Monitoramento de células natural killer em pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimod
Monitoramento de células natural killer em pacientes com esclerose múltipla tratados com fingolimod: um estudo piloto de grupo único monocêntrico, prospectivo, de um ano, linha de base para tratamento, aberto
Até o momento, os dados sobre os efeitos do fingolimod nas células NK são conflitantes. Um estudo longitudinal em pacientes com transplante renal tratados com fingolimod mostrou que as células NK não foram influenciadas em nenhum dos grupos de tratamento. No entanto, relatórios mais recentes indicam um aumento da frequência de células NK no sangue periférico e no LCR de pacientes com EM tratados com fingolimod e uma redução relativa de células NK CD56bright imaturas em pacientes com EM tratados com fingolimod. Foi demonstrado que a expressão dos receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P) relevantes para as células NK parece aumentar durante a maturação das células NK. Assim, diferentes subtipos de células NK podem responder de maneira diferente ao agonista do receptor S1P, como o fingolimod.
Portanto, os investigadores pretendem investigar longitudinalmente (basal vs. tratamento) os efeitos do fingolimod na maturação/diferenciação das células NK.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Na última década, tornou-se evidente que as células assassinas naturais (NK) são mais do que simplesmente assassinas e parecem estar envolvidas na regulação de condições autoimunes, como a esclerose múltipla (EM). No entanto, a complexidade da ativação e maturação das células NK só agora está sendo compreendida. Várias publicações recentes relataram marcadores que caracterizam diferentes estágios de maturação/diferenciação de células NK humanas, incluindo CD27, CD62L, CD94 e CD57. Em nosso estudo mais recente, os pesquisadores demonstraram que o receptor de quimiocina CX3CR1 representa um marcador adicional para células NK, que em conjunto com outros novos marcadores, serve para delinear os estágios sequenciais da diferenciação de células NK humanas. CX3CR1 foi sugerido como essencial para os efeitos protetores das células NK no modelo animal de EM. Nesse contexto, os pesquisadores relataram anteriormente a correlação da frequência de células NK positivas para CX3CR1 circulantes com a atividade da doença em pacientes com EM. Além disso, nossos dados não publicados indicam uma associação de variação genética em genes relacionados a células NK e resposta ao tratamento com IFN-beta. Assim, parece que as células NK (ou pelo menos certas frações de células NK) podem ser não apenas protetoras na EM, mas também mediadoras de benefícios terapêuticos.
Fingolimod (GILENYA®) é um modulador do receptor de esfingosina 1-fosfato (receptores S1P) indicado para o tratamento de pacientes com formas recidivantes de EM para reduzir a frequência de recaídas clínicas. Gilenya® está licenciado na Alemanha desde abril de 2011 como uma terapia de escalonamento para pacientes com EMRR altamente ativa.
Até o momento, os dados sobre os efeitos do fingolimod nas células NK são conflitantes. Um estudo longitudinal em pacientes com transplante renal tratados com fingolimod mostrou que as células NK não foram influenciadas em nenhum dos grupos de tratamento. No entanto, relatórios mais recentes indicam um aumento da frequência de células NK no sangue periférico e no LCR de pacientes com EM tratados com fingolimod e uma redução relativa de células NK CD56bright imaturas em pacientes com EM tratados com fingolimod. No entanto, este último estudo comparou exclusivamente as frequências de células NK em pacientes com EM não tratados e pacientes tratados com fingolimod, enquanto dados intraindividuais longitudinais durante o tratamento não foram apresentados.
Além disso, esses dois estudos não consideraram os diversos efeitos potenciais do fingolimode em diferentes subpopulações de células NK. Foi demonstrado que a expressão dos receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P) relevantes para as células NK parece aumentar durante a maturação das células NK. Assim, diferentes subtipos de células NK podem responder de maneira diferente ao agonista do receptor S1P, como o fingolimod.
Portanto, os investigadores pretendem investigar longitudinalmente (basal vs. tratamento) os efeitos do fingolimod na maturação/diferenciação das células NK.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 10117
- Charité Universitätsmedizin Berlin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico definitivo de EMRR de acordo com os critérios revisados de McDonald de 2010 (Polman et al., 2011)
- 18 a 64 anos
- Indicação para tratamento on-label com fingolimod (Gilenya®) de acordo com a aprovação atual
- Pontuação EDSS ≤ 6,0
- Neurologicamente estável sem evidência de recidiva ou tratamento com corticosteróide dentro de 30 dias antes da triagem
- Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito
- Contracepção altamente eficaz (Pearl Index < 1), abstinência confiável de qualquer relacionamento heterossexual ou esterilização do único parceiro em mulheres com potencial para engravidar
- Teste de gravidez negativo (teste rápido de HCG na urina) na triagem e no início do estudo em mulheres com potencial para engravidar
Critério de exclusão:
- Pacientes com outras manifestações de EM além de EMRR
- Pacientes com contra-indicações conhecidas para Gilenya® de acordo com o "Fachinformation" atual, em particular
- Síndrome de imunodeficiência
- Aumento do risco de infecções oportunistas
- Infecções ativas graves ou crônicas (hepatite, tuberculose)
- História ou presença de malignidade (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular localizado da pele). Disfunção hepática grave (Child Pugh C)
- Hipersensibilidade contra ativo ou qualquer outro composto da medicação do estudo
- Bloqueio AV de segundo grau Mobitz tipo II ou superior, síndrome do nódulo sinusal ou bloqueio cardíaco sinoatrial, prolongamento significativo do intervalo QT (QTc>470 ms (mulher) ou >450 ms (homens))
- História de bradicardia sintomática ou síncope recorrente, doença cardíaca isquêmica conhecida, doença cerebrovascular, história de infarto do miocárdio, hipocalemia, insuficiência cardíaca congestiva, história de parada cardíaca, hipertensão não controlada ou apneia do sono grave. Pacientes com disfunção hepática, renal ou da medula óssea clinicamente significativa, definida pelos seguintes valores laboratoriais no momento da triagem:
- HB <8,5g/dl
- WBC <2,5 / nl
- plaquetas <100/nl
- depuração de creatinina pela fórmula de Cockroft-Gault: Cl <110ml/min (homens) e Cl <95ml/min (mulheres), a partir dos 30 anos o limite cai 10ml/min por década
- AST / ALT> 3,5 vezes maior que o valor de referência superior
- bilirrubina > 2,0 mg/dl
- Pacientes sem histórico de varicela ou sem vacinação contra o vírus varicela zoster (VZV) e sorologia de anticorpos negativos para VZV
- Gravidez ou lactação
- Participação em outro ensaio clínico intervencionista nos últimos 3 meses antes da linha de base ou durante o período do estudo
- Tratamento com Natalizumab nos últimos 3 meses antes da linha de base, tratamento com mitoxantrona, azatioprina ou qualquer outra droga imunossupressora exceto prednisolona nos últimos 6 meses antes da linha de base.
- Pacientes recebendo antiarrítmicos classe Ia (por exemplo, quinidina, disopiramida) ou classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol) ou bloqueadores beta. Doentes a receber bloqueadores dos canais de cálcio para redução da frequência cardíaca (p. verapamil, diltiazem ou ivabradina) ou outras substâncias que possam diminuir a frequência cardíaca (p. digoxina, agentes anticolinesteráticos ou pilocarpina).
- Condições médicas, psiquiátricas ou outras que limitam a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, de dar consentimento informado ou de seguir o protocolo do estudo
- Falta de consentimento para o armazenamento e análise de dados pseudônimos no contexto do ensaio clínico
- Prisioneiros ou pacientes que se encontrem alojados em instituição judicial
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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pacientes tratados com fingolimod
Indicação para tratamento on-label com fingolimod (Gilenya®) de acordo com a aprovação atual
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Status da maturação das células NK
Prazo: Linha de base para (12 meses) tratamento
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Estado de maturação das células NK, definido como a proporção de células NK imaturas/células NK totais (percentagem), antes do tratamento com fingolimod vs. após 12 meses de tratamento (V4).
O estado de maturação é determinado pela expressão de certos marcadores de superfície celular que podem ser avaliados por citometria de fluxo.
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Linha de base para (12 meses) tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Frequência de células NK
Prazo: Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Frequência de células NK em todos os pontos de tempo (determinado por citometria de fluxo)
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Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Porcentagem de células NK imaturas/total de células NK
Prazo: Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Porcentagem de células NK imaturas/total de células NK em todos os momentos
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Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Ativação de células NK
Prazo: Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Ativação de células NK (expressão de certos marcadores de superfície celular determinados por citometria de fluxo) em todos os momentos
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Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Maturação e ativação das células NK
Prazo: Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Maturação e ativação das células NK em relação ao efeito terapêutico detectável clinicamente (determinado a) pela taxa de recaída anual durante o período do estudo versus taxa de recaída anualizada nos dois anos anteriores; e b) pelo desenvolvimento de incapacidade (determinada pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) durante o tratamento com fingolimod)
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Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Citotoxicidade das células NK e a produção de citocinas
Prazo: Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Citotoxicidade de células NK e produção de citocinas (IL-15, IL-13, IL-5, GM-CSF, IFN-gama)
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Linha de base, +1 mês, +3 meses, +6 meses, +12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jan-Markus Dörr, MD, Charité Universitätsmedizin Berlin
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NKcells Gilenya®-treated MS
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