進行がん患者におけるAZD3965の第I相試験
進行がん患者におけるモノカルボン酸トランスポーター 1 阻害剤 (MCT1) AZD3965 のがん研究英国第 I 相試験
この臨床研究の主な目的は、患者に安全に投与できる最大用量、薬の潜在的な副作用、およびそれらをどのように管理できるか、体内でAZD3965に何が起こるかを調べることです.
AZD3965 は、モノカルボン酸トランスポーター 1 阻害剤と呼ばれる一種の薬剤であり、体内の細胞内外への化合物の移動に関与するタンパク質の 1 つの作用を遮断することにより、がん細胞の増殖を停止させ、がん細胞を殺すために使用されています。 . この種の薬が患者に投与されるのはこれが初めてです。
薬はカプセルで、毎日服用します。 調査は 2 つの部分に分かれています。 研究の第 1 部では、研究の第 2 部で患者に投与する最高の安全な用量と最適な用量を見つけるために、小グループの患者を用量を増やして治療します。 40 人の患者が試験のパート 1 に参加する予定です。
パート 2 では、パート 1 で安全であることが判明した用量が、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) およびバーキットリンパ腫 (BL) の患者に投与されます。 20 人の患者が試験のパート 2 に参加する予定です。
患者は、2 か月間は毎週、その後は 2 週間ごとに通院する必要があります。 患者は、定期的な血液検査、尿検査、スキャン、心臓の痕跡、眼の検査などの臨床検査を受けます。 研究用の血液サンプルも採取され、体内で薬がどうなるかが調べられます。 治療は最大 6 か月間行われる予定ですが、治療の恩恵を受けている患者は、恩恵を受け続ける限り治療を続けることができます。 これはこの薬剤の最初の研究であり、患者は進行がんを患っていることを説明することが重要です。そのため、患者が参加することで直接利益を得られる可能性は低いですが、この研究は将来のがん治療の改善に役立つ可能性があります。
調査の概要
状態
詳細な説明
パート 1 では、最大耐量 (MTD) が定義されるまで、1 日 1 回 (OD) または 1 日 2 回 (BD) 投与される AZD3965 の 6 回の用量漸増スケジュールに従います。
推奨されるフェーズ II 用量 (RP2D) は、パート 1 の安全性と薬物動態 (PK) の結果に基づいています。
パート 2 のすべての患者は、この RP2D で治療され、この用量とスケジュールの忍容性をさらに調査し、MCT1 を発現することが示され、AZD3965 が前臨床的に何らかの効果を示した腫瘍タイプにおける MCT1 阻害の原理の証明を調査します (DLBCLおよびBL）。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Glasgow、イギリス
- The Beatson West of Scotland, Glasgow
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Leicester、イギリス
- Leicester Royal Infirmary
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London、イギリス
- University College London Hospitals
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Manchester、イギリス
- The Christie
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Newcastle upon Tyne、イギリス
- Freeman Hospital
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Plymouth、イギリス
- Derriford Hospital
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London
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Sutton、London、イギリス
- Royal Marsden Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
パート1：
- -組織学的または細胞学的に証明された進行性固形腫瘍またはリンパ腫、従来の治療法に難治性、または従来の治療法が存在しない。
- 利用可能なアーカイブされた腫瘍サンプル。
パート2：
- -組織学的に証明されたDLBCLまたはBLで、再発または従来の治療法に難治性であるか、または従来の治療法が存在しないか、患者が拒否した。
- 免疫組織化学によって実証されたように、MCT1およびMCT4の発現を確認するための研究に入手および使用できる確認済みの利用可能な腫瘍サンプル。
- -固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）バージョン1.1またはリンパ腫の国際ワーキンググループ（IWG）基準に従って測定可能な疾患。
- 少なくとも12週間の平均余命。
- 世界保健機関 (WHO) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。
以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標。
必要な実験室試験値:
- ヘモグロビン (Hb) ≥9.0 g/dL (90 g/L) または ≥10.0 g/dL (100 g/L) 過去 4 週間以内の輸血の場合。
- 絶対好中球数 (ANC) パート 1: ≥1.5 x 10^9/L;パート 2: ≥1.0 x 10^9/L。
- 血小板数パート 1: ≥100 x 10^9/L;パート 2: ≥50 x 10^9/L。
- -血清ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）。
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）が≤2.5 x ULNまたは≤5 x ULNで肝転移がある場合（骨転移がある場合はALP≤5 x ULN）。
- 糸球体濾過率 (GFR): 計算されたクレアチニン クリアランスまたは: 同位体クリアランス測定値 (未補正) ≥50 mL/分。
- プロトロンビン時間 <1.5 x ULN。
- グルコース (空腹時) <7.8 mmol/L;
- 0.5 ～ 2.5 mmol/L の乳酸塩および 22 mmol/L ～ 1.5 x ULN の重炭酸塩。
- 左心室駆出率（LVEF）>50%。
- 18歳以上。
- -書面による（署名および日付入りの）インフォームドコンセントであり、治療およびフォローアップに協力できること。
除外基準:
- -治療前の過去4週間（ニトロソウレア、マイトマイシンCの場合は6週間、治験薬の場合は4週間）の放射線療法（緩和的な理由を除く）、内分泌療法、免疫療法、または化学療法。
- -国立がん研究所（NCI）有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード1を超える以前の治療の進行中の毒性症状。医薬品開発のため、患者を除外すべきではありません。
- 症状のある脳または軟髄膜転移。
- -眼科的検査によって評価される視力に影響を与える既知の網膜疾患または黄斑変性症の患者。
- 妊娠の可能性がある（またはすでに妊娠中または授乳中の）女性患者。 ただし、登録前に血清または尿の妊娠検査が陰性であり、2 種類の避妊法（1 つの非常に効果的な避妊法とバリア法）の使用に同意している患者 [経口、注射または埋め込みによるホルモン避妊薬とコンドーム。子宮内器具とコンドーム;殺精子ゲルとコンドームを備えた横隔膜]またはAZD3965の最初の投与から有効な性的禁欲に同意する、試験中およびその後6か月間は適格と見なされます。
- -出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者（避妊のバリア法[コンドームと殺精子剤]を使用して子供を父親にしないための措置をとることに同意しない場合、またはAZD3965の最初の投与から有効な性的禁欲に同意する場合を除く、試験全体および6年間数か月後。 出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、パートナーが同じ期間の効果的な避妊方法（ホルモン避妊、子宮内避妊器具、殺精子ジェル付き横隔膜、性的禁欲など）を確実に使用することにも同意する必要があります。 妊娠中または授乳中のパートナーを持つ男性は、胎児または新生児の暴露を防ぐために、バリア法避妊法 (コンドームと殺精子ジェルなど) を使用するようにアドバイスする必要があります。
- -治療開始前の8週間以内の大手術、または患者がまだ回復していない胸部または腹部の大手術。
- 経口薬を飲み込むことができない患者。
- -AZD3965の初回投与前2週間以内のコルチコステロイド投与量の変更。
- -治験薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害（例： 部分的な腸閉塞または吸収不良)。
- -制御されていない活動性感染症を含む非悪性全身性疾患のため、医学的リスクが高い。
- B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対して血清学的に陽性であることが知られています。 (NB. 必須のテストは必要ありません）。
- -重度のアレルギーまたは自己免疫疾患の病歴。
- -真性糖尿病（食事管理された糖尿病の患者は、空腹時血糖値が7.8mmol / l未満で、ヘモグロビンA1c [HbA1c]が正常である場合に含まれる場合があります）。
心臓の状態は次のとおりです。
-研究に参加する前の6か月以内の臨床的に重要な心血管イベントには、以下が含まれます。
- 急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症）、
- 治療を必要とするうっ血性心不全。
- -重度の心臓弁膜症（英国心エコー図学会による定義）。
- 十分に制御された心室レートを伴う心房細動以外の、治療が必要な心房または心室性不整脈の存在（抗不整脈薬または植込み型除細動器）。
- 症状のある第2度Mobitzタイプ1（Wenckebach）心ブロック、または機能しているペーシングシステムを除き、症状のあるまたは症状のない第2度Mobitzタイプ2または第3度心ブロック。
- QTc > 450 ミリ秒の成人男性と > 460 ミリ秒の成人女性 (QTc は手動で検証する必要があります [Fridericia の修正])。
- -先天性QT延長症候群の病歴。
- -Torsade de Pointes（またはQT延長を誘発する既知のリスクがある併用薬）の病歴。
- コントロールされていない高血圧（薬物療法にもかかわらず、血圧が160/100 mmHg以上）。
- 8 週間以内に骨髄の 25% を超える広範な放射線療法。 以前の自家骨移植は患者を除外しません。
- -AZD3965のこの第I相研究に参加している間、別の介入臨床試験に参加しているか、参加する予定です。 IMP の投与を伴わない観察的または介入的臨床試験への参加は許容されます。
- -治験責任医師の意見では、患者を臨床試験の良い候補にしないその他の状態。
- パート2のみ：適切に治療された子宮頸部の円錐生検を除く、他のタイプの現在の悪性腫瘍;皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌;サーベイランス中の低リスク前立腺癌患者（グリソンスコアが6以下、前立腺特異抗原が10以下）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：AZD3965 コホート 1 (5 mg OD)
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-7 日目: 連続治療の開始前に 5 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 5 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、10 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 10 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 OD 20 mg の経口投与を 28 日サイクル 6 回まで開始。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 30 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 15 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7日目: 継続的治療の開始前に20mgのAZD3965を経口で単回投与(拡張コホートの最初の3人の試験参加者のみ; その後の患者はサイクル1、1日目に治療を開始)。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 |
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実験的：AZD3965 コホート 2 (10 mg OD)
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-7 日目: 連続治療の開始前に 5 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 5 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、10 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 10 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 OD 20 mg の経口投与を 28 日サイクル 6 回まで開始。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 30 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 15 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7日目: 継続的治療の開始前に20mgのAZD3965を経口で単回投与(拡張コホートの最初の3人の試験参加者のみ; その後の患者はサイクル1、1日目に治療を開始)。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 |
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実験的：AZD3965 コホート 3 (20 mg OD)
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-7 日目: 連続治療の開始前に 5 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 5 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、10 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 10 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 OD 20 mg の経口投与を 28 日サイクル 6 回まで開始。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 30 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 15 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7日目: 継続的治療の開始前に20mgのAZD3965を経口で単回投与(拡張コホートの最初の3人の試験参加者のみ; その後の患者はサイクル1、1日目に治療を開始)。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 |
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実験的：AZD3965 コホート 4 (30 mg OD)
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-7 日目: 連続治療の開始前に 5 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 5 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、10 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 10 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 OD 20 mg の経口投与を 28 日サイクル 6 回まで開始。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 30 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 15 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7日目: 継続的治療の開始前に20mgのAZD3965を経口で単回投与(拡張コホートの最初の3人の試験参加者のみ; その後の患者はサイクル1、1日目に治療を開始)。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 |
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実験的：AZD3965 コホート 5 (15 mg BD)
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-7 日目: 連続治療の開始前に 5 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 5 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、10 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 10 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 OD 20 mg の経口投与を 28 日サイクル 6 回まで開始。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 30 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 15 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7日目: 継続的治療の開始前に20mgのAZD3965を経口で単回投与(拡張コホートの最初の3人の試験参加者のみ; その後の患者はサイクル1、1日目に治療を開始)。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 |
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実験的：AZD3965 コホート 6 (10 mg BD)
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-7 日目: 連続治療の開始前に 5 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 5 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、10 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 10 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 OD 20 mg の経口投与を 28 日サイクル 6 回まで開始。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 30 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 15 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7日目: 継続的治療の開始前に20mgのAZD3965を経口で単回投与(拡張コホートの最初の3人の試験参加者のみ; その後の患者はサイクル1、1日目に治療を開始)。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 |
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実験的：AZD3965 拡張コホート (10 mg BD)
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-7 日目: 連続治療の開始前に 5 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 5 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、10 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 10 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 OD 20 mg の経口投与を 28 日サイクル 6 回まで開始。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: 30 mg AZD3965 OD の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的治療の開始前に 30 mg AZD3965 を経口で単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 15 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7 日目: 継続的な治療の開始前に、経口で 20 mg AZD3965 の単回投与。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 -7日目: 継続的治療の開始前に20mgのAZD3965を経口で単回投与(拡張コホートの最初の3人の試験参加者のみ; その後の患者はサイクル1、1日目に治療を開始)。 サイクル 1、1 日目: AZD3965 BD 10 mg の経口投与を開始し、最大 6 回の 28 日サイクル。 治験参加者は、治験責任医師と治験依頼者の間の合意に基づき、治療の恩恵を受け続ける限り、6 サイクルを超えて継続することができます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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AZD3965のMTD
時間枠：-7日目から28日目
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MTD は、パート 1 の用量漸増コホート (コホート 1 ～ 6) で AZD3965 の用量を増やしてテストすることによって決定され、評価可能な 6 人以下の患者のうち 2 人以上が投与中に用量制限毒性 (DLT) を示すレベルよりも低い 1 日総用量レベルとして定義されました。サイクル 1 (-7 日を含む)。
DLT は、2 週間を超える AZD3965 の中断を引き起こす AZD3965 関連の血液、心臓、眼、その他のグレード 3/4 の毒性、死亡または薬物関連の毒性の可能性が非常に高いと定義されました (具体的な基準についてはプロトコルを参照してください)。
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-7日目から28日目
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DLTを経験した患者数
時間枠：-7日目から28日目
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プロトコルで定義された DLT (NCI CTCAE バージョン 4.02 に従って定義) を経験した患者の数。
DLT は、2 週間を超える AZD3965 の中断を引き起こす AZD3965 関連の血液、心臓、眼、その他のグレード 3/4 の毒性、死亡または薬物関連の毒性の可能性が非常に高いと定義されました (具体的な基準についてはプロトコルを参照してください)。
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-7日目から28日目
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重篤な有害事象を経験した患者数
時間枠：-書面によるインフォームドコンセントの日から、AZD3965の最終投与から28日後まで;平均 (中央値) 80 日 (範囲: 36 ～ 517 日)
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重大な有害事象（SAE）とは、用量、因果関係、または予想に関係なく、死亡に至る、生命を脅かす、入院を必要とする、または既存の入院を延長する、永続的または重大な無能力または障害をもたらすあらゆる AE です。 、先天異常または先天性欠損症、またはその他の医学的に重要なイベントです。
眼科および/または心臓の DLT は、医学的に重要なイベントと見なされるため、この試験では SAE と見なされます。
特定の AE 用語は、有害事象のセクションに記載されています
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-書面によるインフォームドコンセントの日から、AZD3965の最終投与から28日後まで;平均 (中央値) 80 日 (範囲: 36 ～ 517 日)
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重篤でない有害事象を経験した患者数
時間枠：-書面によるインフォームドコンセントの日から、AZD3965の最終投与から28日後まで;平均 (中央値) 80 日 (範囲: 36 ～ 517 日)
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非重篤な AE とは、上記のアウトカム メジャー 3 で説明した重篤な基準を満たさない不都合な医学的事象です。
特定の AE 用語は、有害事象のセクションに記載されています
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-書面によるインフォームドコンセントの日から、AZD3965の最終投与から28日後まで;平均 (中央値) 80 日 (範囲: 36 ～ 517 日)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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AZD3965投与後0～24時間の濃度-時間曲線下面積(AUC)
時間枠：パート 1 (コホート 1-4): -7 日目 (投与前; 投与後 0.25、0.5、1、2、4、6、24、48 時間) および 1 日目 (投与前; 0.25、0.5、1 、2、4、6、24時間後）
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血漿サンプルを分析して、以前に開発された液体クロマトグラフィー タンデム質量分析 (LC-MS/MS) メソッドを使用して AZD3965 の濃度を決定しました。
1 日 2 回投与の場合、-7 日目のデータは 1 日投与量全体を反映していますが、2 回目の 1 回目の投与後 12 時間まで PK サンプリングを実施したため、その後の時点では 1 日投与量の半分を反映しています。したがって、AUC はこれらの時点で 0 から 12 時間であり、別の結果測定として報告されます。
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パート 1 (コホート 1-4): -7 日目 (投与前; 投与後 0.25、0.5、1、2、4、6、24、48 時間) および 1 日目 (投与前; 0.25、0.5、1 、2、4、6、24時間後）
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AZD3965投与後0～12時間のAUC
時間枠：パート 1 (コホート 5-6): 1 日目 (投与前; 投与後 0.25、0.5、1、2、4、6、12 時間)
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血漿サンプルを分析して、以前に開発された LC-MS/MS メソッドを使用して AZD3965 の濃度を決定しました。
0 時間から 12 時間までの AUC は、1 日目のみの 1 日 2 回の投与に適用されました。
他のコホートおよび時点の AUC については、AZD3965 投与後 0 時間から 24 時間までの AUC を参照してください。
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パート 1 (コホート 5-6): 1 日目 (投与前; 投与後 0.25、0.5、1、2、4、6、12 時間)
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AZD3965 の最大観測血漿濃度
時間枠：パート 1 (コホート 1-6): -7 日目 (投与前; 投与後 0.25、0.5、1、2、4、6、24、48 時間)、1 日目 & 29 日目 (各投与前; 0.25、投与後 0.5、1、2、4、6、24 時間 [BD の場合は投与後 12 時間]);パート 2 (拡張): 1 日目 (投与前、投与後 4、6、12 時間)
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血漿サンプルを分析して、以前に開発された LC-MS/MS メソッドを使用して AZD3965 の濃度を決定しました。
1 日 2 回投与の場合、-7 日目のデータは 1 日用量全体を反映し、他の時点は 1 日用量の半分を反映します。
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パート 1 (コホート 1-6): -7 日目 (投与前; 投与後 0.25、0.5、1、2、4、6、24、48 時間)、1 日目 & 29 日目 (各投与前; 0.25、投与後 0.5、1、2、4、6、24 時間 [BD の場合は投与後 12 時間]);パート 2 (拡張): 1 日目 (投与前、投与後 4、6、12 時間)
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AZD3965 の観察された最大濃度までの時間
時間枠：パート 1 (コホート 1-6): -7 日目 (投与前; 投与後 0.25、0.5、1、2、4、6、24、48 時間) および 1 日目 (投与前、0.25、0.5、1 、2、4、6、24 時間後 [BD の場合は 12 時間後])
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血漿サンプルを分析して、以前に開発された LC-MS/MS メソッドを使用して AZD3965 の濃度を決定しました。
1 日 2 回投与の場合、-7 日目のデータは 1 日用量全体を反映し、他の時点は 1 日用量の半分を反映します。
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パート 1 (コホート 1-6): -7 日目 (投与前; 投与後 0.25、0.5、1、2、4、6、24、48 時間) および 1 日目 (投与前、0.25、0.5、1 、2、4、6、24 時間後 [BD の場合は 12 時間後])
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AZD3965の消失半減期
時間枠：パート１（コホート１～６）：－７日目（投与前；投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、２４、４８時間および投与前１日目（－７日目の投与後１６８時間） )
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血漿サンプルを分析して、以前に開発された LC-MS/MS メソッドを使用して AZD3965 の濃度を決定しました。
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パート１（コホート１～６）：－７日目（投与前；投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、２４、４８時間および投与前１日目（－７日目の投与後１６８時間） )
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細胞死マーカー M30 の血漿レベル (カスパーゼ切断 CK18; パート 1 のみ)
時間枠：ベースライン（-14～-8日目）、-7日目（投与前）、1日目（投与後24時間）、8日目（投与前）、29日目（投与前）
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パート 1 (コホート 1 ～ 6) では、検証済みの細胞死 ELISA を使用して血漿サンプルを分析し、M30 のレベルを決定しました。
試験の第 2 部で実施されなかったアッセイは、情報がないと見なされます。
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ベースライン（-14～-8日目）、-7日目（投与前）、1日目（投与後24時間）、8日目（投与前）、29日目（投与前）
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細胞死マーカー M65 の血漿レベル (Total Plus Caspase-Cleaved CK18; Part 1 Only)
時間枠：ベースライン（-14～-8日目）、-7日目（投与前）、1日目（投与後24時間）、8日目（投与前）、29日目（投与前）
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パート 1 (コホート 1 ～ 6) では、検証済みの細胞死酵素免疫測定法 (ELISA) を使用して血漿サンプルを分析し、M65 のレベルを測定しました。
試験の第 2 部で実施されなかったアッセイは、情報がないと見なされます。
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ベースライン（-14～-8日目）、-7日目（投与前）、1日目（投与後24時間）、8日目（投与前）、29日目（投与前）
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アポトーシスの尺度としてのヌクレオソーム DNA (nDNA) の血漿レベル (パート 1 のみ)
時間枠：ベースライン（-14～-8日目）、-7日目（投与前）、1日目（投与後24時間）、8日目（投与前）、29日目（投与前）
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血漿サンプルを分析して、パート 1 (コホート 1-6) で検証済みの方法論を使用して nDNA のレベルを決定しました。
試験の第 2 部で実施されなかったアッセイは、情報がないと見なされます。
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ベースライン（-14～-8日目）、-7日目（投与前）、1日目（投与後24時間）、8日目（投与前）、29日目（投与前）
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RECIST 1.1による完全寛解、部分寛解または安定疾患、またはリンパ腫のIWG基準による完全寛解、部分寛解または安定疾患を経験した患者の数(パート2のみ)
時間枠：スクリーニング/ベースライン時および治療終了まで6週間ごとの放射線疾患評価;平均 (中央値) 44 日 (範囲: 36 ～ 432 日)
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RECIST バージョン 1.1 (固形腫瘍) (Eishenhauer et al; Eur J Cancer 2009, 45:228-247 を参照) またはリンパ腫 (lymphoma) の IWG 基準 (Cheson, Fisher et al; JCO 2014, 32: を参照) に従って測定された抗腫瘍活性3059-3067)。
完全または部分的な反応/寛解は、反応基準が満たされてから4週間以上の繰り返し測定によって確認されました。 AZD3965 の初回投与後 6 週間以上経過した後、病状が安定している患者が基準を少なくとも 1 回満たす
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スクリーニング/ベースライン時および治療終了まで6週間ごとの放射線疾患評価;平均 (中央値) 44 日 (範囲: 36 ～ 432 日)
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Noble RA, Bell N, Blair H, Sikka A, Thomas H, Phillips N, Nakjang S, Miwa S, Crossland R, Rand V, Televantou D, Long A, Keun HC, Bacon CM, Bomken S, Critchlow SE, Wedge SR. Inhibition of monocarboxyate transporter 1 by AZD3965 as a novel therapeutic approach for diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Haematologica. 2017 Jul;102(7):1247-1257. doi: 10.3324/haematol.2016.163030. Epub 2017 Apr 6.
- McNeillis R, Greystoke A, Walton J, Bacon C, Keun H, Siskos A, Petrides G, Leech N, Jenkinson F, Bowron A, Halford S, Plummer R. A case of malignant hyperlactaemic acidosis appearing upon treatment with the mono-carboxylase transporter 1 inhibitor AZD3965. Br J Cancer. 2020 Apr;122(8):1141-1145. doi: 10.1038/s41416-020-0727-8. Epub 2020 Feb 20. Erratum In: Br J Cancer. 2020 Mar 12;:
- Kershaw S, Cummings J, Morris K, Tugwood J, Dive C. Optimisation of immunofluorescence methods to determine MCT1 and MCT4 expression in circulating tumour cells. BMC Cancer. 2015 May 10;15:387. doi: 10.1186/s12885-015-1382-y.
- Lamb R, Harrison H, Hulit J, Smith DL, Lisanti MP, Sotgia F. Mitochondria as new therapeutic targets for eradicating cancer stem cells: Quantitative proteomics and functional validation via MCT1/2 inhibition. Oncotarget. 2014 Nov 30;5(22):11029-37. doi: 10.18632/oncotarget.2789.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CRUKD/12/004
- 2010-024463-41 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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