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フィンゴリモドで治療された多発性硬化症患者におけるナチュラルキラー細胞のモニタリング

2021年7月28日 更新者：Jan-Markus Dörr、Charite University, Berlin, Germany

フィンゴリモドで治療された多発性硬化症患者におけるナチュラル キラー細胞のモニタリング

NK 細胞に対するフィンゴリモドの効果に関するデータは、これまでのところ矛盾しています。 フィンゴリモド治療を受けた腎臓移植患者に関する縦断研究では、NK細胞はどの治療群でも影響を受けないことが示されました。 しかし、より最近の報告では、フィンゴリモドで治療された MS 患者の末梢血および CSF 中の NK 細胞の頻度が増加し、フィンゴリモドで治療された MS 患者では未熟な CD56bright NK 細胞が相対的に減少したことが示されています。 NK 細胞に関連するスフィンゴシン 1-リン酸 (S1P) 受容体の発現は、NK 細胞の成熟中に増加するようであることが実証されています。 したがって、異なる NK 細胞サブタイプは、フィンゴリモドなどの S1P 受容体アゴニストに対して異なる応答をする可能性があります。

したがって、研究者は、NK 細胞の成熟/分化に対するフィンゴリモドの効果を長期的に (ベースラインと治療) 調査することを目指しています。

調査の概要

状態

終了しました

条件

詳細な説明

過去 10 年間で、ナチュラル キラー (NK) 細胞が単なるキラー以上のものであり、多発性硬化症 (MS) などの自己免疫状態の調節に関与しているように見えることが明らかになりました。 しかし、NK 細胞の活性化と成熟の複雑さは、まだ理解され始めたばかりです。 CD27、CD62L、CD94、CD57 など、ヒト NK 細胞の成熟/分化のさまざまな段階を特徴付けるマーカーについて、いくつかの最近の出版物が報告されています。 私たちの最近の研究では、ケモカイン受容体 CX3CR1 が NK 細胞の追加のマーカーであり、他の新規マーカーと組み合わせて、ヒト NK 細胞分化の一連の段階を描写するのに役立つことを研究者らは実証しました。 CX3CR1 は、MS の動物モデルにおける NK 細胞の保護効果に不可欠であることが示唆されています。 これに関連して、研究者らは以前に、循環するCX3CR1陽性NK細胞の頻度とMS患者の疾患活動性との相関関係について報告しました。 さらに、未発表のデータは、NK 細胞関連遺伝子の遺伝的変異と IFN-β 治療への応答との関連を示しています。 したがって、NK 細胞 (または少なくとも特定の NK 細胞画分) は、MS を保護するだけでなく、治療効果のメディエーターでもあるようです。

フィンゴリモド (GILENYA®) は、臨床的再発の頻度を減らすために、MS の再発型の患者の治療に適応するスフィンゴシン 1-リン酸受容体 (S1P 受容体) のモジュレーターです。 Gilenya® は、2011 年 4 月以降、活動性の高い RRMS 患者の漸増療法としてドイツで認可されています。

NK 細胞に対するフィンゴリモドの効果に関するデータは、これまでのところ矛盾しています。 フィンゴリモド治療を受けた腎臓移植患者に関する縦断研究では、NK細胞はどの治療群でも影響を受けないことが示されました。 しかし、より最近の報告では、フィンゴリモドで治療された MS 患者の末梢血および CSF 中の NK 細胞の頻度が増加し、フィンゴリモドで治療された MS 患者では未熟な CD56bright NK 細胞が相対的に減少したことが示されています。 ただし、この後者の研究では、未治療のMS患者とフィンゴリモドで治療された患者のNK細胞の頻度を独占的に比較しましたが、治療中の縦断的な個人内データは提示されていません。

さらに、これらの 2 つの研究では、異なる NK 細胞亜集団に対するフィンゴリモドの潜在的な多様な効果が考慮されていません。 NK 細胞に関連するスフィンゴシン 1-リン酸 (S1P) 受容体の発現は、NK 細胞の成熟中に増加するようであることが実証されています。 したがって、異なる NK 細胞サブタイプは、フィンゴリモドなどの S1P 受容体アゴニストに対して異なる応答をする可能性があります。

したがって、研究者は、NK 細胞の成熟/分化に対するフィンゴリモドの効果を長期的に (ベースラインと治療) 調査することを目指しています。

研究の種類

観察的

入学 (実際)

21

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • ドイツ
      • Berlin、ドイツ、10117
        • Charité Universitätsmedizin Berlin

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～64年 (アダルト)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

サンプリング方法

非確率サンプル

調査対象母集団

2010年改訂マクドナルド基準による再発寛解型多発性硬化症の確定診断 (Polman et al., 2011)

説明

包含基準:

  • 2010 年改訂マクドナルド基準による RRMS の確定診断 (Polman et al., 2011)
  • 18～64歳
  • 現在の承認に基づくフィンゴリモド（ジレニア®）の適応治療の適応
  • EDSS スコア ≤ 6.0
  • -神経学的に安定しており、スクリーニング前の30日以内に再発またはコルチコステロイド治療の証拠がない
  • -書面によるインフォームドコンセントを提供する能力
  • 非常に効果的な避妊（真珠指数 < 1）、異性愛関係からの確実な禁欲、または出産の可能性のある女性の唯一のパートナーの不妊手術
  • -出産の可能性のある女性のスクリーニングおよびベースラインでの陰性妊娠検査（尿中のHCG迅速検査）

除外基準:

  • RRMS以外のMS症状のある患者
  • -特に、現在の「Fachinformation」によると、ジレニア®に対する既知の禁忌がある患者
  • 免疫不全症候群
  • 日和見感染のリスク増加
  • 重度の活動性または慢性活動性感染症（肝炎、結核）
  • -悪性腫瘍の病歴または存在（皮膚の限局性基底または扁平上皮癌以外）。 重度の肝機能障害 (Child Pugh C)
  • -治験薬の活性化合物または他の化合物に対する過敏症
  • 2度のモビッツII型以上の房室ブロック、洞房症候群、または洞房性心ブロック、有意なQT延長（QTc>470ミリ秒（女性）または>450ミリ秒（男性））
  • -症候性徐脈または再発性失神の病歴、既知の虚血性心疾患、脳血管疾患、心筋梗塞の病歴、低カリウム血症、うっ血性心不全、心停止の病歴、制御不能な高血圧、または重度の睡眠時無呼吸。 -臨床的に重要な肝臓、腎臓、または骨髄の機能障害を有する患者。スクリーニング時の以下の検査値によって定義されます。
  • HB <8.5g/dl
  • WBC <2.5 / nl
  • 血小板 <100/nl
  • Cockroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス：Cl <110ml/分（男性）およびCl <95ml/分（女性）、30歳から10年ごとに10ml/分の限界低下
  • AST/ALT＞上限基準値の3.5倍以上
  • ビリルビン > 2.0mg/dl
  • -水痘の病歴がない、または水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）に対するワクチン接種を受けていない患者およびVZV陰性抗体血清学
  • 妊娠または授乳
  • -ベースライン前の過去3か月以内または研究期間中の別の介入臨床試験への参加
  • -ベースライン前の過去3か月以内のナタリズマブによる治療、ベースライン前の過去6か月以内のプレドニゾロンを除くミトキサントロン、アザチオプリンまたはその他の免疫抑制薬による治療。
  • -抗不整脈クラスIaを受けている患者（例： キニジン、ジソピラミド) またはクラス III (例: アミオダロン、ソタロール）またはベータブロッカー。 -心拍数を下げるカルシウムチャネル遮断薬（例： ベラパミル、ジルチアゼムまたはイバブラジン) または心拍数を低下させる可能性のあるその他の物質 (例: ジゴキシン、抗コリンステリック剤またはピロカルピン）。
  • -患者の情報を理解する、インフォームドコンセントを与える、または研究プロトコルに従う患者の能力を制限する医学的、精神医学的またはその他の状態
  • 臨床試験の文脈における仮名データの保存と分析に対する同意の欠如
  • 司法機関に収容されている受刑者または患者

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

コホートと介入

グループ/コホート
フィンゴリモド治療患者
現在の承認に基づくフィンゴリモド（ジレニア®）の適応治療の適応

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
NK細胞の成熟状態
時間枠：ベースラインから（12か月）治療
フィンゴリモド治療前と治療 12 か月後 (V4) の NK 細胞の成熟状態。 成熟状態は、フローサイトメトリーで評価できる特定の細胞表面マーカーの発現によって決定されます。
ベースラインから（12か月）治療

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
NK細胞頻度
時間枠：ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月
すべての時点での NK 細胞頻度 (フローサイトメトリーで決定)
ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月
未成熟 NK 細胞の割合/総 NK 細胞
時間枠：ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月
すべての時点での未熟 NK 細胞/全 NK 細胞のパーセンテージ
ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月
NK細胞活性化
時間枠：ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月
すべての時点での NK 細胞の活性化 (フローサイトメトリーによって決定される特定の細胞表面マーカーの発現)
ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月
NK細胞の成熟と活性化
時間枠：ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月
臨床的に検出可能な治療効果に関連する NK 細胞の成熟および活性化（a で決定）。研究期間中の年間再発率と、過去 2 年間の年間再発率による。 b) 障害の発症による (フィンゴリモドによる治療中の拡張障害状態尺度 (EDSS) によって決定される)
ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月
NK細胞の細胞毒性とサイトカイン産生
時間枠：ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月
NK 細胞の細胞傷害性とサイトカイン産生 (IL-15、IL-13、IL-5、GM-CSF、IFN-γ)
ベースライン、+1 か月、+3 か月、+6 か月、+12 か月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Charite University, Berlin, Germany

協力者

Dr. Carmen Infante-Duarte

捜査官

  • 主任研究者：Jan-Markus Dörr, MD、Charité Universitätsmedizin Berlin

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2013年9月1日

一次修了 (実際)

2018年8月1日

研究の完了 (実際)

2018年8月1日

試験登録日

最初に提出

2013年2月8日

QC基準を満たした最初の提出物

2013年2月12日

最初の投稿 (見積もり)

2013年2月13日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年7月29日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年7月28日

最終確認日

2021年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • NKcells Gilenya®-treated MS

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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