Испытание фазы I AZD3965 у пациентов с запущенным раком
Исследование фазы I исследования рака в Великобритании AZD3965, ингибитора переносчика монокарбоксилата 1 (MCT1) у пациентов с распространенным раком
Основные цели этого клинического исследования - выяснить максимальную дозу, которую можно безопасно назначать пациентам, потенциальные побочные эффекты препарата, способы их устранения и то, что происходит с AZD3965 внутри организма.
AZD3965 — это тип препарата, называемый ингибитором монокарбоксилатного переносчика 1, который используется для остановки роста раковых клеток и уничтожения раковых клеток путем блокирования действия одного из белков, участвующих в перемещении химических соединений в клетки организма и из них. . Это будет первый случай, когда этот тип препарата будет дан пациентам.
Препарат представляет собой капсулы и принимается ежедневно. Исследование состоит из двух частей. В части 1 исследования небольшие группы пациентов лечат возрастающими дозами, чтобы найти самую высокую безопасную дозу и наилучшую дозу для пациентов в части 2 исследования. Планируется, что в первую часть исследования войдут 40 пациентов.
В Части 2 доза, признанная безопасной в Части 1, вводится пациентам с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL) и лимфомой Беркитта (BL). Планируется, что во вторую часть исследования войдут 20 пациентов.
Пациенты должны будут посещать больницу еженедельно в течение двух месяцев, а затем каждые две недели. Пациенты будут проходить регулярные анализы крови и мочи, сканирование, анализы сердца и глазные тесты среди других клинических тестов. Также будут взяты образцы крови для исследования, чтобы посмотреть, что происходит с наркотиком внутри организма. Лечение планируется назначать на срок до 6 месяцев, но пациенты, получающие пользу от лечения, смогут продолжать получать его до тех пор, пока они продолжают получать пользу. Важно объяснить, что это первое исследование этого препарата, и у пациентов будет прогрессирующий рак, поэтому маловероятно, что пациенты получат непосредственную пользу от участия, но исследование может помочь улучшить лечение рака в будущем.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Часть 1 следует скользящему графику повышения шести доз AZD3965, назначаемого один раз в день (OD) или два раза в день (BD), пока не будет определена максимально переносимая доза (MTD).
Рекомендованная доза Фазы II (RP2D) основана на результатах безопасности и фармакокинетики (ФК) части 1.
Все пациенты в Части 2 лечатся в этом RP2D для дальнейшего изучения переносимости этой дозы и схемы, а также для изучения доказательства принципа ингибирования MCT1 в типах опухолей, которые, как было показано, экспрессируют MCT1 и в которых AZD3965 показал некоторый эффект доклинически (DLBCL и БЛ).
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Glasgow, Соединенное Королевство
- The Beatson West of Scotland, Glasgow
-
Leicester, Соединенное Королевство
- Leicester Royal Infirmary
-
London, Соединенное Королевство
- University College London Hospitals
-
Manchester, Соединенное Королевство
- The Christie
-
Newcastle upon Tyne, Соединенное Королевство
- Freeman Hospital
-
Plymouth, Соединенное Королевство
- Derriford Hospital
-
-
London
-
Sutton, London, Соединенное Королевство
- Royal Marsden Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Часть 1:
- Гистологически или цитологически доказанная прогрессирующая солидная опухоль или лимфома, рефрактерная к традиционному лечению или для которой не существует традиционной терапии.
- Доступные архивные образцы опухолей.
Часть 2:
- Гистологически подтвержденный ДВККЛ или БЛ, который является рецидивирующим или рефрактерным к традиционному лечению, или для которого не существует традиционной терапии, или пациент отказался от него.
- Подтверждены доступные образцы опухолей, которые можно получить и использовать для исследования, чтобы подтвердить экспрессию MCT1 и MCT4, как показано с помощью иммуногистохимии.
- Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 или критериями Международной рабочей группы (IWG) для лимфомы.
- Продолжительность жизни не менее 12 недель.
- Статус производительности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1.
Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже.
Требуемое лабораторное значение:
- Гемоглобин (Hb) ≥9,0 г/дл (90 г/л) или ≥10,0 г/дл (100 г/л) при переливании в течение последних 4 недель.
- Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ), часть 1: ≥1,5 x 10^9/л; Часть 2: ≥1,0 x 10^9/л.
- Количество тромбоцитов Часть 1: ≥100 x 10^9/л; Часть 2: ≥50 x 10^9/л.
- Билирубин сыворотки ≤1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 х ВГН или ≤5 х ВГН при наличии метастазов в печени (ЩФ ≤5 х ВГН при наличии метастазов в кости).
- Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) либо: Расчетный клиренс креатинина, либо: Измерение клиренса изотопов (без поправки) ≥50 мл/мин.
- Протромбиновое время <1,5 х ВГН.
- Глюкоза (натощак) <7,8 ммоль/л;
- Лактат от 0,5 до 2,5 ммоль/л включительно и бикарбонат от 22 ммоль/л до 1,5 х ВГН включительно.
- Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >50%.
- 18 лет и старше.
- Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением.
Критерий исключения:
- Лучевая терапия (за исключением паллиативных целей), эндокринная терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, митомицина-С и 4 недели для исследуемых лекарственных средств) до начала лечения.
- Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения, превышающие 1-ю степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI). для разработки лекарств не должны исключать пациента.
- Симптоматические метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы.
- Пациенты с известным заболеванием сетчатки или дегенерацией желтого пятна, влияющими на остроту зрения, оцениваемую офтальмологическими тестами.
- Пациентки женского пола, способные забеременеть (или уже беременные, или кормящие грудью). Тем не менее, те пациенты, которые имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче до регистрации и соглашаются использовать две формы контрацепции (одна высокоэффективная форма плюс барьерный метод) [оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив; внутриматочная спираль и презерватив; диафрагма со спермицидным гелем и презервативом] или согласие на половое воздержание, вступившее в силу с первого введения AZD3965, на протяжении всего испытания и в течение шести месяцев после него считаются подходящими.
- Пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста (если только они не согласятся принять меры, чтобы не стать отцом детей с помощью барьерного метода контрацепции [презерватив плюс спермицид] или полового воздержания, эффективного с первого введения AZD3965, на протяжении всего испытания и в течение шести месяцев спустя. Мужчины с партнершами детородного возраста также должны быть готовы к тому, чтобы их партнерша использовала эффективный метод контрацепции в течение той же продолжительности, например, гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидным гелем или половое воздержание). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения воздействия препарата на плод или новорожденного.
- Любое серьезное хирургическое вмешательство за предшествующие восемь недель до начала лечения или серьезное хирургическое вмешательство на грудной или брюшной полости, после которого пациент еще не оправился.
- Пациенты, которые не могут глотать пероральные лекарства.
- Изменения дозы кортикостероидов в течение 2 недель до первой дозы AZD3965.
- Желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата (например, частичная кишечная непроходимость или мальабсорбция).
- С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
- Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). (Примечание. Обязательное тестирование не требуется).
- История серьезной аллергии или аутоиммунного заболевания.
- Сахарный диабет (пациенты с диабетом, контролируемым диетой, могут быть включены с уровнем глюкозы натощак <7,8 ммоль/л и нормальным гемоглобином A1c [HbA1c]).
Сердечные состояния следующим образом:
Клинически значимое сердечно-сосудистое событие в течение 6 месяцев до включения в исследование включает:
- острый коронарный синдром (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия),
- застойная сердечная недостаточность, требующая терапии.
- Тяжелая болезнь клапанов сердца (по определению Британского общества эхокардиографии).
- Наличие предсердной или желудочковой аритмии, кроме мерцательной аритмии с хорошо контролируемым желудочковым ритмом, при котором показано лечение (антиаритмические препараты или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор).
- Блокада сердца типа Мобитц 1 второй степени (Венкебаха) с симптомами или блокада сердца типа Мобитц 2 второй степени или блокада сердца третьей степени с симптомами или без них, если не работает система кардиостимуляции.
- QTc> 450 мс у взрослых мужчин и> 460 мс у взрослых женщин (QTc необходимо проверить вручную [поправка Фридериции]).
- Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.
- История Torsade de Pointes (или любое одновременное лечение с известным риском удлинения интервала QT).
- Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление ≥160/100 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию).
- Обширная лучевая терапия более 25% костного мозга в течение 8 недель. Предварительная трансплантация аутологичной кости не исключает пациента.
- Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I AZD3965. Допускается участие в обсервационных или интервенционных клинических испытаниях, не предусматривающих введение ИЛП.
- Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического испытания.
- Только для Части 2: Текущие злокачественные новообразования других типов, за исключением адекватно пролеченной карциномы шейки матки с конусной биопсией in situ; базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи; и пациенты с раком предстательной железы низкого риска, находящиеся под наблюдением (с оценкой по шкале Глисона ≤6 и специфическим антигеном простаты ≤10).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: AZD3965 Когорта 1 (5 мг OD)
|
День -7: однократная доза 5 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 5 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 10 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 10 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 20 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 30 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 15 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения (только первые 3 участника исследования в расширенной когорте; последующие пациенты начали лечение в цикле 1, день 1). Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. |
|
Экспериментальный: AZD3965 Когорта 2 (10 мг OD)
|
День -7: однократная доза 5 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 5 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 10 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 10 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 20 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 30 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 15 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения (только первые 3 участника исследования в расширенной когорте; последующие пациенты начали лечение в цикле 1, день 1). Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. |
|
Экспериментальный: AZD3965 Когорта 3 (20 мг OD)
|
День -7: однократная доза 5 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 5 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 10 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 10 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 20 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 30 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 15 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения (только первые 3 участника исследования в расширенной когорте; последующие пациенты начали лечение в цикле 1, день 1). Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. |
|
Экспериментальный: AZD3965 Когорта 4 (30 мг OD)
|
День -7: однократная доза 5 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 5 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 10 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 10 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 20 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 30 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 15 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения (только первые 3 участника исследования в расширенной когорте; последующие пациенты начали лечение в цикле 1, день 1). Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. |
|
Экспериментальный: AZD3965 Когорта 5 (15 мг BD)
|
День -7: однократная доза 5 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 5 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 10 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 10 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 20 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 30 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 15 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения (только первые 3 участника исследования в расширенной когорте; последующие пациенты начали лечение в цикле 1, день 1). Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. |
|
Экспериментальный: AZD3965 Когорта 6 (10 мг 2 раза в день)
|
День -7: однократная доза 5 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 5 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 10 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 10 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 20 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 30 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 15 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения (только первые 3 участника исследования в расширенной когорте; последующие пациенты начали лечение в цикле 1, день 1). Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. |
|
Экспериментальный: AZD3965 Расширенная когорта (10 мг BD)
|
День -7: однократная доза 5 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 5 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 10 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 10 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 20 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начал дозировку 30 мг AZD3965 OD перорально до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 30 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 15 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения. Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. День -7: однократная доза 20 мг AZD3965 перорально до начала непрерывного лечения (только первые 3 участника исследования в расширенной когорте; последующие пациенты начали лечение в цикле 1, день 1). Цикл 1, день 1: начато пероральное введение 10 мг AZD3965 BD в течение до 6 28-дневных циклов. Участники исследования, получившие пользу от лечения, могли продолжать лечение после 6 циклов до тех пор, пока они продолжали получать пользу по соглашению между исследователем и спонсором. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
МПД AZD3965
Временное ограничение: День -7 - День 28
|
MTD определяли путем тестирования увеличивающихся доз AZD3965 в когортах повышения дозы Части 1 (группы 1-6) и определяли как уровень общей суточной дозы ниже того, при котором ≥2 из ≤6 оцениваемых пациентов имели дозолимитирующую токсичность (DLT) во время Цикл 1 (включая День -7).
DLT были определены как весьма вероятно/вероятно связанные с AZD3965 гематологические, сердечные, офтальмологические, другие токсичность 3/4 степени, смерть или токсичность, связанная с лекарственным средством, вызывающая прерывание AZD3965 > 2 недель (конкретные критерии см. в протоколе)
|
День -7 - День 28
|
|
Количество пациентов, перенесших DLT
Временное ограничение: День -7 - День 28
|
Количество пациентов, перенесших определенные протоколом DLT (определенные в соответствии с NCI CTCAE версии 4.02).
DLT были определены как весьма вероятно/вероятно связанные с AZD3965 гематологические, сердечные, офтальмологические, другие токсичность 3/4 степени, смерть или токсичность, связанная с лекарственным средством, вызывающая прерывание AZD3965 > 2 недель (конкретные критерии см. в протоколе)
|
День -7 - День 28
|
|
Количество пациентов, перенесших серьезные НЯ
Временное ограничение: С даты письменного информированного согласия и до 28 дней после последней дозы AZD3965; в среднем (медиана) 80 дней (диапазон: от 36 до 517 дней)
|
Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) является любое НЯ, независимо от дозы, причинности или ожидаемости, которое приводит к смерти, является опасным для жизни, требует стационарной госпитализации или продлевает существующую стационарную госпитализацию, приводит к стойкой или значительной нетрудоспособности или инвалидности. , является врожденной аномалией или врожденным дефектом или является любым другим важным с медицинской точки зрения событием.
Любая офтальмологическая и/или сердечная ДЛТ считается важным с медицинской точки зрения событием и, следовательно, СНЯ в этом исследовании.
Конкретные термины НЯ приведены в разделе «Нежелательные явления».
|
С даты письменного информированного согласия и до 28 дней после последней дозы AZD3965; в среднем (медиана) 80 дней (диапазон: от 36 до 517 дней)
|
|
Количество пациентов, перенесших несерьезные НЯ
Временное ограничение: С даты письменного информированного согласия и до 28 дней после последней дозы AZD3965; в среднем (медиана) 80 дней (диапазон: от 36 до 517 дней)
|
Несерьезным НЯ является любое неблагоприятное медицинское явление, которое не соответствует серьезным критериям, описанным для критерия исхода 3 выше.
Конкретные термины НЯ приведены в разделе «Нежелательные явления».
|
С даты письменного информированного согласия и до 28 дней после последней дозы AZD3965; в среднем (медиана) 80 дней (диапазон: от 36 до 517 дней)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь под кривой концентрация-время (AUC) от 0 до 24 часов после дозирования AZD3965
Временное ограничение: Часть 1 (Группы 1-4): День -7 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 часов после введения дозы) и День 1 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1) , 2, 4, 6, 24 часа после введения дозы)
|
Образцы плазмы анализировали для определения концентрации AZD3965 с использованием ранее разработанного метода жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС).
Для дозирования два раза в день данные на 7-й день отражают полную суточную дозу, но последующие временные точки отражают половину суточной дозы, поскольку фармакокинетический анализ проводился в течение 12 часов после первой из двух ежедневных доз; таким образом, AUC составляет от 0 до 12 часов в эти моменты времени и сообщается как отдельная мера результата.
|
Часть 1 (Группы 1-4): День -7 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 часов после введения дозы) и День 1 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1) , 2, 4, 6, 24 часа после введения дозы)
|
|
AUC от 0 до 12 часов после дозирования AZD3965
Временное ограничение: Часть 1 (Группы 5-6): День 1 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 часов после введения дозы)
|
Образцы плазмы анализировали для определения концентрации AZD3965 с использованием ранее разработанного метода ЖХ-МС/МС.
AUC от 0 до 12 часов применима к дозировке два раза в день только в 1-й день.
См. AUC от 0 до 24 часов после AZD3965 Дозирование для AUC для других когорт и временных точек.
|
Часть 1 (Группы 5-6): День 1 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 часов после введения дозы)
|
|
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме AZD3965
Временное ограничение: Часть 1 (Группы 1–6): День -7 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 часов после введения дозы), дни 1 и 29 (каждая доза; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 часа после приема [12 часов после приема при BD]); Часть 2 (Расширение): День 1 (до приема; через 4, 6, 12 часов после приема)
|
Образцы плазмы анализировали для определения концентрации AZD3965 с использованием ранее разработанного метода ЖХ-МС/МС.
Для дозирования два раза в день данные дня -7 отражают полную суточную дозу, а другие временные точки отражают половину суточной дозы.
|
Часть 1 (Группы 1–6): День -7 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 часов после введения дозы), дни 1 и 29 (каждая доза; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 часа после приема [12 часов после приема при BD]); Часть 2 (Расширение): День 1 (до приема; через 4, 6, 12 часов после приема)
|
|
Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации AZD3965
Временное ограничение: Часть 1 (Группы 1-6): День -7 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 часов после введения дозы) и День 1 (до введения дозы, 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 часа после приема [12 часов после приема при БД])
|
Образцы плазмы анализировали для определения концентрации AZD3965 с использованием ранее разработанного метода ЖХ-МС/МС.
Для дозирования два раза в день данные дня -7 отражают полную суточную дозу, а другие временные точки отражают половину суточной дозы.
|
Часть 1 (Группы 1-6): День -7 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 часов после введения дозы) и День 1 (до введения дозы, 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 часа после приема [12 часов после приема при БД])
|
|
Период полураспада для AZD3965
Временное ограничение: Часть 1 (Группы 1-6): День -7 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 часов после введения дозы и День 1 до введения дозы (168 часов после введения дозы в День -7) )
|
Образцы плазмы анализировали для определения концентрации AZD3965 с использованием ранее разработанного метода ЖХ-МС/МС.
|
Часть 1 (Группы 1-6): День -7 (до введения дозы; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 часов после введения дозы и День 1 до введения дозы (168 часов после введения дозы в День -7) )
|
|
Уровень маркера клеточной смерти M30 в плазме (CK18, расщепленный каспазой; только часть 1)
Временное ограничение: Исходный уровень (день от -14 до -8), день -7 (до введения дозы), день 1 (24 часа после введения дозы), день 8 (до введения дозы), день 29 (до введения дозы)
|
Образцы плазмы анализировали для определения уровня М30 с использованием валидированного ELISA для гибели клеток в части 1 (группы 1-6).
Анализы, не проведенные для части 2 исследования, считаются неинформативными.
|
Исходный уровень (день от -14 до -8), день -7 (до введения дозы), день 1 (24 часа после введения дозы), день 8 (до введения дозы), день 29 (до введения дозы)
|
|
Уровень маркера клеточной смерти M65 в плазме (общий плюс CK18, расщепленный каспазой; только часть 1)
Временное ограничение: Исходный уровень (день от -14 до -8), день -7 (до введения дозы), день 1 (24 часа после введения дозы), день 8 (до введения дозы), день 29 (до введения дозы)
|
Образцы плазмы анализировали для определения уровня М65 с использованием валидированного твердофазного иммуноферментного анализа гибели клеток (ELISA) в части 1 (группы 1-6).
Анализы, не проведенные для части 2 исследования, считаются неинформативными.
|
Исходный уровень (день от -14 до -8), день -7 (до введения дозы), день 1 (24 часа после введения дозы), день 8 (до введения дозы), день 29 (до введения дозы)
|
|
Плазменный уровень нуклеосомной ДНК (яДНК) как показатель апоптоза (только часть 1)
Временное ограничение: Исходный уровень (день от -14 до -8), день -7 (до введения дозы), день 1 (24 часа после введения дозы), день 8 (до введения дозы), день 29 (до введения дозы)
|
Образцы плазмы были проанализированы для определения уровня нДНК с использованием утвержденной методологии в части 1 (группы 1-6).
Анализы, не проведенные для части 2 исследования, считаются неинформативными.
|
Исходный уровень (день от -14 до -8), день -7 (до введения дозы), день 1 (24 часа после введения дозы), день 8 (до введения дозы), день 29 (до введения дозы)
|
|
Количество пациентов с полным ответом, частичным ответом или стабилизацией заболевания в соответствии с RECIST 1.1 или полной ремиссией, частичной ремиссией или стабилизацией заболевания в соответствии с критериями IWG для лимфомы (только часть 2)
Временное ограничение: Радиологическая оценка заболевания при скрининге/исходном уровне и каждые 6 недель до окончания лечения; в среднем (медиана) 44 дня (диапазон: от 36 до 432 дней)
|
Противоопухолевую активность измеряли в соответствии с RECIST версии 1.1 (солидные опухоли) (см. Eishenhauer et al; Eur J Cancer 2009, 45:228-247) или критериями IWG для лимфомы (лимфома) (см. Cheson, Fisher et al; JCO 2014, 32: 3059-3067).
Полный или частичный ответ/ремиссию подтверждали повторными измерениями через ≥4 недель после выполнения критериев ответа; пациенты со стабильным заболеванием соответствовали критериям по крайней мере один раз в течение ≥6 недель после первой дозы AZD3965.
|
Радиологическая оценка заболевания при скрининге/исходном уровне и каждые 6 недель до окончания лечения; в среднем (медиана) 44 дня (диапазон: от 36 до 432 дней)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Ruth Plummer, Prof, Freeman Hospital Newcastle
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Noble RA, Bell N, Blair H, Sikka A, Thomas H, Phillips N, Nakjang S, Miwa S, Crossland R, Rand V, Televantou D, Long A, Keun HC, Bacon CM, Bomken S, Critchlow SE, Wedge SR. Inhibition of monocarboxyate transporter 1 by AZD3965 as a novel therapeutic approach for diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Haematologica. 2017 Jul;102(7):1247-1257. doi: 10.3324/haematol.2016.163030. Epub 2017 Apr 6.
- McNeillis R, Greystoke A, Walton J, Bacon C, Keun H, Siskos A, Petrides G, Leech N, Jenkinson F, Bowron A, Halford S, Plummer R. A case of malignant hyperlactaemic acidosis appearing upon treatment with the mono-carboxylase transporter 1 inhibitor AZD3965. Br J Cancer. 2020 Apr;122(8):1141-1145. doi: 10.1038/s41416-020-0727-8. Epub 2020 Feb 20. Erratum In: Br J Cancer. 2020 Mar 12;:
- Kershaw S, Cummings J, Morris K, Tugwood J, Dive C. Optimisation of immunofluorescence methods to determine MCT1 and MCT4 expression in circulating tumour cells. BMC Cancer. 2015 May 10;15:387. doi: 10.1186/s12885-015-1382-y.
- Lamb R, Harrison H, Hulit J, Smith DL, Lisanti MP, Sotgia F. Mitochondria as new therapeutic targets for eradicating cancer stem cells: Quantitative proteomics and functional validation via MCT1/2 inhibition. Oncotarget. 2014 Nov 30;5(22):11029-37. doi: 10.18632/oncotarget.2789.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Вирусные заболевания
- Инфекции
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Лимфома, неходжкинская
- ДНК-вирусные инфекции
- Опухолевые вирусные инфекции
- Вирусные инфекции Эпштейна-Барра
- Герпесвирусные инфекции
- Лимфома
- Лимфома, В-клеточная
- Лимфома, крупная В-клеточная, диффузная
- Лимфома Беркитта
Другие идентификационные номера исследования
- CRUKD/12/004
- 2010-024463-41 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .