Monitoreo de células asesinas naturales en pacientes con esclerosis múltiple tratados con fingolimod
Monitoreo de células asesinas naturales en pacientes con esclerosis múltiple tratados con fingolimod: un ensayo piloto monocéntrico, prospectivo, de un año, desde la línea de base hasta el tratamiento, abierto y de un solo grupo
Los datos sobre los efectos de fingolimod en las células NK son hasta ahora contradictorios. Un estudio longitudinal en pacientes con trasplante de riñón tratados con fingolimod mostró que las células NK no se vieron afectadas en ninguno de los grupos de tratamiento. Sin embargo, informes más recientes indican una mayor frecuencia de células NK en sangre periférica y LCR de pacientes con EM tratados con fingolimod y una reducción relativa de células NK CD56bright inmaduras en pacientes con EM tratados con fingolimod. Se ha demostrado que la expresión de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P) relevantes para las células NK parece aumentar durante la maduración de las células NK. Por lo tanto, los diferentes subtipos de células NK pueden responder de manera diferente al agonista del receptor S1P, como el fingolimod.
Por lo tanto, los investigadores pretenden estudiar longitudinalmente (línea de base frente a tratamiento) los efectos de fingolimod en la maduración/diferenciación de células NK.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
En la última década, se hizo evidente que las células asesinas naturales (NK) son más que simples asesinas y parecen estar involucradas en la regulación de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, la complejidad de la activación y maduración de las células NK recién ahora se está entendiendo. Varias publicaciones recientes han informado sobre marcadores que caracterizan diferentes etapas de maduración/diferenciación de células NK humanas, incluidos CD27, CD62L, CD94 y CD57. En nuestro estudio más reciente, los investigadores demostraron que el receptor de quimiocinas CX3CR1 representa un marcador adicional para las células NK que, junto con otros marcadores novedosos, sirve para delinear las etapas secuenciales de la diferenciación de las células NK humanas. Se ha sugerido que CX3CR1 es esencial para los efectos protectores de las células NK en el modelo animal de EM. En este contexto, los investigadores informaron previamente sobre la correlación de la frecuencia de células NK positivas para CX3CR1 circulantes con la actividad de la enfermedad en pacientes con EM. Además, nuestros datos no publicados indican una asociación de variación genética en los genes relacionados con las células NK y la respuesta al tratamiento con IFN-beta. Por lo tanto, parece que las células NK (o al menos ciertas fracciones de células NK) pueden ser no solo protectoras en la EM sino también mediadoras de beneficios terapéuticos.
Fingolimod (GILENYA®) es un modulador del receptor de fosfato de esfingosina 1 (receptores S1P) indicado para el tratamiento de pacientes con formas recurrentes de EM para reducir la frecuencia de las recaídas clínicas. Gilenya® tiene licencia en Alemania desde abril de 2011 como terapia de escalada para pacientes con RRMS altamente activa.
Los datos sobre los efectos de fingolimod en las células NK son hasta ahora contradictorios. Un estudio longitudinal en pacientes con trasplante de riñón tratados con fingolimod mostró que las células NK no se vieron afectadas en ninguno de los grupos de tratamiento. Sin embargo, informes más recientes indican una mayor frecuencia de células NK en sangre periférica y LCR de pacientes con EM tratados con fingolimod y una reducción relativa de células NK CD56bright inmaduras en pacientes con EM tratados con fingolimod. Sin embargo, este último estudio comparó exclusivamente las frecuencias de las células NK en pacientes con EM no tratados y pacientes tratados con fingolimod, mientras que no se presentaron datos longitudinales intraindividuales durante el tratamiento.
Además, estos dos estudios no han considerado los posibles efectos diversos de fingolimod en diferentes subpoblaciones de células NK. Se ha demostrado que la expresión de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P) relevantes para las células NK parece aumentar durante la maduración de las células NK. Por lo tanto, los diferentes subtipos de células NK pueden responder de manera diferente al agonista del receptor S1P, como el fingolimod.
Por lo tanto, los investigadores pretenden estudiar longitudinalmente (línea de base frente a tratamiento) los efectos de fingolimod en la maduración/diferenciación de células NK.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Berlin, Alemania, 10117
- Charité Universitätsmedizin Berlin
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico definitivo de EMRR según los criterios de McDonald revisados de 2010 (Polman et al., 2011)
- 18 a 64 años
- Indicación de tratamiento en ficha técnica con fingolimod (Gilenya®) según la aprobación vigente
- Puntuación EDSS ≤ 6,0
- Neurológicamente estable sin evidencia de recaída o tratamiento con corticosteroides dentro de los 30 días anteriores a la selección
- Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito
- Anticoncepción altamente efectiva (Índice de Pearl < 1), abstinencia confiable de cualquier relación heterosexual o esterilización de la única pareja en mujeres en edad fértil
- Prueba de embarazo negativa (prueba rápida de HCG en la orina) en la selección y al inicio en mujeres en edad fértil
Criterio de exclusión:
- Pacientes con manifestaciones de EM distintas a la EMRR
- Pacientes con contraindicaciones conocidas para Gilenya® según la "Fachinformation" actual, en particular
- Síndrome de inmunodeficiencia
- Mayor riesgo de infecciones oportunistas
- Infecciones graves activas o crónicas activas (hepatitis, tuberculosis)
- Antecedentes o presencia de malignidad (que no sea carcinoma de piel de células basales o de células escamosas localizado). Disfunción hepática grave (Child Pugh C)
- Hipersensibilidad contra el compuesto activo o cualquier otro compuesto del medicamento del estudio
- Mobitz tipo II de segundo grado o bloqueo AV de grado superior, síndrome del seno enfermo o bloqueo cardíaco sinuatrial, prolongación significativa del intervalo QT (QTc>470 mseg (mujeres) o >450 mseg (hombres))
- Antecedentes de bradicardia sintomática o síncope recurrente, cardiopatía isquémica conocida, enfermedad cerebrovascular, antecedentes de infarto de miocardio, hipopotasemia, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de paro cardíaco, hipertensión no controlada o apnea del sueño grave. Pacientes con disfunción hepática, renal o de la médula ósea clínicamente significativa, definida por los siguientes valores de laboratorio en el momento de la selección:
- Hb <8,5 g/dl
- WBC <2.5 / nl
- plaquetas <100/nl
- Aclaramiento de creatinina por fórmula de Cockroft-Gault: Cl <110 ml/min (hombres) y Cl <95 ml/min (mujeres), a partir de los 30 años límite cae 10 ml/min por década
- AST/ALT > 3,5 veces superior al valor de referencia superior
- bilirrubina > 2,0 mg/dl
- Pacientes sin antecedentes de varicela o sin vacunación contra el virus de la varicela zoster (VZV) y serología de anticuerpos VZV negativa
- Embarazo o lactancia
- Participación en otro ensayo clínico de intervención en los últimos 3 meses antes del inicio o durante el período de estudio
- Tratamiento con natalizumab en los últimos 3 meses antes del inicio, tratamiento con mitoxantrona, azatioprina o cualquier otro fármaco inmunosupresor excepto prednisolona en los últimos 6 meses antes del inicio.
- Pacientes que reciben antiarrítmicos de clase Ia (p. quinidina, disopiramida) o clase III (p. amiodarona, sotalol) o bloqueadores beta. Pacientes que reciben bloqueadores de los canales de calcio que reducen la frecuencia cardíaca (p. verapamilo, diltiazem o ivabradina) u otras sustancias que pueden disminuir la frecuencia cardíaca (p. digoxina, agentes anticolinesteráticos o pilocarpina).
- Condiciones médicas, psiquiátricas o de otro tipo que limitan la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado o seguir el protocolo del estudio.
- Falta de consentimiento para el almacenamiento y análisis de datos seudónimos en el contexto del ensayo clínico
- Prisioneros o pacientes que se encuentran alojados en una institución judicial
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
|---|
|
pacientes tratados con fingolimod
Indicación de tratamiento en ficha técnica con fingolimod (Gilenya®) según la aprobación vigente
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Estado de maduración de las células NK
Periodo de tiempo: Tratamiento desde el inicio hasta (12 meses)
|
Estado de maduración de las células NK, definido como la relación células NK inmaduras/células NK totales (porcentaje), antes del tratamiento con fingolimod vs. después de 12 meses de tratamiento (V4).
El estado de maduración está determinado por la expresión de ciertos marcadores de superficie celular que pueden evaluarse mediante citometría de flujo.
|
Tratamiento desde el inicio hasta (12 meses)
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Frecuencia de células NK
Periodo de tiempo: Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
Frecuencia de células NK en todos los puntos de tiempo (determinada por citometría de flujo)
|
Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
|
Porcentaje de células NK inmaduras/células NK totales
Periodo de tiempo: Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
Porcentaje de células NK inmaduras/células NK totales en todos los puntos temporales
|
Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
|
Activación de células NK
Periodo de tiempo: Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
Activación de células NK (expresión de ciertos marcadores de superficie celular determinados por citometría de flujo) en todos los puntos de tiempo
|
Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
|
Maduración y activación de células NK
Periodo de tiempo: Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
Maduración y activación de las células NK en relación con el efecto terapéutico clínicamente detectable (determinado a) por la tasa de recaída anual durante el período de estudio frente a la tasa de recaída anualizada en los dos años anteriores; y b) por el desarrollo de discapacidad (determinada por la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) durante el tratamiento con fingolimod)
|
Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
|
Citotoxicidad de las células NK y producción de citoquinas
Periodo de tiempo: Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
Citotoxicidad de las células NK y producción de citoquinas (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gamma)
|
Línea base, +1 mes, +3 meses, +6 meses, +12 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jan-Markus Dörr, MD, Charité Universitätsmedizin Berlin
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades Autoinmunes Desmielinizantes, SNC
- Enfermedades Autoinmunes del Sistema Nervioso
- Enfermedades desmielinizantes
- Enfermedades autoinmunes
- Esclerosis múltiple
- Esclerosis
- Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente
Otros números de identificación del estudio
- NKcells Gilenya®-treated MS
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .