Surveillance des cellules tueuses naturelles chez les patients atteints de sclérose en plaques traités avec le fingolimod
Surveillance des cellules tueuses naturelles chez les patients atteints de sclérose en plaques traités avec le fingolimod : un essai pilote monocentrique, prospectif, d'un an, de l'inclusion au traitement, en ouvert et à un seul groupe
Les données sur les effets du fingolimod sur les cellules NK sont jusqu'à présent contradictoires. Une étude longitudinale sur des patients transplantés rénaux traités par fingolimod a montré que les cellules NK n'étaient influencées dans aucun des groupes de traitement. Cependant, des rapports plus récents indiquent une fréquence accrue des cellules NK dans le sang périphérique et le LCR des patients atteints de SEP traités avec le fingolimod et une réduction relative des cellules NK immatures CD56bright chez les patients atteints de SEP traités par le fingolimod. Il a été démontré que l'expression des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate (S1P) pertinents pour les cellules NK semble augmenter au cours de la maturation des cellules NK. Ainsi, différents sous-types de cellules NK peuvent répondre différemment aux agonistes des récepteurs S1P tels que le fingolimod.
Par conséquent, les chercheurs ont pour objectif d'étudier longitudinalement (ligne de base vs traitement) les effets du fingolimod sur la maturation/différenciation des cellules NK.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Au cours de la dernière décennie, il est devenu évident que les cellules tueuses naturelles (NK) sont plus que de simples tueuses et semblent être impliquées dans la régulation de maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques (SEP). Pourtant, la complexité de l'activation et de la maturation des cellules NK n'est comprise que maintenant. Plusieurs publications récentes ont fait état de marqueurs caractérisant différentes étapes de la maturation/différenciation des cellules NK humaines, notamment CD27, CD62L, CD94 et CD57. Dans notre étude plus récente, les chercheurs ont démontré que le récepteur de chimiokine CX3CR1 représente un marqueur supplémentaire pour les cellules NK, qui, en conjonction avec d'autres nouveaux marqueurs, sert à délimiter les étapes séquentielles de la différenciation des cellules NK humaines. Il a été suggéré que CX3CR1 était essentiel pour les effets protecteurs des cellules NK dans le modèle animal de la SEP. Dans ce contexte, les chercheurs ont précédemment rapporté la corrélation de la fréquence des cellules NK CX3CR1-positives circulantes avec l'activité de la maladie chez les patients atteints de SEP. De plus, nos données non publiées indiquent une association entre la variation génétique des gènes liés aux cellules NK et la réponse au traitement par l'IFN-bêta. Ainsi, il semble que les cellules NK (ou au moins certaines fractions de cellules NK) puissent être non seulement protectrices dans la SEP, mais également médiatrices des bénéfices thérapeutiques.
Le fingolimod (GILENYA®) est un modulateur du récepteur de la sphingosine 1-phosphate (récepteurs S1P) indiqué pour le traitement des patients atteints de formes récurrentes de SEP afin de réduire la fréquence des poussées cliniques. Gilenya® est autorisé en Allemagne depuis avril 2011 en tant que thérapie d'escalade pour les patients atteints de SEP-RR très active.
Les données sur les effets du fingolimod sur les cellules NK sont jusqu'à présent contradictoires. Une étude longitudinale sur des patients transplantés rénaux traités par fingolimod a montré que les cellules NK n'étaient influencées dans aucun des groupes de traitement. Cependant, des rapports plus récents indiquent une fréquence accrue des cellules NK dans le sang périphérique et le LCR des patients atteints de SEP traités avec le fingolimod et une réduction relative des cellules NK immatures CD56bright chez les patients atteints de SEP traités par le fingolimod. Cependant, cette dernière étude a exclusivement comparé les fréquences des cellules NK chez des patients atteints de SEP non traités et des patients traités par fingolimod, alors que les données intra-individuelles longitudinales pendant le traitement n'ont pas été présentées.
De plus, ces deux études n'ont pas pris en compte les divers effets potentiels du fingolimod sur différentes sous-populations de cellules NK. Il a été démontré que l'expression des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate (S1P) pertinents pour les cellules NK semble augmenter au cours de la maturation des cellules NK. Ainsi, différents sous-types de cellules NK peuvent répondre différemment aux agonistes des récepteurs S1P tels que le fingolimod.
Par conséquent, les chercheurs ont pour objectif d'étudier longitudinalement (ligne de base vs traitement) les effets du fingolimod sur la maturation/différenciation des cellules NK.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 10117
- Charité Universitätsmedizin Berlin
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic définitif de SEP-RR selon les critères McDonald révisés de 2010 (Polman et al., 2011)
- 18 à 64 ans
- Indication de traitement conforme au fingolimod (Gilenya®) selon l'autorisation en vigueur
- Score EDSS ≤ 6,0
- Neurologique stable sans signe de rechute ni de corticothérapie dans les 30 jours précédant le dépistage
- Capacité à fournir un consentement éclairé écrit
- Contraception très efficace (indice de Pearl < 1), abstinence fiable de toute relation hétérosexuelle ou stérilisation du seul partenaire chez les femmes en âge de procréer
- Test de grossesse négatif (test rapide HCG dans l'urine) au dépistage et à l'inclusion chez les femmes en âge de procréer
Critère d'exclusion:
- Patients présentant des manifestations de SEP autres que la SEP-RR
- Les patients présentant des contre-indications connues à Gilenya® selon la "Fachinformation" actuelle, en particulier
- Syndrome d'immunodéficience
- Risque accru d'infections opportunistes
- Infections actives graves ou chroniques actives (hépatite, tuberculose)
- Antécédents ou présence de malignité (autre qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde localisé de la peau). Dysfonctionnement hépatique sévère (Child Pugh C)
- Hypersensibilité à l'actif ou à tout autre composé du médicament à l'étude
- Bloc AV Mobitz de type II ou de degré supérieur, syndrome de Sick-sinus ou bloc cardiaque sinusal, allongement significatif de l'intervalle QT (QTc> 470 msec (femme) ou> 450 msec (hommes))
- Antécédents de bradycardie symptomatique ou de syncope récurrente, cardiopathie ischémique connue, maladie cérébrovasculaire, antécédents d'infarctus du myocarde, hypokaliémie, insuffisance cardiaque congestive, antécédents d'arrêt cardiaque, hypertension non contrôlée ou apnée du sommeil sévère. Patients présentant un dysfonctionnement hépatique, rénal ou médullaire cliniquement significatif, défini par les valeurs de laboratoire suivantes au moment du dépistage :
- HB <8,5 g/dl
- GB <2,5/nl
- plaquettes <100/nl
- clairance de la créatinine selon la formule Cockroft-Gault : Cl <110ml/min (homme) et Cl <95ml/min (femme), à partir de 30 ans limite baisse 10ml/min par décennie
- AST / ALT> 3,5 fois supérieure à la valeur de référence supérieure
- bilirubine > 2,0 mg/dl
- Patients sans antécédent de varicelle ou sans vaccination contre le virus varicelle-zona (VZV) et sérologie anticorps VZV négative
- Grossesse ou allaitement
- Participation à un autre essai clinique interventionnel au cours des 3 derniers mois avant le départ ou pendant la période d'étude
- Traitement par Natalizumab au cours des 3 derniers mois précédant l'inclusion, traitement par mitoxantrone, azathioprine ou tout autre médicament immunosuppresseur à l'exception de la prednisolone au cours des 6 derniers mois précédant l'inclusion.
- Les patients recevant des antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, disopyramide) ou classe III (par ex. amiodarone, sotalol) ou bêtabloquants. Les patients recevant des inhibiteurs calciques abaissant la fréquence cardiaque (par ex. vérapamil, diltiazem ou ivabradine) ou d'autres substances pouvant diminuer la fréquence cardiaque (par ex. digoxine, anticholinestératiques ou pilocarpine).
- Conditions médicales, psychiatriques ou autres qui limitent la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé ou à suivre le protocole de l'étude
- Absence de consentement au stockage et à l'analyse de données pseudonymes dans le cadre de l'essai clinique
- Détenus ou patients hébergés dans un établissement judiciaire
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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patients traités par fingolimod
Indication de traitement conforme au fingolimod (Gilenya®) selon l'autorisation en vigueur
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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État de maturation des cellules NK
Délai: Traitement de base à (12 mois)
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Etat de maturation des cellules NK, défini comme le rapport cellules NK immatures / cellules NK totales (pourcentage), avant traitement fingolimod vs après 12 mois de traitement (V4).
L'état de maturation est déterminé par l'expression de certains marqueurs de surface cellulaire qui peuvent être évalués par cytométrie en flux.
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Traitement de base à (12 mois)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Fréquence des cellules NK
Délai: Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Fréquence des cellules NK à tout moment (déterminée par cytométrie en flux)
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Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Pourcentage de cellules NK immatures/cellules NK totales
Délai: Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Pourcentage de cellules NK immatures/cellules NK totales à tout moment
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Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Activation des cellules NK
Délai: Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Activation des cellules NK (expression de certains marqueurs de surface cellulaire déterminée par cytométrie en flux) à tout moment
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Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Maturation et activation des cellules NK
Délai: Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Maturation et activation des cellules NK en relation avec l'effet thérapeutique cliniquement détectable (déterminé a) par le taux de rechute annuel sur la période d'étude par rapport au taux de rechute annualisé au cours des deux années précédentes ; et b) par le développement d'un handicap (déterminé par l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) pendant le traitement par fingolimod)
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Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Cytotoxicité des cellules NK et production de cytokines
Délai: Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Cytotoxicité des cellules NK et production de cytokines (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gamma)
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Baseline, +1 mois, +3 mois, +6 mois, +12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jan-Markus Dörr, MD, Charité Universitätsmedizin Berlin
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NKcells Gilenya®-treated MS
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