Überwachung natürlicher Killerzellen bei Multiple-Sklerose-Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden
Überwachung natürlicher Killerzellen bei mit Fingolimod behandelten Multiple-Sklerose-Patienten: eine monozentrische, prospektive, einjährige, offene Einzelgruppen-Pilotstudie von der Baseline bis zur Behandlung
Die Daten zu den Wirkungen von Fingolimod auf NK-Zellen sind bisher widersprüchlich. Eine Längsschnittstudie an mit Fingolimod behandelten Nierentransplantationspatienten zeigte, dass die NK-Zellen in keiner der Behandlungsgruppen beeinflusst wurden. Neuere Berichte weisen jedoch auf eine erhöhte Häufigkeit von NK-Zellen im peripheren Blut und im Liquor von mit Fingolimod behandelten MS-Patienten und auf eine relative Verringerung unreifer CD56bright-NK-Zellen bei mit Fingolimod behandelten MS-Patienten hin. Es wurde gezeigt, dass die Expression von NK-Zell-relevanten Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptoren während der NK-Zell-Reifung zuzunehmen scheint. Daher können verschiedene NK-Zell-Subtypen unterschiedlich auf S1P-Rezeptoragonisten wie Fingolimod ansprechen.
Daher zielen die Forscher darauf ab, die Auswirkungen von Fingolimod auf die Reifung/Differenzierung von NK-Zellen im Längsschnitt (Basislinie vs. Behandlung) zu untersuchen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
In den letzten zehn Jahren wurde deutlich, dass natürliche Killerzellen (NK) mehr als nur Killerzellen sind und an der Regulation von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose (MS) beteiligt zu sein scheinen. Die Komplexität der Aktivierung und Reifung von NK-Zellen wird jedoch erst jetzt verstanden. Mehrere neuere Veröffentlichungen haben über Marker berichtet, die verschiedene Stadien der Reifung/Differenzierung menschlicher NK-Zellen charakterisieren, einschließlich CD27, CD62L, CD94 und CD57. In unserer neueren Studie zeigten die Forscher, dass der Chemokinrezeptor CX3CR1 einen zusätzlichen Marker für NK-Zellen darstellt, der in Verbindung mit anderen neuartigen Markern dazu dient, die sequentiellen Stadien der menschlichen NK-Zelldifferenzierung zu beschreiben. Es wurde vermutet, dass CX3CR1 für die Schutzwirkung von NK-Zellen im Tiermodell von MS essentiell ist. In diesem Zusammenhang berichteten die Forscher zuvor über die Korrelation der Häufigkeit zirkulierender CX3CR1-positiver NK-Zellen mit der Krankheitsaktivität bei Patienten mit MS. Darüber hinaus weisen unsere unveröffentlichten Daten auf einen Zusammenhang zwischen genetischer Variation in NK-Zell-verwandten Genen und dem Ansprechen auf die Behandlung mit IFN-beta hin. Somit scheint es, dass NK-Zellen (oder zumindest bestimmte NK-Zellfraktionen) bei MS nicht nur schützend wirken, sondern auch therapeutische Vorteile vermitteln.
Fingolimod (GILENYA®) ist ein Modulator des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptors (S1P-Rezeptoren), der für die Behandlung von Patienten mit schubförmiger MS indiziert ist, um die Häufigkeit klinischer Schübe zu verringern. Gilenya® ist in Deutschland seit April 2011 als Eskalationstherapie für Patienten mit hochaktiver RRMS zugelassen.
Die Daten zu den Wirkungen von Fingolimod auf NK-Zellen sind bisher widersprüchlich. Eine Längsschnittstudie an mit Fingolimod behandelten Nierentransplantationspatienten zeigte, dass die NK-Zellen in keiner der Behandlungsgruppen beeinflusst wurden. Neuere Berichte weisen jedoch auf eine erhöhte Häufigkeit von NK-Zellen im peripheren Blut und im Liquor von mit Fingolimod behandelten MS-Patienten und auf eine relative Verringerung unreifer CD56bright-NK-Zellen bei mit Fingolimod behandelten MS-Patienten hin. Diese letztere Studie verglich jedoch ausschließlich die Häufigkeit von NK-Zellen bei unbehandelten MS-Patienten und Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, während intraindividuelle Längsschnittdaten während der Behandlung nicht präsentiert wurden.
Darüber hinaus haben diese beiden Studien die möglichen unterschiedlichen Wirkungen von Fingolimod auf verschiedene Subpopulationen von NK-Zellen nicht berücksichtigt. Es wurde gezeigt, dass die Expression von NK-Zell-relevanten Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptoren während der NK-Zell-Reifung zuzunehmen scheint. Daher können verschiedene NK-Zell-Subtypen unterschiedlich auf S1P-Rezeptoragonisten wie Fingolimod ansprechen.
Daher zielen die Forscher darauf ab, die Auswirkungen von Fingolimod auf die Reifung/Differenzierung von NK-Zellen im Längsschnitt (Basislinie vs. Behandlung) zu untersuchen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Berlin, Deutschland, 10117
- Charité Universitätsmedizin Berlin
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Eindeutige Diagnose von RRMS gemäß den 2010 überarbeiteten McDonald-Kriterien (Polman et al., 2011)
- 18 bis 64 Jahre alt
- Indikation zur On-Label-Behandlung mit Fingolimod (Gilenya®) gemäß aktueller Zulassung
- EDSS-Score ≤ 6,0
- Neurologischer Stabiler ohne Anzeichen eines Rückfalls oder einer Kortikosteroidbehandlung innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
- Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung
- Hochwirksame Verhütung (Pearl-Index < 1), zuverlässiger Verzicht auf heterosexuelle Beziehungen oder Sterilisation des einzigen Partners bei gebärfähigen Frauen
- Negativer Schwangerschaftstest (HCG-Schnelltest im Urin) beim Screening und Baseline bei Frauen im gebärfähigen Alter
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit anderen MS-Manifestationen als RRMS
- Insbesondere Patienten mit bekannten Kontraindikationen für Gilenya® gemäß der aktuellen Fachinformation
- Immunschwäche-Syndrom
- Erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen
- Schwere aktive oder chronisch aktive Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose)
- Vorgeschichte oder Vorhandensein von Malignität (außer lokalisiertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut). Schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh C)
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder eine andere Verbindung der Studienmedikation
- AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II oder höher, Sick-Sinus-Syndrom oder sinuatrialer Herzblock, signifikante QT-Verlängerung (QTc > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer))
- Symptomatische Bradykardie oder rezidivierende Synkope in der Vorgeschichte, bekannte ischämische Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Hypokaliämie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzstillstand in der Vorgeschichte, unkontrollierter Bluthochdruck oder schwere Schlafapnoe. Patienten mit klinisch signifikanter Leber-, Nieren- oder Knochenmarksfunktionsstörung, definiert durch die folgenden Laborwerte zum Zeitpunkt des Screenings:
- HB < 8,5 g / dl
- WBC <2,5 / nl
- Blutplättchen < 100/nl
- Kreatinin-Clearance nach Cockroft-Gault-Formel: Cl < 110 ml/min (Männer) und Cl < 95 ml/min (Frauen), ab dem 30. Lebensjahr sinkt die Grenze um 10 ml/min pro Jahrzehnt
- AST / ALT > 3,5 mal höher als der obere Referenzwert
- Bilirubin > 2,0 mg / dl
- Patienten ohne Windpocken in der Anamnese oder ohne Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) und VZV-negative Antikörperserologie
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb der letzten 3 Monate vor Studienbeginn oder während des Studienzeitraums
- Behandlung mit Natalizumab innerhalb der letzten 3 Monate vor Studienbeginn, Behandlung mit Mitoxantron, Azathioprin oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln außer Prednisolon innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn.
- Patienten, die Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. Amiodaron, Sotalol) oder Betablocker. Patienten, die herzfrequenzsenkende Calciumkanalblocker (z. Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin) oder andere Substanzen, die die Herzfrequenz senken können (z. Digoxin, Anticholinesteratika oder Pilocarpin).
- Medizinische, psychiatrische oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten einschränken, die Informationen des Patienten zu verstehen, seine informierte Zustimmung zu geben oder das Studienprotokoll zu befolgen
- Fehlende Einwilligung zur Speicherung und Auswertung pseudonymer Daten im Rahmen der klinischen Prüfung
- Gefangene oder Patienten, die in einer Justizanstalt untergebracht sind
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
|---|
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mit Fingolimod behandelte Patienten
Indikation zur On-Label-Behandlung mit Fingolimod (Gilenya®) gemäß aktueller Zulassung
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Status der NK-Zellreifung
Zeitfenster: Baseline bis (12 Monate) Behandlung
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Status der NK-Zellreifung, definiert als das Verhältnis unreife NK-Zellen/gesamte NK-Zellen (in Prozent), vor der Behandlung mit Fingolimod vs. nach 12 Monaten Behandlung (V4).
Der Reifungsstatus wird durch die Expression bestimmter Zelloberflächenmarker bestimmt, die mittels Durchflusszytometrie ausgewertet werden können.
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Baseline bis (12 Monate) Behandlung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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NK-Zellfrequenz
Zeitfenster: Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
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NK-Zellhäufigkeit zu allen Zeitpunkten (bestimmt durch Durchflusszytometrie)
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Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
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Prozentsatz unreifer NK-Zellen/NK-Zellen insgesamt
Zeitfenster: Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
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Prozentsatz unreifer NK-Zellen/gesamter NK-Zellen zu allen Zeitpunkten
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Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
|
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NK-Zell-Aktivierung
Zeitfenster: Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
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NK-Zellaktivierung (Expression bestimmter Zelloberflächenmarker, bestimmt durch Durchflusszytometrie) zu allen Zeitpunkten
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Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
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Reifung und Aktivierung von NK-Zellen
Zeitfenster: Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
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NK-Zell-Reifung und -Aktivierung im Verhältnis zum klinisch nachweisbaren therapeutischen Effekt (ermittelt a) durch jährliche Schubrate über den Studienzeitraum vs. annualisierte Schubrate in den vorangegangenen zwei Jahren; und b) durch die Entwicklung der Behinderung (ermittelt durch die Expanded Disability Status Scale (EDSS) während der Behandlung mit Fingolimod)
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Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
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Zytotoxizität von NK-Zellen und die Zytokinproduktion
Zeitfenster: Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
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Zytotoxizität von NK-Zellen und die Zytokinproduktion (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gamma)
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Grundlinie, +1 Monat, +3 Monate, +6 Monate, +12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Jan-Markus Dörr, MD, Charité Universitätsmedizin Berlin
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- NKcells Gilenya®-treated MS
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