Monitoraggio delle cellule natural killer in pazienti affetti da sclerosi multipla trattati con fingolimod
Monitoraggio delle cellule natural killer nei pazienti con sclerosi multipla trattati con Fingolimod: uno studio pilota monocentrico, prospettico, di un anno, dal basale al trattamento, in aperto, a gruppo singolo
I dati sugli effetti di fingolimod sulle cellule NK sono finora contrastanti. Uno studio longitudinale su pazienti sottoposti a trapianto di rene trattati con fingolimod ha dimostrato che le cellule NK non sono state influenzate in nessuno dei gruppi di trattamento. Tuttavia, rapporti più recenti indicano un aumento della frequenza delle cellule NK nel sangue periferico e nel liquido cerebrospinale dei pazienti con SM trattati con fingolimod e una relativa riduzione delle cellule NK CD56 luminose immature nei pazienti con SM trattati con fingolimod. È stato dimostrato che l'espressione dei recettori della sfingosina 1-fosfato (S1P) rilevanti per le cellule NK sembra aumentare durante la maturazione delle cellule NK. Pertanto, diversi sottotipi di cellule NK possono rispondere in modo diverso all'agonista del recettore S1P come fingolimod.
Pertanto, i ricercatori mirano a indagare longitudinalmente (linea di base rispetto al trattamento) gli effetti di fingolimod sulla maturazione/differenziazione delle cellule NK.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Nell'ultimo decennio, è diventato evidente che le cellule natural killer (NK) sono più che semplici killer e sembrano essere coinvolte nella regolazione di condizioni autoimmuni come la sclerosi multipla (SM). Tuttavia, la complessità dell'attivazione e della maturazione delle cellule NK è stata compresa solo ora. Diverse pubblicazioni recenti hanno riferito di marcatori che caratterizzano diversi stadi della maturazione/differenziazione delle cellule NK umane, inclusi CD27, CD62L, CD94 e CD57. Nel nostro studio più recente, i ricercatori hanno dimostrato che il recettore delle chemochine CX3CR1 rappresenta un marcatore aggiuntivo per le cellule NK, che insieme ad altri nuovi marcatori, serve a delineare le fasi sequenziali della differenziazione delle cellule NK umane. È stato suggerito che CX3CR1 sia essenziale per gli effetti protettivi delle cellule NK nel modello animale di SM. In questo contesto, i ricercatori hanno precedentemente riferito sulla correlazione della frequenza delle cellule NK circolanti CX3CR1-positive con l'attività della malattia nei pazienti con SM. Inoltre, i nostri dati non pubblicati indicano un'associazione di variazione genetica nei geni correlati alle cellule NK e risposta al trattamento con IFN-beta. Pertanto, sembra che le cellule NK (o almeno alcune frazioni di cellule NK) possano essere non solo protettive nella SM, ma anche mediatrici di benefici terapeutici.
Fingolimod (GILENYA®) è un modulatore del recettore della sfingosina 1-fosfato (recettori S1P) indicato per il trattamento di pazienti con forme recidivanti di SM per ridurre la frequenza delle recidive cliniche. Gilenya® è autorizzato in Germania dall'aprile 2011 come terapia di escalation per i pazienti con SMRR altamente attiva.
I dati sugli effetti di fingolimod sulle cellule NK sono finora contrastanti. Uno studio longitudinale su pazienti sottoposti a trapianto di rene trattati con fingolimod ha dimostrato che le cellule NK non sono state influenzate in nessuno dei gruppi di trattamento. Tuttavia, rapporti più recenti indicano un aumento della frequenza delle cellule NK nel sangue periferico e nel liquido cerebrospinale dei pazienti con SM trattati con fingolimod e una relativa riduzione delle cellule NK CD56 luminose immature nei pazienti con SM trattati con fingolimod. Tuttavia, quest'ultimo studio ha confrontato esclusivamente le frequenze delle cellule NK nei pazienti con SM non trattati e nei pazienti trattati con fingolimod, mentre non sono stati presentati dati longitudinali intraindividuali durante il trattamento.
Inoltre, questi due studi non hanno considerato i potenziali diversi effetti di fingolimod su diverse sottopopolazioni di cellule NK. È stato dimostrato che l'espressione dei recettori della sfingosina 1-fosfato (S1P) rilevanti per le cellule NK sembra aumentare durante la maturazione delle cellule NK. Pertanto, diversi sottotipi di cellule NK possono rispondere in modo diverso all'agonista del recettore S1P come fingolimod.
Pertanto, i ricercatori mirano a indagare longitudinalmente (linea di base rispetto al trattamento) gli effetti di fingolimod sulla maturazione/differenziazione delle cellule NK.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Berlin, Germania, 10117
- Charité Universitätsmedizin Berlin
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi definitiva di SMRR secondo i criteri McDonald rivisti nel 2010 (Polman et al., 2011)
- dai 18 ai 64 anni
- Indicazione per il trattamento in etichetta con fingolimod (Gilenya®) secondo l'attuale approvazione
- Punteggio EDSS ≤ 6,0
- Neurologicamente stabile senza evidenza di recidiva o trattamento con corticosteroidi entro 30 giorni prima dello screening
- Capacità di fornire il consenso informato scritto
- Contraccezione altamente efficace (Pearl Index < 1), astinenza affidabile da qualsiasi relazione eterosessuale o sterilizzazione dell'unico partner nelle donne in età fertile
- Test di gravidanza negativo (test rapido HCG nelle urine) allo screening e al basale nelle donne in età fertile
Criteri di esclusione:
- Pazienti con manifestazioni di SM diverse dalla SMRR
- Pazienti con controindicazioni note a Gilenya® secondo l'attuale "Fachinformation", in particolare
- Sindrome da immunodeficienza
- Aumento del rischio di infezioni opportunistiche
- Infezioni gravi attive o croniche attive (epatite, tubercolosi)
- Anamnesi o presenza di tumore maligno (diverso dal carcinoma a cellule basali o squamose localizzato della pelle). Grave disfunzione epatica (Child Pugh C)
- Ipersensibilità verso l'attivo o qualsiasi altro composto del farmaco in studio
- Blocco AV di secondo grado Mobitz di tipo II o di grado superiore, sindrome del seno malato o blocco cardiaco sinuatriale, prolungamento significativo dell'intervallo QT (QTc> 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi))
- Storia di bradicardia sintomatica o sincope ricorrente, cardiopatia ischemica nota, malattia cerebrovascolare, storia di infarto del miocardio, ipokaliemia, insufficienza cardiaca congestizia, storia di arresto cardiaco, ipertensione incontrollata o grave apnea notturna. Pazienti con disfunzione epatica, renale o del midollo osseo clinicamente significativa, definita dai seguenti valori di laboratorio al momento dello screening:
- HB<8,5 g/dl
- GB <2,5 / nl
- piastrine <100/nl
- clearance della creatinina secondo la formula di Cockroft-Gault: Cl <110 ml/min (uomini) e Cl <95 ml/min (donne), dall'età di 30 anni limitare le gocce di 10 ml/min per decennio
- AST / ALT> 3,5 volte superiore al valore di riferimento superiore
- bilirubina > 2,0 mg/dl
- Pazienti senza una storia di varicella o senza vaccinazione contro il virus della varicella zoster (VZV) e sierologia anticorpale VZV negativa
- Gravidanza o allattamento
- - Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica interventistica negli ultimi 3 mesi prima del basale o durante il periodo di studio
- Trattamento con Natalizumab negli ultimi 3 mesi prima del basale, trattamento con mitoxantrone, azatioprina o qualsiasi altro farmaco immunosoppressore ad eccezione del prednisolone negli ultimi 6 mesi prima del basale.
- Pazienti che ricevono antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (es. amiodarone, sotalolo) o beta-bloccanti. Pazienti che ricevono calcio-antagonisti che riducono la frequenza cardiaca (ad es. verapamil, diltiazem o ivabradina) o altre sostanze che possono ridurre la frequenza cardiaca (ad es. digossina, agenti anticolinesteratici o pilocarpina).
- Condizioni mediche, psichiatriche o di altro tipo che limitano la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, di dare il consenso informato o di seguire il protocollo dello studio
- Mancato consenso all'archiviazione e all'analisi di dati pseudonimi nell'ambito della sperimentazione clinica
- Detenuti o pazienti che sono ospitati in un istituto giudiziario
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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pazienti trattati con fingolimod
Indicazione per il trattamento in etichetta con fingolimod (Gilenya®) secondo l'attuale approvazione
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Stato di maturazione delle cellule NK
Lasso di tempo: Dal basale al trattamento (12 mesi).
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Stato di maturazione delle cellule NK, definito come il rapporto cellule NK immature/cellule NK totali (percentuale), prima del trattamento con fingolimod rispetto a dopo 12 mesi di trattamento (V4).
Lo stato di maturazione è determinato dall'espressione di determinati marcatori di superficie cellulare che possono essere valutati mediante citometria a flusso.
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Dal basale al trattamento (12 mesi).
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Frequenza delle cellule NK
Lasso di tempo: Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Frequenza delle cellule NK in tutti i punti temporali (determinata dalla citometria a flusso)
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Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Percentuale cellule NK immature/cellule NK totali
Lasso di tempo: Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Percentuale di cellule NK immature/cellule NK totali in tutti i punti temporali
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Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Attivazione delle cellule NK
Lasso di tempo: Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Attivazione delle cellule NK (espressione di determinati marcatori di superficie cellulare determinati dalla citometria a flusso) in tutti i punti temporali
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Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Maturazione e attivazione delle cellule NK
Lasso di tempo: Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Maturazione e attivazione delle cellule NK in relazione all'effetto terapeutico clinicamente rilevabile (determinato a) dal tasso di recidiva annuale nel periodo di studio rispetto al tasso di recidiva annualizzato nei due anni precedenti; e b) dallo sviluppo della disabilità (determinato dalla Expanded Disability Status Scale (EDSS) durante il trattamento con fingolimod)
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Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Citotossicità delle cellule NK e produzione di citochine
Lasso di tempo: Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Citotossicità delle cellule NK e produzione di citochine (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gamma)
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Basale, +1 mese, +3 mesi, +6 mesi, +12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Jan-Markus Dörr, MD, Charité Universitätsmedizin Berlin
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- NKcells Gilenya®-treated MS
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