Overvågning af naturlige dræberceller hos multipel sklerosepatienter behandlet med Fingolimod
Overvågning af naturlige dræberceller hos multipel sklerosepatienter behandlet med Fingolimod: et monocentrisk, prospektivt, etårigt, baseline-til-behandling, åbent enkelt gruppepilotforsøg
Data om fingolimod-effekter på NK-celler er indtil videre modstridende. En longitudinel undersøgelse af fingolimod-behandlede nyretransplanterede patienter viste, at NK-celler ikke blev påvirket i nogen af behandlingsgrupperne. Nyere rapporter indikerer imidlertid en øget frekvens af NK-celler i perifert blod og CSF hos MS-patienter behandlet med fingolimod og en relativ reduktion af umodne CD56bright NK-celler hos fingolimod-behandlede MS-patienter. Det er blevet påvist, at ekspressionen af NK-celle-relevante sphingosin-1-phosphat (S1P)-receptorer synes at stige under NK-cellemodning. Således kan forskellige NK-celle-undertyper reagere forskelligt på S1P-receptoragonister såsom fingolimod.
Derfor sigter efterforskerne på at undersøge longitudinelt (baseline vs. behandling) virkningerne af fingolimod på NK-cellemodning/differentiering.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
I det seneste årti er det blevet tydeligt, at naturlige dræberceller (NK) er mere end blot dræbere og ser ud til at være involveret i reguleringen af autoimmune tilstande såsom multipel sklerose (MS). Alligevel er kompleksiteten af NK-celleaktivering og -modning først nu blevet forstået. Adskillige nyere publikationer har rapporteret om markører, der karakteriserer forskellige stadier af human NK-cellemodning/differentiering, herunder CD27, CD62L, CD94 og CD57. I vores nyere undersøgelse viste forskerne, at kemokinreceptoren CX3CR1 repræsenterer en yderligere markør for NK-celler, som sammen med andre nye markører tjener til at afgrænse de sekventielle stadier af human NK-celledifferentiering. CX3CR1 er blevet foreslået at være essentiel for de beskyttende virkninger af NK-celler i dyremodellen af MS. I denne sammenhæng rapporterede efterforskerne tidligere om korrelationen af hyppigheden af cirkulerende CX3CR1-positive NK-celler med sygdomsaktivitet hos patienter med MS. Desuden indikerer vores upublicerede data en sammenhæng mellem genetisk variation i NK-celle-relaterede gener og respons på IFN-beta-behandling. Det ser således ud til, at NK-celler (eller i det mindste visse NK-cellefraktioner) ikke kun kan være beskyttende i MS, men også mediatorer af terapeutiske fordele.
Fingolimod (GILENYA®) er en modulator af sphingosin-1-phosphat-receptoren (S1P-receptorer) indiceret til behandling af patienter med recidiverende former for MS for at reducere hyppigheden af kliniske tilbagefald. Gilenya® er licenseret i Tyskland siden april 2011 som en eskaleringsterapi til patienter med højaktiv RRMS.
Data om fingolimod-effekter på NK-celler er indtil videre modstridende. En longitudinel undersøgelse af fingolimod-behandlede nyretransplanterede patienter viste, at NK-celler ikke blev påvirket i nogen af behandlingsgrupperne. Nyere rapporter indikerer imidlertid en øget frekvens af NK-celler i perifert blod og CSF hos MS-patienter behandlet med fingolimod og en relativ reduktion af umodne CD56bright NK-celler hos fingolimod-behandlede MS-patienter. Denne sidstnævnte undersøgelse sammenlignede dog udelukkende frekvenser af NK-celler hos ubehandlede MS-patienter og patienter behandlet med fingolimod, mens longitudinelle intraindividuelle data under behandlingen ikke blev præsenteret.
Desuden har disse to undersøgelser ikke overvejet de potentielle forskellige virkninger af fingolimod på forskellige NK-celle-subpopulationer. Det er blevet påvist, at ekspressionen af NK-celle-relevante sphingosin-1-phosphat (S1P)-receptorer synes at stige under NK-cellemodning. Således kan forskellige NK-celle-undertyper reagere forskelligt på S1P-receptoragonister såsom fingolimod.
Derfor sigter efterforskerne på at undersøge longitudinelt (baseline vs. behandling) virkningerne af fingolimod på NK-cellemodning/differentiering.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Berlin, Tyskland, 10117
- Charité Universitätsmedizin Berlin
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Sikker diagnose af RRMS i henhold til de reviderede McDonald-kriterier fra 2010 (Polman et al., 2011)
- 18 til 64 år
- Indikation for on-label behandling med fingolimod (Gilenya®) i henhold til gældende godkendelse
- EDSS-score ≤ 6,0
- Neurologisk stabil uden tegn på tilbagefald eller kortikosteroidbehandling inden for 30 dage før screening
- Evne til at give skriftligt informeret samtykke
- Meget effektiv prævention (Pearl Index < 1), pålidelig afholdenhed fra alle heteroseksuelle forhold eller sterilisering af den eneste partner hos kvinder i den fødedygtige alder
- Negativ graviditetstest (HCG-hurtigtest i urinen) ved screening og baseline hos kvinder i den fødedygtige alder
Ekskluderingskriterier:
- Patienter med andre MS-manifestationer end RRMS
- Patienter med kendte kontraindikationer for Gilenya® ifølge den aktuelle "Fachinformation", især
- Immundefektsyndrom
- Øget risiko for opportunistiske infektioner
- Alvorlige aktive eller kroniske aktive infektioner (hepatitis, tuberkulose)
- Anamnese eller tilstedeværelse af malignitet (bortset fra lokaliseret basal- eller pladecellekarcinom i huden). Alvorlig leverdysfunktion (Child Pugh C)
- Overfølsomhed over for aktiv eller enhver anden forbindelse i undersøgelsesmedicin
- 2. grads Mobitz type II eller højere grads AV-blok, Sick-sinus-syndrom eller sinuatrial hjerteblok, signifikant QT-forlængelse (QTc>470 msek (hun) eller >450 msek (mænd))
- Anamnese med symptomatisk bradykardi eller tilbagevendende synkope, kendt iskæmisk hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom, anamnese med myokardieinfarkt, hypokaliæmi, kongestiv hjertesvigt, historie med hjertestop, ukontrolleret hypertension eller svær søvnapnø. Patienter med klinisk signifikant lever-, nyre- eller knoglemarvsdysfunktion, defineret ved følgende laboratorieværdier på screeningstidspunktet:
- HB <8,5 g/dl
- WBC <2,5 / nl
- blodplader <100/nl
- kreatininclearance med Cockroft-Gault formel: Cl <110ml/min (mænd) og Cl <95ml/min (kvinder), fra en alder af 30 falder grænsen 10ml/min pr. årti
- AST / ALT> 3,5 gange højere end den øvre referenceværdi
- bilirubin > 2,0 mg/dl
- Patienter uden en anamnese med skoldkopper eller uden vaccination mod varicella zoster-virus (VZV) og VZV-negativ antistofserologi
- Graviditet eller amning
- Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg inden for de sidste 3 måneder forud for baseline eller i undersøgelsesperioden
- Behandling med Natalizumab inden for de sidste 3 måneder før baseline, behandling med mitoxantron, azathioprin eller andre immunsuppressive lægemidler undtagen prednisolon inden for de sidste 6 måneder før baseline.
- Patienter, der får antiarytmika klasse Ia (f. quinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol) eller betablokkere. Patienter, der får pulssænkende calciumkanalblokkere (f. verapamil, diltiazem eller ivabradin) eller andre stoffer, som kan nedsætte hjertefrekvensen (f. digoxin, antikolinesteratiske midler eller pilocarpin).
- Medicinske, psykiatriske eller andre tilstande, der begrænser patientens evne til at forstå patientens information, give informeret samtykke eller følge undersøgelsesprotokollen
- Manglende samtykke til opbevaring og analyse af pseudonyme data i forbindelse med det kliniske forsøg
- Fanger eller patienter, der er anbragt i en retsinstitution
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
|---|
|
fingolimod-behandlede patienter
Indikation for on-label behandling med fingolimod (Gilenya®) i henhold til gældende godkendelse
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Status for NK-cellemodning
Tidsramme: Baseline til (12 måneder) behandling
|
Status for NK-cellemodning, defineret som forholdet umodne NK-celler / totale NK-celler (procent), før fingolimod-behandling vs. efter 12 måneders behandling (V4).
Modningsstatus bestemmes af ekspressionen af visse celleoverflademarkører, som kan evalueres ved flowcytometri.
|
Baseline til (12 måneder) behandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
NK celle frekvens
Tidsramme: Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
NK-cellefrekvens på alle tidspunkter (bestemt ved flowcytometri)
|
Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
|
Procentdel umodne NK-celler/total NK-celler
Tidsramme: Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
Procentdel umodne NK-celler/total NK-celler på alle tidspunkter
|
Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
|
NK celle aktivering
Tidsramme: Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
NK-celleaktivering (ekspression af visse celleoverflademarkører bestemt ved flowcytometri) på alle tidspunkter
|
Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
|
NK-cellemodning og aktivering
Tidsramme: Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
NK-cellemodning og aktivering i forhold til klinisk påviselig terapeutisk effekt (bestemt a) ved årlig tilbagefaldsrate over undersøgelsesperioden vs. annualiseret tilbagefaldsrate i de foregående to år; og b) ved udvikling af handicap (bestemt af Expanded Disability Status Scale (EDSS) under behandling med fingolimod)
|
Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
|
NK-cellers cytotoksicitet og cytokinproduktionen
Tidsramme: Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
NK-celle cytotoksicitet og cytokinproduktion (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gamma)
|
Baseline, +1 mdr., +3 mdr., +6 mdr., +12 mdr
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Jan-Markus Dörr, MD, Charité Universitätsmedizin Berlin
Publikationer og nyttige links
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
Studieafslutning (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- NKcells Gilenya®-treated MS
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .