Monitorowanie komórek NK u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem
Monitorowanie komórek NK u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem: monocentryczna, prospektywna, roczna, od linii podstawowej do leczenia, otwarta próba pilotażowa w jednej grupie
Dane dotyczące wpływu fingolimodu na komórki NK są jak dotąd sprzeczne. Badanie podłużne u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych fingolimodem wykazało, że w żadnej z leczonych grup nie stwierdzono wpływu na komórki NK. Jednak nowsze doniesienia wskazują na zwiększoną częstość występowania komórek NK we krwi obwodowej i płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem oraz względną redukcję niedojrzałych komórek NK CD56bright u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem. Wykazano, że ekspresja odpowiednich dla komórek NK receptorów sfingozyno-1-fosforanu (S1P) wydaje się wzrastać podczas dojrzewania komórek NK. Tak więc różne podtypy komórek NK mogą różnie reagować na agonisty receptora S1P, takiego jak fingolimod.
Dlatego badacze dążą do podłużnego zbadania (początkowa vs. leczenie) wpływu fingolimodu na dojrzewanie/różnicowanie komórek NK.
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
W ostatniej dekadzie stało się oczywiste, że komórki NK są czymś więcej niż tylko zabójcami i wydają się być zaangażowane w regulację chorób autoimmunologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane (MS). Jednak złożoność aktywacji i dojrzewania komórek NK dopiero teraz jest zrozumiała. W kilku ostatnich publikacjach opisano markery charakteryzujące różne etapy dojrzewania/różnicowania ludzkich komórek NK, w tym CD27, CD62L, CD94 i CD57. W naszym nowszym badaniu badacze wykazali, że receptor chemokin CX3CR1 stanowi dodatkowy marker dla komórek NK, który w połączeniu z innymi nowymi markerami służy do określenia kolejnych etapów różnicowania ludzkich komórek NK. Sugerowano, że CX3CR1 ma zasadnicze znaczenie dla ochronnego działania komórek NK w zwierzęcym modelu SM. W tym kontekście badacze wcześniej informowali o korelacji częstotliwości krążących komórek NK CX3CR1-dodatnich z aktywnością choroby u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Ponadto nasze niepublikowane dane wskazują na związek zmienności genetycznej w genach związanych z komórkami NK i odpowiedzią na leczenie IFN-beta. Wydaje się zatem, że komórki NK (lub przynajmniej niektóre frakcje komórek NK) mogą nie tylko pełnić funkcję ochronną w SM, ale także być mediatorami korzyści terapeutycznych.
Fingolimod (GILENYA®) jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanowego (receptorów S1P) wskazanym do leczenia pacjentów z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego w celu zmniejszenia częstości nawrotów klinicznych. Gilenya® jest zarejestrowana w Niemczech od kwietnia 2011 jako terapia eskalacyjna dla pacjentów z wysoce aktywnym RRMS.
Dane dotyczące wpływu fingolimodu na komórki NK są jak dotąd sprzeczne. Badanie podłużne u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych fingolimodem wykazało, że w żadnej z leczonych grup nie stwierdzono wpływu na komórki NK. Jednak nowsze doniesienia wskazują na zwiększoną częstość występowania komórek NK we krwi obwodowej i płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem oraz względną redukcję niedojrzałych komórek NK CD56bright u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem. Jednak w tym ostatnim badaniu porównano wyłącznie częstość występowania komórek NK u nieleczonych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i pacjentów leczonych fingolimodem, podczas gdy nie przedstawiono podłużnych danych międzyosobniczych podczas leczenia.
Co więcej, te dwa badania nie uwzględniały potencjalnego zróżnicowanego wpływu fingolimodu na różne subpopulacje komórek NK. Wykazano, że ekspresja odpowiednich dla komórek NK receptorów sfingozyno-1-fosforanu (S1P) wydaje się wzrastać podczas dojrzewania komórek NK. Tak więc różne podtypy komórek NK mogą różnie reagować na agonisty receptora S1P, takiego jak fingolimod.
Dlatego badacze dążą do podłużnego zbadania (początkowa vs. leczenie) wpływu fingolimodu na dojrzewanie/różnicowanie komórek NK.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Berlin, Niemcy, 10117
- Charité Universitätsmedizin Berlin
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Ostateczna diagnoza RRMS zgodnie z poprawionymi kryteriami McDonalda z 2010 r. (Polman i wsp., 2011)
- od 18 do 64 lat
- Wskazanie do leczenia on-label fingolimodem (Gilenya®) zgodnie z aktualną rejestracją
- Wynik EDSS ≤ 6,0
- Stan neurologiczny stabilny, bez oznak nawrotu lub leczenia kortykosteroidami w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym
- Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody
- Wysoce skuteczna antykoncepcja (indeks Pearla < 1), rzetelna abstynencja od wszelkich związków heteroseksualnych czy sterylizacja jedynego partnera u kobiet w wieku rozrodczym
- Ujemny wynik testu ciążowego (szybki test HCG w moczu) podczas badania przesiewowego i na początku badania u kobiet w wieku rozrodczym
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci z objawami stwardnienia rozsianego innymi niż RRMS
- W szczególności pacjenci ze znanymi przeciwwskazaniami do stosowania leku Gilenya® według aktualnej „Fachinformacji”.
- Zespół niedoboru odporności
- Zwiększone ryzyko infekcji oportunistycznych
- Ciężkie czynne lub przewlekłe czynne infekcje (zapalenie wątroby, gruźlica)
- Historia lub obecność nowotworu złośliwego (innego niż zlokalizowany rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry). Ciężka dysfunkcja wątroby (Child Pugh C)
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub jakikolwiek inny związek badanego leku
- Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia Mobitza typu II lub wyższego, zespół chorego węzła zatokowego lub blok przedsionkowo-komorowy, znaczne wydłużenie odstępu QT (QTc>470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni))
- Objawowa bradykardia lub nawracające omdlenia w wywiadzie, znana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, hipokaliemia, zastoinowa niewydolność serca, zatrzymanie akcji serca w wywiadzie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub ciężki bezdech senny. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby, nerek lub szpiku kostnego, określonymi przez następujące wartości laboratoryjne w czasie badania przesiewowego:
- HB <8,5 g/dl
- WBC <2,5 / nl
- płytki krwi <100/nl
- klirens kreatyniny wg wzoru Cockrofta-Gaulta: Cl <110ml/min (mężczyźni) i Cl <95ml/min (kobiety), od 30 roku życia limit spadków 10ml/min na dekadę
- AST/ALT> 3,5 razy wyższy niż górna wartość referencyjna
- bilirubina > 2,0 mg/dl
- Pacjenci bez ospy wietrznej w wywiadzie lub bez szczepienia przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i VZV z ujemnym wynikiem badań serologicznych
- Ciąża lub laktacja
- Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed punktem wyjściowym lub w okresie badania
- Leczenie natalizumabem w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed punktem wyjściowym, leczenie mitoksantronem, azatiopryną lub innymi lekami immunosupresyjnymi z wyjątkiem prednizolonu w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed punktem wyjściowym.
- Pacjenci otrzymujący leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasa III (np. amiodaron, sotalol) lub beta-adrenolityki. Pacjenci otrzymujący blokery kanałów wapniowych zmniejszające częstość akcji serca (np. werapamil, diltiazem lub iwabradyna) lub inne substancje, które mogą zmniejszać częstość akcji serca (np. digoksyna, leki antycholinesteratyczne lub pilokarpina).
- Warunki medyczne, psychiatryczne lub inne, które ograniczają zdolność pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania protokołu badania
- Brak zgody na przechowywanie i analizę danych pseudonimowych w kontekście badania klinicznego
- Więźniowie lub pacjenci przebywający w instytucji sądowej
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
|---|
|
pacjentów leczonych fingolimodem
Wskazanie do leczenia on-label fingolimodem (Gilenya®) zgodnie z aktualną aprobatą
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Stan dojrzewania komórek NK
Ramy czasowe: Od początku leczenia do (12 miesięcy).
|
Stan dojrzewania komórek NK, zdefiniowany jako stosunek niedojrzałych komórek NK do ogółu komórek NK (w procentach) przed leczeniem fingolimodem vs. po 12 miesiącach leczenia (V4).
Stan dojrzewania określa się na podstawie ekspresji pewnych markerów powierzchniowych komórek, które można ocenić za pomocą cytometrii przepływowej.
|
Od początku leczenia do (12 miesięcy).
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstotliwość komórek NK
Ramy czasowe: Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
Częstotliwość komórek NK we wszystkich punktach czasowych (określona za pomocą cytometrii przepływowej)
|
Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
|
Procent niedojrzałych komórek NK/całkowitej liczby komórek NK
Ramy czasowe: Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
Procent niedojrzałych komórek NK/całkowitej liczby komórek NK we wszystkich punktach czasowych
|
Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
|
Aktywacja komórek NK
Ramy czasowe: Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
Aktywacja komórek NK (ekspresja pewnych markerów powierzchniowych komórek określona za pomocą cytometrii przepływowej) we wszystkich punktach czasowych
|
Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
|
Dojrzewanie i aktywacja komórek NK
Ramy czasowe: Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
Dojrzewanie i aktywacja komórek NK w odniesieniu do klinicznie wykrywalnego efektu terapeutycznego (określonego a) jako roczna częstość nawrotów w okresie badania w stosunku do rocznej częstości nawrotów w poprzednich dwóch latach; oraz b) rozwojem niesprawności (określanej na podstawie rozszerzonej skali niepełnosprawności (EDSS) podczas leczenia fingolimodem)
|
Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
|
Cytotoksyczność komórek NK i produkcja cytokin
Ramy czasowe: Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
Cytotoksyczność komórek NK i produkcja cytokin (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gamma)
|
Linia bazowa, +1 mies., +3 mies., +6 mies., +12 mies
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Jan-Markus Dörr, MD, Charité Universitätsmedizin Berlin
Publikacje i pomocne linki
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- NKcells Gilenya®-treated MS
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .