Monitorování přirozených zabíječských buněk u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem
Monitorování přirozených zabíječských buněk u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem: Monocentrická, prospektivní, jednoroční, od základní linie k léčbě, otevřená pilotní studie jedné skupiny
Údaje o účincích fingolimodu na NK buňky jsou zatím rozporuplné. Longitudinální studie u pacientů po transplantaci ledviny léčených fingolimodem ukázala, že NK buňky nebyly ovlivněny v žádné z léčebných skupin. Novější zprávy však naznačují zvýšenou frekvenci NK buněk v periferní krvi a CSF pacientů s RS léčených fingolimodem a relativní snížení nezralých CD56bright NK buněk u pacientů s RS léčených fingolimodem. Bylo prokázáno, že exprese receptorů pro sfingosin-1-fosfát (S1P) relevantních pro NK buňky se zdá se zvyšovat během zrání NK buněk. Různé podtypy NK buněk tedy mohou reagovat odlišně na agonistu receptoru S1P, jako je fingolimod.
Proto se výzkumníci zaměřují na dlouhodobé (základní vs. léčba) účinky fingolimodu na zrání/diferenciaci NK buněk.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
V posledním desetiletí se ukázalo, že přirozené zabíječské buňky (NK) jsou více než jen zabijáci a zdá se, že se podílejí na regulaci autoimunitních stavů, jako je roztroušená skleróza (MS). Složitost aktivace a zrání NK buněk se však teprve nyní chápe. Několik nedávných publikací uvádělo markery charakterizující různá stádia zrání/diferenciace lidských NK buněk, včetně CD27, CD62L, CD94 a CD57. V naší novější studii výzkumníci prokázali, že chemokinový receptor CX3CR1 představuje další marker pro NK buňky, který ve spojení s dalšími novými markery slouží k vymezení sekvenčních fází diferenciace lidských NK buněk. Bylo navrženo, že CX3CR1 je nezbytný pro ochranné účinky NK buněk ve zvířecím modelu RS. V této souvislosti výzkumníci již dříve informovali o korelaci frekvence cirkulujících CX3CR1-pozitivních NK buněk s aktivitou onemocnění u pacientů s RS. Naše nepublikovaná data navíc naznačují asociaci genetické variace v genech souvisejících s NK buňkami a odpověď na léčbu IFN-beta. Zdá se tedy, že NK buňky (nebo alespoň určité NK buněčné frakce) mohou být nejen protektivní u RS, ale také mediátory terapeutických přínosů.
Fingolimod (GILENYA®) je modulátor sfingosin-1-fosfátového receptoru (S1P-receptory) indikovaný k léčbě pacientů s recidivujícími formami RS ke snížení frekvence klinických recidiv. Gilenya® je v Německu licencována od dubna 2011 jako eskalační terapie pro pacienty s vysoce aktivním RRMS.
Údaje o účincích fingolimodu na NK buňky jsou zatím rozporuplné. Longitudinální studie u pacientů po transplantaci ledviny léčených fingolimodem ukázala, že NK buňky nebyly ovlivněny v žádné z léčebných skupin. Novější zprávy však naznačují zvýšenou frekvenci NK buněk v periferní krvi a CSF pacientů s RS léčených fingolimodem a relativní snížení nezralých CD56bright NK buněk u pacientů s RS léčených fingolimodem. Tato poslední studie však srovnávala výhradně frekvence NK buněk u neléčených pacientů s RS a pacientů léčených fingolimodem, zatímco longitudinální intraindividuální údaje během léčby nebyly prezentovány.
Navíc tyto dvě studie nezvažovaly potenciální různorodé účinky fingolimodu na různé subpopulace NK buněk. Bylo prokázáno, že exprese receptorů pro sfingosin-1-fosfát (S1P) relevantních pro NK buňky se zdá se zvyšovat během zrání NK buněk. Různé podtypy NK buněk tedy mohou reagovat odlišně na agonistu receptoru S1P, jako je fingolimod.
Proto se výzkumníci zaměřují na dlouhodobé (základní vs. léčba) účinky fingolimodu na zrání/diferenciaci NK buněk.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Berlin, Německo, 10117
- Charite Universitatsmedizin Berlin
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Definitivní diagnóza RRMS podle revidovaných kritérií McDonald z roku 2010 (Polman et al., 2011)
- 18 až 64 let
- Indikace pro on-label léčbu fingolimodem (Gilenya®) podle aktuálního schválení
- EDSS skóre ≤ 6,0
- Neurologicky stabilní bez známek relapsu nebo léčby kortikosteroidy během 30 dnů před screeningem
- Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
- Vysoce účinná antikoncepce (Pearl Index < 1), spolehlivá abstinence od jakýchkoliv heterosexuálních vztahů nebo sterilizace jediného partnera u žen ve fertilním věku
- Negativní těhotenský test (rychlý test HCG v moči) při screeningu a výchozí hodnotě u žen ve fertilním věku
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s jinými projevy RS než RRMS
- Pacienti se známými kontraindikacemi Gilenya® podle aktuálních „Fachinformací“, zejména
- Syndrom imunodeficience
- Zvýšené riziko oportunních infekcí
- Těžké aktivní nebo chronické aktivní infekce (hepatitida, tuberkulóza)
- Anamnéza nebo přítomnost malignity (jiné než lokalizovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže). Těžká jaterní dysfunkce (Child Pugh C)
- Hypersenzitivita na aktivní nebo jakoukoli jinou sloučeninu studovaného léku
- AV blokáda 2. stupně Mobitz typu II nebo vyššího stupně, syndrom Sick-sinus nebo sinuatriální srdeční blok, významné prodloužení QT intervalu (QTc>470 ms (ženy) nebo >450 ms (muži))
- Symptomatická bradykardie nebo rekurentní synkopa v anamnéze, známá ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární onemocnění, infarkt myokardu v anamnéze, hypokalémie, městnavé srdeční selhání, zástava srdce v anamnéze, nekontrolovaná hypertenze nebo těžká spánková apnoe. Pacienti s klinicky významnou dysfunkcí jater, ledvin nebo kostní dřeně, definovanou následujícími laboratorními hodnotami v době screeningu:
- HB <8,5 g/dl
- WBC <2,5 / nl
- krevní destičky <100/nl
- clearance kreatininu podle Cockroft-Gaultova vzorce: Cl <110 ml/min (muži) a Cl <95 ml/min (ženy), od 30 let limitní pokles 10 ml/min za dekádu
- AST / ALT> 3,5krát vyšší než horní referenční hodnota
- bilirubin > 2,0 mg/dl
- Pacienti bez varicelly v anamnéze nebo bez očkování proti viru varicella zoster (VZV) a VZV negativní sérologie protilátek
- Těhotenství nebo kojení
- Účast v jiné intervenční klinické studii během posledních 3 měsíců před výchozím stavem nebo během období studie
- Léčba natalizumabem během posledních 3 měsíců před výchozím stavem, léčba mitoxantronem, azathioprinem nebo jinými imunosupresivními léky kromě prednisolonu během posledních 6 měsíců před výchozím stavem.
- Pacienti užívající antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, disopyramid) nebo třída III (např. amiodaron, sotalol) nebo betablokátory. Pacienti užívající blokátory kalciových kanálů snižující srdeční frekvenci (např. verapamil, diltiazem nebo ivabradin) nebo jiné látky, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. digoxin, anticholinesteratika nebo pilokarpin).
- Zdravotní, psychiatrické nebo jiné stavy, které omezují schopnost pacienta porozumět informacím pacienta, dát informovaný souhlas nebo dodržovat protokol studie
- Nedostatek souhlasu s uchováváním a analýzou pseudonymních údajů v rámci klinického hodnocení
- Vězni nebo pacienti, kteří jsou umístěni v soudním ústavu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
pacientů léčených fingolimodem
Indikace pro on-label léčbu fingolimodem (Gilenya®) podle současného schválení
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stav zrání NK buněk
Časové okno: Výchozí stav až (12 měsíců) léčby
|
Stav zrání NK buněk, definovaný jako poměr nezralých NK buněk/celkové NK buňky (procento), před léčbou fingolimodem vs. po 12 měsících léčby (V4).
Stav zrání je určen expresí určitých markerů buněčného povrchu, které lze hodnotit průtokovou cytometrií.
|
Výchozí stav až (12 měsíců) léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Frekvence NK buněk
Časové okno: Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
Frekvence NK buněk ve všech časových bodech (stanovená průtokovou cytometrií)
|
Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
|
Procento nezralých NK buněk/celkové NK buňky
Časové okno: Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
Procento nezralých NK buněk/celkové NK buňky ve všech časových bodech
|
Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
|
Aktivace NK buněk
Časové okno: Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
Aktivace NK buněk (exprese určitých markerů buněčného povrchu stanovená průtokovou cytometrií) ve všech časových bodech
|
Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
|
Zrání a aktivace NK buněk
Časové okno: Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
Zrání a aktivace NK buněk ve vztahu ke klinicky detekovatelnému terapeutickému účinku (stanoveno a) roční mírou relapsů za období studie vs. roční mírou relapsů v předchozích dvou letech; a b) rozvojem postižení (určeného pomocí rozšířené škály stavu postižení (EDSS) během léčby fingolimodem)
|
Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
|
Cytotoxicita NK buněk a produkce cytokinů
Časové okno: Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
Cytotoxicita NK buněk a produkce cytokinů (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gama)
|
Výchozí stav, +1 měs., +3 měs., +6 měs., +12 měs
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jan-Markus Dörr, MD, Charite Universitatsmedizin Berlin
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- NKcells Gilenya®-treated MS
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .