Monitoring van Natural Killer-cellen bij patiënten met multiple sclerose behandeld met fingolimod
Monitoring van Natural Killer-cellen bij patiënten met multiple sclerose behandeld met fingolimod: een monocentrische, prospectieve, één jaar durende, baseline-to-treatment, open-label single group pilot-studie
Gegevens over fingolimod-effecten op NK-cellen zijn tot nu toe tegenstrijdig. Een longitudinaal onderzoek bij met fingolimod behandelde niertransplantatiepatiënten toonde aan dat NK-cellen in geen van de behandelingsgroepen werden beïnvloed. Recentere rapporten wijzen echter op een verhoogde frequentie van NK-cellen in perifeer bloed en CSF van met fingolimod behandelde MS-patiënten en een relatieve vermindering van onrijpe CD56bright NK-cellen bij met fingolimod behandelde MS-patiënten. Het is aangetoond dat de expressie van NK-celrelevante sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptoren lijkt toe te nemen tijdens rijping van NK-cellen. Verschillende subtypen van NK-cellen kunnen dus anders reageren op S1P-receptoragonisten zoals fingolimod.
Daarom streven de onderzoekers ernaar longitudinaal (baseline vs. behandeling) de effecten van fingolimod op de rijping/differentiatie van NK-cellen te onderzoeken.
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
In de afgelopen tien jaar is duidelijk geworden dat natural killer (NK)-cellen meer zijn dan alleen killers en betrokken lijken te zijn bij de regulatie van auto-immuunziekten zoals multiple sclerose (MS). Toch wordt de complexiteit van activering en rijping van NK-cellen nu pas begrepen. Verschillende recente publicaties hebben melding gemaakt van markers die kenmerkend zijn voor verschillende stadia van rijping/differentiatie van menselijke NK-cellen, waaronder CD27, CD62L, CD94 en CD57. In onze meer recente studie toonden de onderzoekers aan dat de chemokinereceptor CX3CR1 een aanvullende marker voor NK-cellen vertegenwoordigt, die in combinatie met andere nieuwe markers dient om de opeenvolgende stadia van differentiatie van menselijke NK-cellen af te bakenen. Er is gesuggereerd dat CX3CR1 essentieel is voor de beschermende effecten van NK-cellen in het diermodel van MS. In deze context rapporteerden de onderzoekers eerder over de correlatie van de frequentie van circulerende CX3CR1-positieve NK-cellen met ziekteactiviteit bij patiënten met MS. Bovendien duiden onze niet-gepubliceerde gegevens op een associatie van genetische variatie in NK-celgerelateerde genen en respons op IFN-bèta-behandeling. Het lijkt er dus op dat NK-cellen (of in ieder geval bepaalde NK-celfracties) niet alleen beschermend zijn bij MS, maar ook bemiddelaars zijn van therapeutische voordelen.
Fingolimod (GILENYA®) is een modulator van de sfingosine-1-fosfaatreceptor (S1P-receptoren), geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met recidiverende vormen van MS om de frequentie van klinische recidieven te verminderen. Gilenya® is sinds april 2011 in Duitsland goedgekeurd als escalatietherapie voor patiënten met zeer actieve RRMS.
Gegevens over fingolimod-effecten op NK-cellen zijn tot nu toe tegenstrijdig. Een longitudinaal onderzoek bij met fingolimod behandelde niertransplantatiepatiënten toonde aan dat NK-cellen in geen van de behandelingsgroepen werden beïnvloed. Recentere rapporten wijzen echter op een verhoogde frequentie van NK-cellen in perifeer bloed en CSF van met fingolimod behandelde MS-patiënten en een relatieve vermindering van onrijpe CD56bright NK-cellen bij met fingolimod behandelde MS-patiënten. Deze laatste studie vergeleek echter uitsluitend de frequenties van NK-cellen bij onbehandelde MS-patiënten en patiënten behandeld met fingolimod, terwijl longitudinale intra-individuele gegevens tijdens de behandeling niet werden gepresenteerd.
Bovendien hebben deze twee onderzoeken geen rekening gehouden met de mogelijk diverse effecten van fingolimod op verschillende subpopulaties van NK-cellen. Het is aangetoond dat de expressie van NK-celrelevante sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptoren lijkt toe te nemen tijdens rijping van NK-cellen. Verschillende subtypen van NK-cellen kunnen dus anders reageren op S1P-receptoragonisten zoals fingolimod.
Daarom streven de onderzoekers ernaar longitudinaal (baseline vs. behandeling) de effecten van fingolimod op de rijping/differentiatie van NK-cellen te onderzoeken.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Berlin, Duitsland, 10117
- Charité Universitätsmedizin Berlin
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Definitieve diagnose van RRMS volgens de herziene McDonald-criteria uit 2010 (Polman et al., 2011)
- 18 tot 64 jaar oud
- Indicatie voor on-label behandeling met fingolimod (Gilenya®) volgens de huidige goedkeuring
- EDSS-score ≤ 6,0
- Neurologisch stabiel zonder tekenen van terugval of behandeling met corticosteroïden binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening
- Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
- Zeer effectieve anticonceptie (Pearl Index < 1), betrouwbare onthouding van heteroseksuele relaties of sterilisatie van de enige partner bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
- Negatieve zwangerschapstest (HCG-sneltest in de urine) bij screening en baseline bij vrouwen die zwanger kunnen worden
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met andere MS-manifestaties dan RRMS
- Met name patiënten met bekende contra-indicaties voor Gilenya® volgens de huidige "Fachinformation".
- Immunodeficiëntiesyndroom
- Verhoogd risico op opportunistische infecties
- Ernstige actieve of chronisch actieve infecties (hepatitis, tuberculose)
- Geschiedenis of aanwezigheid van maligniteiten (anders dan gelokaliseerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid). Ernstige leverdisfunctie (Child-Pugh C)
- Overgevoeligheid voor actieve of enige andere verbinding van studiemedicatie
- 2e graads Mobitz Type II of hogere graad AV-blok, Sick-sinussyndroom of Sinuatriaal hartblok, Significante QT-verlenging (QTc>470 msec (vrouw) of >450 msec (mannelijk))
- Voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of recidiverende syncope, bekende ischemische hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, voorgeschiedenis van myocardinfarct, hypokaliëmie, congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie of ernstige slaapapneu. Patiënten met klinisch significante lever-, nier- of beenmergdisfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden op het moment van screening:
- HB <8,5 g/dl
- WBC <2,5 / nl
- bloedplaatjes <100/nl
- creatinineklaring volgens Cockroft-Gault formule: Cl <110ml/min (mannen) en Cl <95ml/min (vrouwen), vanaf 30 jaar limiet daalt 10ml/min per decennium
- AST / ALT> 3,5 keer hoger dan de bovenste referentiewaarde
- bilirubine > 2,0 mg/dl
- Patiënten zonder voorgeschiedenis van varicella of zonder vaccinatie tegen varicella zoster-virus (VZV) en VZV-negatieve antilichaamserologie
- Zwangerschap of borstvoeding
- Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek in de laatste 3 maanden voorafgaand aan baseline of tijdens de studieperiode
- Behandeling met Natalizumab in de laatste 3 maanden voorafgaand aan baseline, behandeling met mitoxantron, azathioprine of andere immunosuppressiva behalve prednisolon in de laatste 6 maanden voorafgaand aan baseline.
- Patiënten die anti-aritmica van klasse Ia krijgen (bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III (bijv. amiodaron, sotalol) of bètablokkers. Patiënten die hartslagverlagende calciumantagonisten krijgen (bijv. verapamil, diltiazem of ivabradine) of andere stoffen die de hartslag kunnen vertragen (bijv. digoxine, anticholinesteratica of pilocarpine).
- Medische, psychiatrische of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt beperken om de informatie van de patiënt te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven of het onderzoeksprotocol te volgen
- Gebrek aan toestemming voor de opslag en analyse van pseudonieme gegevens in het kader van de klinische proef
- Gedetineerden of patiënten die zijn ondergebracht in een justitiële inrichting
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
|---|
|
met fingolimod behandelde patiënten
Indicatie voor on-label behandeling met fingolimod (Gilenya®) volgens de huidige goedkeuring
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Status van rijping van NK-cellen
Tijdsspanne: Baseline tot (12 maanden) behandeling
|
Status van rijping van NK-cellen, gedefinieerd als de verhouding onrijpe NK-cellen / totaal aantal NK-cellen (percentage), vóór behandeling met fingolimod vs. na 12 maanden behandeling (V4).
De rijpingsstatus wordt bepaald door de expressie van bepaalde markers op het celoppervlak die kunnen worden geëvalueerd door middel van flowcytometrie.
|
Baseline tot (12 maanden) behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
NK-cel frequentie
Tijdsspanne: Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
NK-celfrequentie op alle tijdstippen (bepaald door flowcytometrie)
|
Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
|
Percentage onrijpe NK-cellen/totaal NK-cellen
Tijdsspanne: Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
Percentage onrijpe NK-cellen/totaal NK-cellen op alle tijdstippen
|
Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
|
Activering van NK-cellen
Tijdsspanne: Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
NK-celactivering (expressie van bepaalde markers op het celoppervlak bepaald door flowcytometrie) op alle tijdstippen
|
Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
|
NK cel rijping en activatie
Tijdsspanne: Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
Rijping en activering van NK-cellen in relatie tot klinisch detecteerbaar therapeutisch effect (bepaald a) door jaarlijks terugvalpercentage gedurende de onderzoeksperiode versus jaarlijks terugvalpercentage in de voorgaande twee jaar; en b) door de ontwikkeling van invaliditeit (bepaald door Expanded Disability Status Scale (EDSS) tijdens behandeling met fingolimod)
|
Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
|
NK-celcytotoxiciteit en de cytokineproductie
Tijdsspanne: Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
NK-celcytotoxiciteit en de cytokineproductie (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gamma)
|
Basislijn, +1 maand, +3 maand, +6 maand, +12 maand
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jan-Markus Dörr, MD, Charité Universitätsmedizin Berlin
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NKcells Gilenya®-treated MS
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .