Luonnollisten tappajasolujen seuranta fingolimodilla hoidetuilla multippeliskleroosipotilailla
Luonnollisten tappajasolujen seuranta fingolimodilla hoidetuilla multippeliskleroosipotilailla: yksikeskinen, tuleva, vuoden, lähtötilanne hoitoon, avoin yhden ryhmän pilottikoe
Tiedot fingolimodin vaikutuksista NK-soluihin ovat toistaiseksi ristiriitaisia. Fingolimodilla hoidetuilla munuaisensiirtopotilailla tehty pitkittäistutkimus osoitti, että NK-soluihin ei ollut vaikutusta missään hoitoryhmässä. Uusimmat raportit osoittavat kuitenkin NK-solujen lisääntyneen perifeerisessä veressä ja aivo-selkäydinnesteessä fingolimodilla hoidetuilla MS-potilailla ja epäkypsien CD56bright-NK-solujen suhteellista vähenemistä fingolimodilla hoidetuilla MS-potilailla. On osoitettu, että NK-soluihin liittyvien sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -reseptorien ilmentyminen näyttää lisääntyvän NK-solujen kypsymisen aikana. Siten erilaiset NK-solualatyypit voivat reagoida eri tavalla S1P-reseptoriagonistiin, kuten fingolimodi.
Siksi tutkijat pyrkivät tutkimaan pitkittäissuuntaisesti (perustila vs. hoito) fingolimodin vaikutuksia NK-solujen kypsymiseen/erilaistumiseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Viimeisen vuosikymmenen aikana on käynyt selväksi, että luonnolliset tappajasolut (NK) ovat enemmän kuin vain tappajia ja näyttävät osallistuvan autoimmuunisairauksien, kuten multippeliskleroosin (MS) säätelyyn. Silti NK-solujen aktivoitumisen ja kypsymisen monimutkaisuus ymmärretään vasta nyt. Useat viimeaikaiset julkaisut ovat raportoineet markkereista, jotka karakterisoivat ihmisen NK-solujen kypsymisen/erilaistumisen eri vaiheita, mukaan lukien CD27, CD62L, CD94 ja CD57. Tuoreemmassa tutkimuksessamme tutkijat osoittivat, että kemokiinireseptori CX3CR1 edustaa lisämarkkeria NK-soluille, joka yhdessä muiden uusien markkereiden kanssa kuvaa ihmisen NK-solujen erilaistumisen peräkkäisiä vaiheita. CX3CR1:n on ehdotettu olevan välttämätön NK-solujen suojaaville vaikutuksille MS-taudin eläinmallissa. Tässä yhteydessä tutkijat raportoivat aiemmin kiertävien CX3CR1-positiivisten NK-solujen esiintymistiheyden korrelaatiosta sairauden aktiivisuuden kanssa MS-potilailla. Lisäksi julkaisemattomat tietomme osoittavat geneettisen variaation yhteyden NK-soluihin liittyvissä geeneissä ja vasteen IFN-beeta-hoitoon. Siten näyttää siltä, että NK-solut (tai ainakin tietyt NK-solufraktiot) voivat olla paitsi suojaavia MS-taudissa myös terapeuttisten hyötyjen välittäjiä.
Fingolimod (GILENYA®) on sfingosiini-1-fosfaattireseptorin (S1P-reseptorit) modulaattori, joka on tarkoitettu potilaiden hoitoon, joilla on uusiutuvia MS-muotoja kliinisten pahenemisvaiheiden vähentämiseksi. Gilenya® on lisensoitu Saksassa huhtikuusta 2011 lähtien eskalaatiohoitona potilaille, joilla on erittäin aktiivinen RRMS.
Tiedot fingolimodin vaikutuksista NK-soluihin ovat toistaiseksi ristiriitaisia. Fingolimodilla hoidetuilla munuaisensiirtopotilailla tehty pitkittäistutkimus osoitti, että NK-soluihin ei ollut vaikutusta missään hoitoryhmässä. Uusimmat raportit osoittavat kuitenkin NK-solujen lisääntyneen perifeerisessä veressä ja aivo-selkäydinnesteessä fingolimodilla hoidetuilla MS-potilailla ja epäkypsien CD56bright-NK-solujen suhteellista vähenemistä fingolimodilla hoidetuilla MS-potilailla. Tässä jälkimmäisessä tutkimuksessa verrattiin kuitenkin yksinomaan NK-solujen esiintymistiheyttä hoitamattomilla MS-potilailla ja fingolimodilla hoidetuilla potilailla, kun taas pitkittäiskohtaisia yksilönsisäisiä tietoja hoidon aikana ei esitetty.
Lisäksi näissä kahdessa tutkimuksessa ei ole otettu huomioon fingolimodin mahdollisia erilaisia vaikutuksia eri NK-solujen alapopulaatioihin. On osoitettu, että NK-soluihin liittyvien sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -reseptorien ilmentyminen näyttää lisääntyvän NK-solujen kypsymisen aikana. Siten erilaiset NK-solualatyypit voivat reagoida eri tavalla S1P-reseptoriagonistiin, kuten fingolimodi.
Siksi tutkijat pyrkivät tutkimaan pitkittäissuuntaisesti (perustila vs. hoito) fingolimodin vaikutuksia NK-solujen kypsymiseen/erilaistumiseen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Berlin, Saksa, 10117
- Charité Universitätsmedizin Berlin
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- RRMS:n varma diagnoosi vuoden 2010 tarkistettujen McDonald-kriteerien mukaan (Polman et al., 2011)
- 18-64 vuotta vanha
- Käyttöaihe etiketissä olevalle hoidolle fingolimodilla (Gilenya®) nykyisen hyväksynnän mukaan
- EDSS-pisteet ≤ 6,0
- Neurologisesti vakaa ilman merkkejä uusiutumisesta tai kortikosteroidihoidosta 30 päivän aikana ennen seulontaa
- Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus
- Erittäin tehokas ehkäisy (Pearl-indeksi < 1), luotettava pidättäytyminen kaikista heteroseksuaalisista suhteista tai hedelmällisessä iässä olevien naisten ainoan kumppanin sterilointi
- Negatiivinen raskaustesti (HCG-pikatesti virtsassa) seulonnassa ja lähtötilanteessa hedelmällisessä iässä olevilla naisilla
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on muita MS-oireita kuin RRMS
- Erityisesti potilaat, joilla on Gilenya®:n vasta-aiheita nykyisten "Fach-tietojen" mukaan
- Immuunikato-oireyhtymä
- Lisääntynyt opportunististen infektioiden riski
- Vaikeat aktiiviset tai krooniset aktiiviset infektiot (hepatiitti, tuberkuloosi)
- Aiempi pahanlaatuisuus tai esiintyminen (muu kuin paikallinen ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä). Vaikea maksan toimintahäiriö (Child Pugh C)
- Yliherkkyys aktiiviselle tai jollekin muulle tutkimuslääkkeen yhdisteelle
- 2. asteen Mobitz-tyypin II tai korkeamman asteen AV-katkos, Sick-sinus-oireyhtymä tai sinuatriaalinen sydänkatkos, Merkittävä QT-ajan piteneminen (QTc >470 ms (nainen) tai >450 ms (miehet)
- Oireinen bradykardia tai toistuva pyörtyminen, tunnettu iskeeminen sydänsairaus, aivoverenkiertosairaus, sydäninfarkti, hypokalemia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämenpysähdys, hallitsematon verenpaine tai vaikea uniapnea. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä maksan, munuaisten tai luuytimen toimintahäiriö, joka on määritelty seuraavien laboratorioarvojen perusteella seulonnan aikana:
- HB <8,5 g/dl
- WBC <2,5 / nl
- verihiutaleet <100/nl
- kreatiniinipuhdistuma Cockroft-Gault-kaavan mukaan: Cl <110 ml/min (miehet) ja Cl <95 ml/min (naiset), 30-vuotiaasta alkaen rajapudotus 10 ml/min vuosikymmenessä
- AST / ALT> 3,5 kertaa korkeampi kuin ylempi viitearvo
- bilirubiini > 2,0 mg/dl
- Potilaat, joilla ei ole ollut vesirokkoa tai joilla ei ole rokotusta varicella zoster -virusta (VZV) vastaan ja VZV-negatiivisten vasta-aineiden serologia
- Raskaus tai imetys
- Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen viimeisen 3 kuukauden aikana ennen lähtötilannetta tai tutkimusjakson aikana
- Natalitsumabihoito viimeisen 3 kuukauden aikana ennen lähtökohtaa, hoito mitoksantronilla, atsatiopriinilla tai millä tahansa muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä paitsi prednisolonia viimeisten 6 kuukauden aikana ennen lähtötasoa.
- Potilaat, jotka saavat luokan Ia rytmihäiriölääkkeitä (esim. kinidiini, disopyramidi) tai luokka III (esim. amiodaroni, sotaloli) tai beetasalpaajia. Potilaat, jotka saavat sykettä alentavia kalsiumkanavasalpaajia (esim. verapamiili, diltiatseemi tai ivabradiini) tai muut aineet, jotka voivat hidastaa sykettä (esim. digoksiini, antikoliiniesteraattiset aineet tai pilokarpiini).
- Lääketieteelliset, psykiatriset tai muut sairaudet, jotka rajoittavat potilaan kykyä ymmärtää potilaan tietoja, antaa tietoon perustuva suostumus tai noudattaa tutkimusprotokollaa
- Suostumuksen puuttuminen pseudonyymien tietojen tallentamiseen ja analysointiin kliinisen tutkimuksen yhteydessä
- Oikeuslaitoksessa olevat vangit tai potilaat
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
fingolimodilla hoidetut potilaat
Käyttöaihe etiketissä olevalle hoidolle fingolimodilla (Gilenya®) voimassa olevan hyväksynnän mukaan
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
NK-solujen kypsymisen tila
Aikaikkuna: Lähtötilanne (12 kuukautta) hoitoon
|
NK-solujen kypsymisen tila, joka määritellään suhteena epäkypsät NK-solut / NK-solujen kokonaismäärä (prosenttiosuus), ennen fingolimodihoitoa vs. 12 kuukauden hoidon jälkeen (V4).
Kypsymistila määräytyy tiettyjen solun pintamarkkerien ilmentymisen perusteella, jotka voidaan arvioida virtaussytometrialla.
|
Lähtötilanne (12 kuukautta) hoitoon
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
NK-solujen taajuus
Aikaikkuna: Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
NK-solujen taajuus kaikkina aikoina (määritetty virtaussytometrialla)
|
Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
|
Epäkypsien NK-solujen prosenttiosuus / NK-solujen kokonaismäärä
Aikaikkuna: Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
Epäkypsien NK-solujen prosenttiosuus / NK-solujen kokonaismäärä kaikkina aikoina
|
Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
|
NK-solujen aktivointi
Aikaikkuna: Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
NK-soluaktivaatio (tiettyjen solun pintamarkkerien ilmentyminen virtaussytometrialla) kaikkina aikoina
|
Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
|
NK-solujen kypsyminen ja aktivaatio
Aikaikkuna: Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
NK-solujen kypsyminen ja aktivaatio suhteessa kliinisesti havaittavaan terapeuttiseen vaikutukseen (määritetty a) vuotuisella uusiutumistiheydellä tutkimusjakson aikana vs. vuositasoinen uusiutumisaste kahden edellisen vuoden aikana; ja b) vamman kehittymisen perusteella (määritetään laajennetulla vammaisuusasteikolla (EDSS) fingolimodihoidon aikana)
|
Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
|
NK-solujen sytotoksisuus ja sytokiinien tuotanto
Aikaikkuna: Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
NK-solujen sytotoksisuus ja sytokiinien tuotanto (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gamma)
|
Perustaso, +1 kk, +3 kk, +6 kk, +12 kk
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jan-Markus Dörr, MD, Charité Universitätsmedizin Berlin
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- NKcells Gilenya®-treated MS
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .