Eine Phase-I-Studie mit AZD3965 bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs
Eine Phase-I-Studie von Cancer Research UK mit AZD3965, einem Monocarboxylat-Transporter-1-Inhibitor (MCT1) bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs
Die Hauptziele dieser klinischen Studie sind die Ermittlung der maximalen Dosis, die den Patienten sicher verabreicht werden kann, der potenziellen Nebenwirkungen des Medikaments und ihrer Behandlung sowie der Frage, was mit AZD3965 im Körper passiert.
AZD3965 ist eine Art von Arzneimittel, das als Monocarboxylat-Transporter-1-Inhibitor bezeichnet wird und verwendet wird, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen und Krebszellen abzutöten, indem es die Wirkung eines der Proteine blockiert, die an der Bewegung chemischer Verbindungen in und aus den Körperzellen beteiligt sind . Dies wird das erste Mal sein, dass diese Art von Medikament an Patienten verabreicht wird.
Das Medikament ist eine Kapsel und wird täglich eingenommen. Die Studie besteht aus zwei Teilen. In Teil 1 der Studie werden kleine Patientengruppen mit steigenden Dosen behandelt, um die höchste sichere Dosis und die beste Dosis für die Patienten in Teil 2 der Studie zu finden. Es ist geplant, dass 40 Patienten in Teil 1 der Studie aufgenommen werden.
In Teil 2 wird die in Teil 1 als sicher befundene Dosis Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und Burkitt-Lymphom (BL) verabreicht. Es ist geplant, dass 20 Patienten in Teil 2 der Studie aufgenommen werden.
Die Patienten müssen das Krankenhaus zwei Monate lang wöchentlich und dann alle zwei Wochen aufsuchen. Die Patienten werden neben anderen klinischen Tests regelmäßigen Blut- und Urintests, Scans, Herzspuren und Augentests unterzogen. Es werden auch Forschungsblutproben entnommen, um zu untersuchen, was mit dem Medikament im Körper passiert. Die Behandlung ist für bis zu 6 Monate geplant, aber Patienten, die von der Behandlung profitieren, können sie so lange fortsetzen, wie sie davon profitieren. Es ist wichtig zu erklären, dass dies die erste Studie zu diesem Medikament ist und die Patienten fortgeschrittenen Krebs haben werden, so dass es unwahrscheinlich ist, dass die Patienten direkt von der Teilnahme profitieren werden, aber die Studie kann dazu beitragen, die zukünftige Behandlung von Krebs zu verbessern.
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Teil 1 folgt einem fortlaufenden Eskalationsplan mit sechs Dosen von AZD3965, der einmal täglich (OD) oder zweimal täglich (BD) verabreicht wird, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) definiert ist.
Die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) basiert auf den Ergebnissen zur Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) aus Teil 1.
Alle Patienten in Teil 2 werden mit diesem RP2D behandelt, um die Verträglichkeit dieser Dosis und dieses Zeitplans weiter zu untersuchen und den Nachweis des Prinzips der MCT1-Hemmung bei Tumortypen zu erbringen, die nachweislich MCT1 exprimieren und bei denen AZD3965 präklinisch eine gewisse Wirkung zeigte (DLBCL und BL).
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Glasgow, Vereinigtes Königreich
- The Beatson West of Scotland, Glasgow
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Leicester, Vereinigtes Königreich
- Leicester Royal Infirmary
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London, Vereinigtes Königreich
- University College London Hospitals
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Manchester, Vereinigtes Königreich
- The Christie
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Newcastle upon Tyne, Vereinigtes Königreich
- Freeman Hospital
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Plymouth, Vereinigtes Königreich
- Derriford Hospital
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London
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Sutton, London, Vereinigtes Königreich
- Royal Marsden Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Teil 1:
- Histologisch oder zytologisch nachgewiesener fortgeschrittener solider Tumor oder Lymphom, der auf eine konventionelle Behandlung nicht anspricht oder für den es keine konventionelle Therapie gibt.
- Verfügbare archivierte Tumorproben.
Teil 2:
- Histologisch nachgewiesenes DLBCL oder BL, das rezidiviert oder gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär ist oder für das keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wurde.
- Bestätigte verfügbare Tumorproben, die erhalten und für die Studie verwendet werden können, um die durch Immunhistochemie nachgewiesene MCT1- und MCT4-Expression zu bestätigen.
- Messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 oder den Kriterien der International Working Group (IWG) für Lymphome.
- Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
- Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 oder 1.
Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche.
Erforderlicher Labortestwert:
- Hämoglobin (Hb) ≥9,0 g/dl (90 g/l) oder ≥10,0 g/dl (100 g/l) bei Transfusion innerhalb der letzten 4 Wochen.
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) Teil 1: ≥1,5 x 10^9/l; Teil 2: ≥1,0 x 10^9/l.
- Thrombozytenzahl Teil 1: ≥100 x 10^9/l; Teil 2: ≥50 x 10^9/L.
- Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
- Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen (ALP ≤ 5 x ULN bei Vorhandensein von Knochenmetastasen).
- Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) entweder: Berechnete Kreatinin-Clearance oder: Messung der Isotopen-Clearance (unkorrigiert) ≥50 ml/min.
- Prothrombinzeit < 1,5 x ULN.
- Glukose (nüchtern) <7,8 mmol/L;
- Laktat zwischen 0,5 und 2,5 mmol/l inklusive und Bikarbonat zwischen 22 mmol/l und 1,5 x ULN inklusive.
- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %.
- 18 Jahre oder älter.
- Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge.
Ausschlusskriterien:
- Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), endokrine Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der letzten vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C und 4 Wochen für Prüfpräparate) vor der Behandlung.
- Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen, die größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 des National Cancer Institute (NCI) sind. Ausnahmen davon sind Alopezie oder bestimmte Toxizitäten Grad 1, die nach Meinung des Prüfarztes und des Cancer Research UK Center auftreten für die Arzneimittelentwicklung sollte den Patienten nicht ausschließen.
- Symptomatische Hirn- oder leptomeningeale Metastasen.
- Patienten mit bekannter Netzhauterkrankung oder Makuladegeneration, die die Sehschärfe beeinträchtigt, wie durch ophthalmologische Tests festgestellt.
- Patientinnen, die schwanger werden können (oder bereits schwanger sind oder stillen). Diejenigen Patientinnen jedoch, die vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei Formen der Empfängnisverhütung (eine hochwirksame Form plus eine Barrieremethode) [orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom; Intrauterinpessar und Kondom; Diaphragma mit spermizidem Gel und Kondom] oder einer sexuellen Abstinenz zustimmen, die ab der ersten Verabreichung von AZD3965 während der gesamten Studie und für sechs Monate danach wirksam ist, gelten als geeignet.
- Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] anwenden oder sexuelle Abstinenz ab der ersten Verabreichung von AZD3965 während der gesamten Studie und für sechs Monate danach. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen auch bereit sein sicherzustellen, dass ihre Partnerin für die gleiche Dauer eine wirksame Verhütungsmethode anwendet (z. B. hormonelle Verhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder sexuelle Abstinenz). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern muss geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition des Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
- Jede größere Operation in den vorangegangenen acht Wochen vor Beginn der Behandlung oder jede größere Brust- oder Bauchoperation, von der sich der Patient noch nicht erholt hat.
- Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können.
- Änderungen der Kortikosteroiddosis innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von AZD3965.
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die wahrscheinlich die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen (z. partieller Darmverschluss oder Malabsorption).
- Aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion, besteht ein hohes medizinisches Risiko.
- Bekanntermaßen serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV). (Hinweis: Keine obligatorische Prüfung erforderlich).
- Vorgeschichte einer schweren Allergie oder Autoimmunerkrankung.
- Diabetes mellitus (Patienten mit diätkontrolliertem Diabetes mit Nüchternglukose < 7,8 mmol/l und normalem Hämoglobin A1c [HbA1c] können aufgenommen werden).
Herzerkrankungen wie folgt:
Klinisch signifikantes kardiovaskuläres Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, einschließlich:
- akutes Koronarsyndrom (Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris),
- therapiebedürftige Herzinsuffizienz.
- Schwere Herzklappenerkrankung (wie von der British Society of Echocardiography definiert).
- Vorliegen einer anderen atrialen oder ventrikulären Arrhythmie als Vorhofflimmern mit gut kontrollierter ventrikulärer Frequenz, für die eine Behandlung angezeigt ist (Antiarrhythmika oder implantierbarer Kardioverter-Defibrillator).
- Herzblock 2. Grades Mobitz Typ 1 (Wenckebach) mit Symptomen oder Herzblock 2. Grades Mobitz Typ 2 oder Herzblock 3. Grades mit oder ohne Symptome, es sei denn, das Schrittmachersystem funktioniert.
- QTc > 450 ms bei erwachsenen Männern und > 460 ms bei erwachsenen Frauen (QTc muss manuell überprüft werden [Korrektur von Fridericia]).
- Geschichte des angeborenen langen QT-Syndroms.
- Geschichte von Torsade de Pointes (oder einer gleichzeitigen Medikation mit einem bekannten Risiko, eine QT-Verlängerung zu induzieren).
- Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 160/100 mmHg trotz medikamentöser Therapie).
- Umfangreiche Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks innerhalb von 8 Wochen. Eine vorherige autologe Knochentransplantation schließt einen Patienten nicht aus.
- Teilnehmer an einer anderen interventionellen klinischen Studie ist oder plant, an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilzunehmen, während er an dieser Phase-I-Studie von AZD3965 teilnimmt. Die Teilnahme an einer beobachtenden oder interventionellen klinischen Studie, die keine Verabreichung eines IMP beinhaltet, wäre akzeptabel.
- Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.
- Nur für Teil 2: Aktuelle maligne Erkrankungen anderer Art, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zapfen-biopsiertem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses; Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; und Patienten mit Prostatakrebs mit niedrigem Risiko in Überwachung (mit einem Gleason-Score von ≤6 und einem prostataspezifischen Antigen von ≤10).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: AZD3965 Kohorte 1 (5 mg einmal täglich)
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Tag –7: Einzeldosis von 5 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 5 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 10 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 20 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 30 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 15 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag -7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung (nur die ersten 3 Studienteilnehmer in der Expansionskohorte; nachfolgende Patienten begannen mit der Behandlung in Zyklus 1, Tag 1). Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. |
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Experimental: AZD3965 Kohorte 2 (10 mg einmal täglich)
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Tag –7: Einzeldosis von 5 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 5 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 10 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 20 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 30 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 15 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag -7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung (nur die ersten 3 Studienteilnehmer in der Expansionskohorte; nachfolgende Patienten begannen mit der Behandlung in Zyklus 1, Tag 1). Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. |
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Experimental: AZD3965 Kohorte 3 (20 mg einmal täglich)
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Tag –7: Einzeldosis von 5 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 5 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 10 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 20 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 30 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 15 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag -7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung (nur die ersten 3 Studienteilnehmer in der Expansionskohorte; nachfolgende Patienten begannen mit der Behandlung in Zyklus 1, Tag 1). Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. |
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Experimental: AZD3965 Kohorte 4 (30 mg einmal täglich)
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Tag –7: Einzeldosis von 5 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 5 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 10 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 20 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 30 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 15 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag -7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung (nur die ersten 3 Studienteilnehmer in der Expansionskohorte; nachfolgende Patienten begannen mit der Behandlung in Zyklus 1, Tag 1). Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. |
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Experimental: AZD3965 Kohorte 5 (15 mg BD)
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Tag –7: Einzeldosis von 5 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 5 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 10 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 20 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 30 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 15 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag -7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung (nur die ersten 3 Studienteilnehmer in der Expansionskohorte; nachfolgende Patienten begannen mit der Behandlung in Zyklus 1, Tag 1). Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. |
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Experimental: AZD3965 Kohorte 6 (10 mg BD)
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Tag –7: Einzeldosis von 5 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 5 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 10 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 20 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 30 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 15 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag -7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung (nur die ersten 3 Studienteilnehmer in der Expansionskohorte; nachfolgende Patienten begannen mit der Behandlung in Zyklus 1, Tag 1). Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. |
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Experimental: AZD3965 Expansionskohorte (10 mg BD)
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Tag –7: Einzeldosis von 5 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 5 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 10 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 20 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 30 mg AZD3965 OD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 30 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 15 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag –7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung. Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. Tag -7: Einzeldosis von 20 mg AZD3965 oral vor Beginn der kontinuierlichen Behandlung (nur die ersten 3 Studienteilnehmer in der Expansionskohorte; nachfolgende Patienten begannen mit der Behandlung in Zyklus 1, Tag 1). Zyklus 1, Tag 1: Beginn der oralen Dosierung von 10 mg AZD3965 BD für bis zu 6 28-Tage-Zyklen. Studienteilnehmer, die von der Behandlung profitierten, konnten nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem Sponsor über 6 Zyklen hinaus fortfahren, solange sie weiterhin davon profitierten. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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MTD von AZD3965
Zeitfenster: Tag -7 bis Tag 28
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Die MTD wurde durch Testen steigender AZD3965-Dosen in Teil 1-Dosiseskalationskohorten (Kohorten 1–6) bestimmt und als die tägliche Gesamtdosis definiert, die unter derjenigen liegt, bei der ≥ 2 von ≤ 6 auswertbaren Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) aufwiesen Zyklus 1 (einschließlich Tag -7).
DLTs wurden definiert als höchstwahrscheinlich/wahrscheinlich mit AZD3965 in Verbindung stehende hämatologische, kardiale, ophthalmologische, andere Grad-3/4-Toxizität, Tod oder arzneimittelbedingte Toxizität, die eine AZD3965-Unterbrechung > 2 Wochen verursachte (siehe Protokoll für spezifische Kriterien).
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Tag -7 bis Tag 28
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Anzahl der Patienten, bei denen DLTs aufgetreten sind
Zeitfenster: Tag -7 bis Tag 28
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Anzahl der Patienten, bei denen protokolldefinierte DLTs auftraten (definiert gemäß NCI CTCAE Version 4.02).
DLTs wurden definiert als höchstwahrscheinlich/wahrscheinlich mit AZD3965 in Verbindung stehende hämatologische, kardiale, ophthalmologische, andere Grad-3/4-Toxizität, Tod oder arzneimittelbedingte Toxizität, die eine AZD3965-Unterbrechung > 2 Wochen verursachte (siehe Protokoll für spezifische Kriterien).
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Tag -7 bis Tag 28
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Anzahl der Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten
Zeitfenster: Ab dem Datum der schriftlichen Einverständniserklärung und bis 28 Tage nach der letzten Dosis von AZD3965; ein Durchschnitt (Median) von 80 Tagen (Bereich: 36 bis 517 Tage)
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Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist jedes UE, unabhängig von Dosis, Kausalität oder Erwartung, das zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordert oder einen bestehenden stationären Krankenhausaufenthalt verlängert, zu einer anhaltenden oder erheblichen Arbeitsunfähigkeit oder Behinderung führt , eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler oder ein anderes medizinisch wichtiges Ereignis ist.
Jede ophthalmologische und/oder kardiale DLT wird in dieser Studie als medizinisch wichtiges Ereignis und daher als SUE betrachtet.
Spezifische AE-Begriffe finden Sie im Abschnitt „Unerwünschte Ereignisse“.
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Ab dem Datum der schriftlichen Einverständniserklärung und bis 28 Tage nach der letzten Dosis von AZD3965; ein Durchschnitt (Median) von 80 Tagen (Bereich: 36 bis 517 Tage)
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Anzahl der Patienten, bei denen nicht schwerwiegende UE auftraten
Zeitfenster: Ab dem Datum der schriftlichen Einverständniserklärung und bis 28 Tage nach der letzten Dosis von AZD3965; ein Durchschnitt (Median) von 80 Tagen (Bereich: 36 bis 517 Tage)
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Ein nicht schwerwiegendes UE ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das nicht die schwerwiegenden Kriterien erfüllt, die oben für die Ergebnismessung 3 beschrieben wurden.
Spezifische AE-Begriffe finden Sie im Abschnitt „Unerwünschte Ereignisse“.
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Ab dem Datum der schriftlichen Einverständniserklärung und bis 28 Tage nach der letzten Dosis von AZD3965; ein Durchschnitt (Median) von 80 Tagen (Bereich: 36 bis 517 Tage)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 0 bis 24 Stunden nach AZD3965-Dosierung
Zeitfenster: Teil 1 (Kohorten 1-4): Tag -7 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 Stunden nach der Dosis) und Tag 1 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1). , 2, 4, 6, 24 Stunden nach Einnahme)
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Plasmaproben wurden analysiert, um die Konzentrationen von AZD3965 unter Verwendung einer zuvor entwickelten Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS)-Methode zu bestimmen.
Bei zweimal täglicher Dosierung spiegeln die Daten von Tag -7 die volle Tagesdosis wider, aber nachfolgende Zeitpunkte spiegeln die halbe Tagesdosis wider, da die PK-Probenahme bis zu 12 Stunden nach der ersten der beiden Tagesdosen durchgeführt wurde; daher liegt die AUC zu diesen Zeitpunkten zwischen 0 und 12 Stunden und wird als separates Ergebnismaß angegeben.
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Teil 1 (Kohorten 1-4): Tag -7 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 Stunden nach der Dosis) und Tag 1 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1). , 2, 4, 6, 24 Stunden nach Einnahme)
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AUC von 0 bis 12 Stunden nach AZD3965-Dosierung
Zeitfenster: Teil 1 (Kohorten 5-6): Tag 1 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 Stunden nach der Dosis)
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Plasmaproben wurden analysiert, um die Konzentrationen von AZD3965 unter Verwendung einer zuvor entwickelten LC-MS/MS-Methode zu bestimmen.
Die AUC von 0 bis 12 Stunden galt nur für die zweimal tägliche Gabe an Tag 1.
Siehe AUC von 0 bis 24 Stunden nach AZD3965-Dosierung für AUC für andere Kohorten und Zeitpunkte.
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Teil 1 (Kohorten 5-6): Tag 1 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 Stunden nach der Dosis)
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Maximal beobachtete Plasmakonzentration von AZD3965
Zeitfenster: Teil 1 (Kohorten 1-6): Tag -7 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 Stunden nach der Dosis), Tag 1 und 29 (jede Vordosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 Stunden nach der Dosis [12 Stunden nach der Dosis bei BD]); Teil 2 (Erweiterung): Tag 1 (vor der Dosis; 4, 6, 12 Stunden nach der Dosis)
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Plasmaproben wurden analysiert, um die Konzentrationen von AZD3965 unter Verwendung einer zuvor entwickelten LC-MS/MS-Methode zu bestimmen.
Bei zweimal täglicher Dosierung spiegeln die Daten von Tag -7 die volle Tagesdosis wider und andere Zeitpunkte spiegeln die halbe Tagesdosis wider.
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Teil 1 (Kohorten 1-6): Tag -7 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 Stunden nach der Dosis), Tag 1 und 29 (jede Vordosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 Stunden nach der Dosis [12 Stunden nach der Dosis bei BD]); Teil 2 (Erweiterung): Tag 1 (vor der Dosis; 4, 6, 12 Stunden nach der Dosis)
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Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration von AZD3965
Zeitfenster: Teil 1 (Kohorten 1-6): Tag -7 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 Stunden nach der Dosis) und Tag 1 (vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 Stunden nach Einnahme [12 Stunden nach Einnahme bei BD])
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Plasmaproben wurden analysiert, um die Konzentrationen von AZD3965 unter Verwendung einer zuvor entwickelten LC-MS/MS-Methode zu bestimmen.
Bei zweimal täglicher Dosierung spiegeln die Daten von Tag -7 die volle Tagesdosis wider und andere Zeitpunkte spiegeln die halbe Tagesdosis wider.
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Teil 1 (Kohorten 1-6): Tag -7 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 Stunden nach der Dosis) und Tag 1 (vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 Stunden nach Einnahme [12 Stunden nach Einnahme bei BD])
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Eliminationshalbwertszeit für AZD3965
Zeitfenster: Teil 1 (Kohorten 1–6): Tag –7 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 Stunden nach der Dosis und Tag 1 vor der Dosis (168 Stunden nach der Dosis am Tag –7). )
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Plasmaproben wurden analysiert, um die Konzentrationen von AZD3965 unter Verwendung einer zuvor entwickelten LC-MS/MS-Methode zu bestimmen.
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Teil 1 (Kohorten 1–6): Tag –7 (vor der Dosis; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 Stunden nach der Dosis und Tag 1 vor der Dosis (168 Stunden nach der Dosis am Tag –7). )
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Plasmaspiegel des Zelltodmarkers M30 (Caspase-gespaltenes CK18; nur Teil 1)
Zeitfenster: Baseline (Tag -14 bis -8), Tag -7 (vor der Dosis) Tag 1 (24 Stunden nach der Dosis), Tag 8 (vor der Dosis), Tag 29 (vor der Dosis)
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Plasmaproben wurden analysiert, um den M30-Spiegel mit einem validierten Zelltod-ELISA in Teil 1 (Kohorten 1–6) zu bestimmen.
Assays, die für Teil 2 der Studie nicht durchgeführt wurden, gelten als nicht informativ.
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Baseline (Tag -14 bis -8), Tag -7 (vor der Dosis) Tag 1 (24 Stunden nach der Dosis), Tag 8 (vor der Dosis), Tag 29 (vor der Dosis)
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Plasmaspiegel des Zelltodmarkers M65 (Gesamt plus Caspase-gespaltenes CK18; nur Teil 1)
Zeitfenster: Baseline (Tag -14 bis -8), Tag -7 (vor der Dosis) Tag 1 (24 Stunden nach der Dosis), Tag 8 (vor der Dosis), Tag 29 (vor der Dosis)
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In Teil 1 (Kohorten 1–6) wurden Plasmaproben analysiert, um den M65-Spiegel mithilfe eines validierten Zelltod-Enzym-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA) zu bestimmen.
Assays, die für Teil 2 der Studie nicht durchgeführt wurden, gelten als nicht informativ.
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Baseline (Tag -14 bis -8), Tag -7 (vor der Dosis) Tag 1 (24 Stunden nach der Dosis), Tag 8 (vor der Dosis), Tag 29 (vor der Dosis)
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Plasmaspiegel nukleosomaler DNA (nDNA) als Maß für Apoptose (nur Teil 1)
Zeitfenster: Baseline (Tag -14 bis -8), Tag -7 (vor der Dosis) Tag 1 (24 Stunden nach der Dosis), Tag 8 (vor der Dosis), Tag 29 (vor der Dosis)
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Plasmaproben wurden analysiert, um den nDNA-Spiegel unter Verwendung der validierten Methodik in Teil 1 (Kohorten 1-6) zu bestimmen.
Assays, die für Teil 2 der Studie nicht durchgeführt wurden, gelten als nicht informativ.
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Baseline (Tag -14 bis -8), Tag -7 (vor der Dosis) Tag 1 (24 Stunden nach der Dosis), Tag 8 (vor der Dosis), Tag 29 (vor der Dosis)
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Anzahl der Patienten, die ein vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen oder eine stabile Erkrankung gemäß RECIST 1.1 oder eine vollständige Remission, partielle Remission oder stabile Erkrankung gemäß den IWG-Kriterien für Lymphome (nur Teil 2) aufwiesen
Zeitfenster: Beurteilung der radiologischen Erkrankung beim Screening/Baseline und alle 6 Wochen bis zum Ende der Behandlung; ein Durchschnitt (Median) von 44 Tagen (Bereich: 36 bis 432 Tage)
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Antitumoraktivität gemessen gemäß RECIST Version 1.1 (solide Tumore) (siehe Eishenhauer et al; Eur J Cancer 2009, 45:228-247) oder IWG-Kriterien für Lymphom (Lymphom) (siehe Cheson, Fisher et al; JCO 2014, 32: 3059-3067).
Vollständiges oder teilweises Ansprechen/Remission wurde durch Wiederholungsmessungen ≥4 Wochen nach Erfüllung der Ansprechkriterien bestätigt; Patienten mit stabiler Erkrankung erfüllten die Kriterien mindestens einmal ≥6 Wochen nach der ersten Dosis von AZD3965
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Beurteilung der radiologischen Erkrankung beim Screening/Baseline und alle 6 Wochen bis zum Ende der Behandlung; ein Durchschnitt (Median) von 44 Tagen (Bereich: 36 bis 432 Tage)
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Ruth Plummer, Prof, Freeman Hospital Newcastle
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Noble RA, Bell N, Blair H, Sikka A, Thomas H, Phillips N, Nakjang S, Miwa S, Crossland R, Rand V, Televantou D, Long A, Keun HC, Bacon CM, Bomken S, Critchlow SE, Wedge SR. Inhibition of monocarboxyate transporter 1 by AZD3965 as a novel therapeutic approach for diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Haematologica. 2017 Jul;102(7):1247-1257. doi: 10.3324/haematol.2016.163030. Epub 2017 Apr 6.
- McNeillis R, Greystoke A, Walton J, Bacon C, Keun H, Siskos A, Petrides G, Leech N, Jenkinson F, Bowron A, Halford S, Plummer R. A case of malignant hyperlactaemic acidosis appearing upon treatment with the mono-carboxylase transporter 1 inhibitor AZD3965. Br J Cancer. 2020 Apr;122(8):1141-1145. doi: 10.1038/s41416-020-0727-8. Epub 2020 Feb 20. Erratum In: Br J Cancer. 2020 Mar 12;:
- Kershaw S, Cummings J, Morris K, Tugwood J, Dive C. Optimisation of immunofluorescence methods to determine MCT1 and MCT4 expression in circulating tumour cells. BMC Cancer. 2015 May 10;15:387. doi: 10.1186/s12885-015-1382-y.
- Lamb R, Harrison H, Hulit J, Smith DL, Lisanti MP, Sotgia F. Mitochondria as new therapeutic targets for eradicating cancer stem cells: Quantitative proteomics and functional validation via MCT1/2 inhibition. Oncotarget. 2014 Nov 30;5(22):11029-37. doi: 10.18632/oncotarget.2789.
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Zuerst gepostet (Schätzen)
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- DNA-Virusinfektionen
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- Lymphom
- Lymphom, B-Zell
- Lymphom, große B-Zelle, diffus
- Burkitt-Lymphom
Andere Studien-ID-Nummern
- CRUKD/12/004
- 2010-024463-41 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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