtes Königreich, LS7 4SA
        • Chapel Allerton Hospital, The Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
      • Leicester, Vereinigtes Königreich, LE5 4PW
        • Leicester General Hospital, University Hospitals of Leicester NHS Trust
      • London, Vereinigtes Königreich, NW3 2QG
        • Royal Free London NHS Foundation Trust
      • London, Vereinigtes Königreich
        • King's College Hospital
      • London, Vereinigtes Königreich, SE1 7EH
        • Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust
      • London, Vereinigtes Königreich, W12 0HS
        • Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
      • London, Vereinigtes Königreich, WC1N 3JN
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
      • Manchester, Vereinigtes Königreich, M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary, Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust
      • Oxford, Vereinigtes Königreich, OX3 7LE
        • Churchill Hospital, Oxford University Hospitals NHS Trust
      • Stoke-on-Trent, Vereinigtes Königreich, ST4 6QG
        • Royal Stoke Hospital, University Hospitals of North Midlands NHS Trust

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

10 Jahre bis 73 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  1. Erwachsene im Alter von 18-75 Jahren und Kinder im Alter von 12-17 Jahren.

  2. Aktive Lupusnephritis, definiert durch Nierenbiopsie innerhalb der letzten 8 Wochen, beurteilt nach der Klassifizierung der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS):

    1. Klasse III (A oder A/C) mit aktiven Läsionen in mindestens 20 % der lebensfähigen Glomeruli oder
    2. Klasse IV-S (A oder A/C) mit aktiven Läsionen in mindestens 20 % der lebensfähigen Glomeruli oder
    3. Klasse IV-G (A oder A/C) mit aktiven Läsionen in mindestens 20 % der lebensfähigen Glomeruli und/oder
    4. Klasse V und
    5. Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin gleich oder größer als 100 mg/mmol (> 1 mg/mg) bei Randomisierung oder zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung
  3. Keine Kontraindikationen für die Verwendung von IV-Methylprednisolon, MMF, oralen Steroiden oder Rituximab oder anderen erforderlichen Medikamenten wie Antipyretika, Antihistaminika
  4. Fähigkeit zur informierten Einwilligung

  5. Da MMF teratogen ist und auf der Grundlage der Empfehlungen von NHS England (Die aktualisierten Empfehlungen (https://www.gov.uk/drug-safety-update/mycophenolate-mofetil-mycophenolic-acid-new-pregnancy-prevention-advice-for -Frauen-und-Männer) für Patienten während der Behandlung mit MMF und nach dem Absetzen sind:

    • Frauen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, während der Behandlung und für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung 2 Formen der wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden
    • Männer (einschließlich derjenigen, die sich einer Vasektomie unterzogen haben) sollten bereit sein, während der Behandlung und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung Kondome zu verwenden. Dieser Hinweis ist eine Vorsichtsmaßnahme aufgrund der Genotoxizität dieser Produkte
    • Partnerinnen männlicher Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt werden, sollten während der Behandlung und für 90 Tage nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden

Ausschlusskriterien:

  1. Obsoleszenz von > 50 % der Glomeruli oder tubulointerstitielle Vernarbung von > 50 % oder zelluläre Halbmonde in > 50 % der Glomeruli

  2. Schweres „kritisches“ SLE-Flare definiert als:

    1. BILAG 2004 Ein Aufflackern im ZNS-System
    2. oder jede SLE-Manifestation, die nach Ansicht des Arztes eine stärkere Immunsuppression erfordert, als im Protokoll zulässig ist
  3. Schwanger oder stillend. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zwei negative Schwangerschaftstestergebnisse mit einer Sensitivität von ≥ 25 mIU/ml haben: eines von einem Serum-Schwangerschaftstest am Tag -8 bis Tag -10 des Screenings und ein weiteres von einem Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 davor zur Randomisierung. Wenn die Frist aufgrund klinischer Dringlichkeit verkürzt wird, muss innerhalb von 1-2 Tagen vor Studienbeginn ein negativer Serum-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von ≥ 25 mIU/ml vorliegen
  4. Patienten, die nicht bereit sind, dass ihr Hausarzt über ihre Teilnahme an dieser Studie informiert wird
  5. Die Patienten sollten unabhängig von der Dosis keine Erhaltungssteroide erhalten oder benötigen und sollten in dem Zeitraum unmittelbar vor der Rekrutierung nicht länger als 12 Wochen Steroide erhalten haben
  6. Patienten, die in den vorangegangenen 4 Wochen mehr als 2,0 g IV Methylprednisolon erhalten hatten
  7. Vorherige Verwendung innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening-Besuch eines therapeutischen monoklonalen Antikörpers oder einer B- oder T-Zell-modulierenden „biologischen“ Verwendung
  8. Vorherige Anwendung innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening-Besuch von intravenösem Immunglobulin / Plasmaaustausch ODER Cyclophosphamid
  9. Aktive Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Human Immunodeficiency Virus (HIV) und Hepatitis B (einschließlich früherer Infektionen, beurteilt anhand positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper) oder Hepatitis C oder Tuberkulose
  10. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschreibung
  11. Nach Ansicht des Prüfarztes Patienten mit hohem Infektionsrisiko (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dauerkatheter, Dysphagie mit Aspiration, Dekubitus, frühere Aspirationspneumonie oder wiederkehrende schwere Harnwegsinfektion)
  12. Vorgeschichte von invasiven Pilzinfektionen
  13. Vorgeschichte von Krebs
  14. Bei weiblichen Patienten, bekannte Vorgeschichte von zervikaler Dysplasie CIN Grad III zervikalem Hochrisiko-Humanpapillomavirus oder abnormaler zervikaler Zytologie außer abnormalen Plattenepithelzellen unbestimmter Signifikanz (ASCUS) innerhalb der letzten 3 Jahre. Der Patient ist förderfähig, nachdem der Zustand abgeklungen ist (z. B. wenn der HPV-Nachsorgetest negativ ist oder die zervikale Anomalie vor > 1 Jahr wirksam behandelt wurde).
  15. Jeder begleitende medizinische Zustand oder anormale Blutergebnisse, die nach Ansicht des Prüfarztes oder nach Rücksprache mit dem CI den Teilnehmer durch die Teilnahme an dieser Studie einem Risiko aussetzen.
  16. Begleiterkrankungen, die eine systemische Kortikosteroidtherapie erfordern.
  17. Aktueller Drogenmissbrauch.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Rituximab
Rituximab, Methylprednisolon und Mycophenolatmofetil
Arzneimittel: Rituximab
Andere Namen:
  • MabThera
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Andere Namen:
  • Cellcept
  • Myfenax
Arzneimittel: Methylprednisolon
Aktiver Komparator: Orales Prednisolon
Orales Prednisolon, Methylprednisolon und Mycophenolatmofetil
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Andere Namen:
  • Cellcept
  • Myfenax
Arzneimittel: Methylprednisolon
Arzneimittel: Orales Prednisolon

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vollständiges renales Ansprechen (CR) in Woche 52, ohne dass innerhalb von 1 Jahr orale Steroide verschrieben werden müssen
Zeitfenster: 1 Jahr
Der Anteil der Teilnehmer, die in Woche 52 eine vollständige Nierenreaktion erreichen, ohne dass innerhalb von 1 Jahr orale Steroide verschrieben werden mussten, mit Ausnahme einer Kur mit maximal 30 mg für maximal 14 Tage ODER einer intramuskulären oder intraartikulären Injektion von Steroiden
1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Schwerwiegende Infektionsepisoden, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: 2 Jahre
4. Stoffwechselanomalien im Zusammenhang mit der Steroidexposition: 5. Kumulative Steroidexposition über 1 und 2 Jahre 6. Einführung von oralen Steroiden bei Patienten mit B-Zell-Mangel 7. Patienten, die >10 mg orales Prednisolon nach 1 Jahr und 2 Jahren benötigen
2 Jahre
Stoffwechselanomalien im Zusammenhang mit der Steroidexposition
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Kumulative Steroidexposition über 1 und 2 Jahre
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Einführung von oralen Steroiden bei Patienten mit B-Zell-Mangel
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Patienten, die nach 1 Jahr und 2 Jahren > 10 mg orales Prednisolon benötigen
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Anteil der Patienten, die nach 6, 18 und 24 Monaten eine CR erreichten
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Anteil der Patienten, die PR nach 6, 12, 8 und 24 Monaten erreichten
Zeitfenster: 2 Jahre

PR ist definiert als:

i) eGFR zu Studienbeginn oder
2 Jahre
Mittlere Zeit bis zur stabilen CR und mittlere Zeit bis zur PR
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Anteil der Patienten in PR, die eine histologische Remission erreichen, gemessen am Fehlen proliferativer Läsionen und ohne neue subendotheliale oder subepitheliale Ablagerungen
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Anteil der Patienten mit nur 1 oder weniger BILAG 2004 Bs in einem beliebigen nicht renalen Organsystem nach 1 Jahr
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Anteil der Patienten mit Nierenversagen
Zeitfenster: 2 Jahre

Flare wird identifiziert durch:

i) Proteinurie Anstieg um >50 % ii) UND über 100 mg/mmol bei 2 Besuchen iii) und/oder bei Personen mit normaler Nierenfunktion und normalem Urinsediment ein Rückgang der eGFR um >20 % bei 2 Gelegenheiten Wo möglich sollte ein Schub nachgewiesen werden durch wiederholte Nierenbiopsie.
2 Jahre
Mittlere Zeit bis zum Wiederaufflammen der Nierenfunktion bei Patienten, die CR und PR erreichen
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Anteil der Patienten, die in Woche 52 normale C3-, C4- und Anti-dsDNA-Antikörper im Serum erreichten
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Patienten, die eine wiederholte Gabe von Rituximab benötigen
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Patienten, die die Zugabe eines neuen zytotoxischen Arzneimittels benötigen
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Patienten mit nicht-renalen BILAG 2004 A-Scores oder Flare und Zeit bis zum A-Flare
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Verbesserung von LupusQoL©, SF-36, EQ5D zwischen Baseline, 1 Jahr, 2, 3 und 4 Jahren
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Patienten, die therapeutische Wirkstoffspiegel als Maß für die Therapietreue erreichen – beurteilt anhand der Mycophenolsäure- und Hydroxychloroquinspiegel
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Zusammenhang zwischen Vollständigkeit und Dauer der B-Zell-Depletion und Erreichen des primären Endpunkts
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Patienten mit vermindertem Immunglobulinspiegel
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Imperial College London

Mitarbeiter

Karolinska Institutet
Ohio State University
Dutch Working Party on Systemic Lupus Erythematosus
EULAR Lupus Nephritis Trial Network Study Group

Ermittler

  • Studienleiter: Liz Lightstone, Dr, Imperial College London

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

  • If Rituximab together with MMF is shown to be as good as standard treatment with MMF and oral steroids, it would be the first time in 60 years that patients with lupus nephritis could be spared the burden of long term steroids.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. April 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. November 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Januar 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

23. Januar 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

1. Februar 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. Januar 2018

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CRO2035

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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