Um estudo de Fase I do AZD3965 em pacientes com câncer avançado
Um estudo de Fase I da Cancer Research UK de AZD3965, um inibidor do monocarboxilato transportador 1 (MCT1) em pacientes com câncer avançado
Os principais objetivos deste estudo clínico são descobrir a dose máxima que pode ser administrada com segurança aos pacientes, os possíveis efeitos colaterais da droga e como eles podem ser controlados e o que acontece com o AZD3965 dentro do corpo.
AZD3965 é um tipo de medicamento chamado inibidor do transportador monocarboxilato 1, que está sendo usado para interromper o crescimento de células cancerígenas e matar células cancerígenas, bloqueando a ação de uma das proteínas envolvidas na movimentação de compostos químicos para dentro e para fora das células do corpo . Esta será a primeira vez que este tipo de medicamento será administrado a pacientes.
O medicamento é uma cápsula e é tomado diariamente. O estudo está em duas partes. Na Parte 1 do estudo, pequenos grupos de pacientes são tratados com doses crescentes para encontrar a dose segura mais alta e a melhor dose para administrar aos pacientes na Parte 2 do estudo. Está planejado que 40 pacientes sejam inseridos na Parte 1 do estudo.
Na Parte 2, a dose considerada segura na Parte 1 é administrada a pacientes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e linfoma de Burkitt (BL). Está planejado que 20 pacientes sejam inseridos na Parte 2 do estudo.
Os pacientes precisarão visitar o hospital semanalmente por dois meses e depois quinzenalmente. Os pacientes farão exames regulares de sangue e urina, exames, traçados cardíacos e exames oftalmológicos, entre outros testes clínicos. Amostras de sangue para pesquisa também serão coletadas para verificar o que acontece com a droga dentro do corpo. O tratamento está planejado para ser administrado por até 6 meses, mas os pacientes que se beneficiam do tratamento poderão mantê-lo enquanto continuarem a se beneficiar. É importante explicar que este é o primeiro estudo deste medicamento e os pacientes terão câncer avançado, portanto, é improvável que os pacientes se beneficiem diretamente da participação, mas o estudo pode ajudar a melhorar o tratamento futuro do câncer.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
A Parte 1 segue um esquema progressivo de seis doses de AZD3965 administrado uma vez ao dia (OD) ou duas vezes ao dia (BD) até que a dose máxima tolerada (MTD) seja definida.
A dose recomendada da Fase II (RP2D) é baseada nos resultados de segurança e farmacocinética (PK) da Parte 1.
Todos os pacientes na Parte 2 são tratados neste RP2D para explorar ainda mais a tolerabilidade desta dose e cronograma e para explorar a prova do princípio da inibição de MCT1 em tipos de tumor que mostraram expressar MCT1 e nos quais AZD3965 mostrou algum efeito pré-clínico (DLBCL e BL).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Glasgow, Reino Unido
- The Beatson West of Scotland, Glasgow
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Leicester, Reino Unido
- Leicester Royal Infirmary
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London, Reino Unido
- University College London Hospitals
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Manchester, Reino Unido
- The Christie
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Newcastle upon Tyne, Reino Unido
- Freeman Hospital
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Plymouth, Reino Unido
- Derriford Hospital
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London
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Sutton, London, Reino Unido
- Royal Marsden Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Parte 1:
- Tumor sólido ou linfoma avançado comprovado histologicamente ou citologicamente, refratário ao tratamento convencional ou para o qual não existe terapia convencional.
- Amostras tumorais arquivadas disponíveis.
Parte 2:
- DLBCL ou BL histologicamente comprovado, recidivante ou refratário ao tratamento convencional ou para o qual não existe terapia convencional ou foi recusado pelo paciente.
- Amostras tumorais disponíveis confirmadas que podem ser obtidas e usadas para o estudo para confirmar a expressão de MCT1 e MCT4 conforme demonstrado por imuno-histoquímica.
- Doença mensurável de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 ou critérios do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) para Linfoma.
- Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
- Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1.
Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo.
Valor do teste de laboratório necessário:
- Hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL (90 g/L) ou ≥10,0 g/dL (100 g/L) se transfusão nas últimas 4 semanas.
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) Parte 1: ≥1,5 x 10^9/L; Parte 2: ≥1,0 x 10^9/L.
- Contagem de plaquetas Parte 1: ≥100 x 10^9/L; Parte 2: ≥50 x 10^9/L.
- Bilirrubina sérica ≤1,5 x limite superior do normal (LSN).
- Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 x LSN ou ≤5 x LSN na presença de metástases hepáticas (ALP ≤5 x LSN na presença de metástases ósseas).
- Taxa de filtração glomerular (TFG): Depuração de creatinina calculada ou: Medição da depuração isotópica (não corrigida) ≥50 mL/min.
- Tempo de protrombina <1,5 x LSN.
- Glicose (jejum) <7,8 mmol/L;
- Lactato entre 0,5 e 2,5 mmol/L inclusive e bicarbonato entre 22 mmol/L e 1,5 x LSN inclusive.
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50%.
- 18 anos ou mais.
- Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento.
Critério de exclusão:
- Radioterapia (exceto por motivos paliativos), terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, mitomicina-C e 4 semanas para medicamentos experimentais) antes do tratamento.
- Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores maiores do que o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grau 1. Exceções a isso são alopecia ou certas toxicidades de Grau 1, que na opinião do Investigador e do Cancer Research UK Center para Desenvolvimento de Medicamentos não deve excluir o paciente.
- Metástases cerebrais ou leptomeníngeas sintomáticas.
- Pacientes com doença retiniana conhecida ou degeneração macular afetando a acuidade visual avaliada por testes oftalmológicos.
- Pacientes do sexo feminino que podem engravidar (ou já estão grávidas ou amamentando). No entanto, aquelas pacientes que têm um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordam em usar duas formas de contracepção (uma forma altamente eficaz mais um método de barreira) [contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo; dispositivo intra-uterino e preservativo; diafragma com gel espermicida e preservativo] ou concordar com a abstinência sexual, efetiva desde a primeira administração de AZD3965, durante todo o estudo e por seis meses depois são considerados elegíveis.
- Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando um método contraceptivo de barreira [preservativo mais espermicida] ou abstinência sexual efetiva desde a primeira administração de AZD3965, durante todo o estudo e por seis meses depois. Homens com parceiras em idade fértil também devem estar dispostos a garantir que sua parceira use um método contraceptivo eficaz durante o mesmo período, por exemplo, contracepção hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com gel espermicida ou abstinência sexual). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
- Qualquer grande cirurgia nas oito semanas anteriores ao início do tratamento ou grande cirurgia torácica ou abdominal da qual o paciente ainda não se recuperou.
- Pacientes que não conseguem engolir medicamentos orais.
- Alterações na dose de corticosteroide dentro de 2 semanas antes da primeira dose de AZD3965.
- Distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo (por exemplo, obstrução intestinal parcial ou má absorção).
- Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.
- Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). (N.B. Teste obrigatório não requerido).
- Histórico de alergia grave ou doença autoimune.
- Diabetes mellitus (pacientes com diabetes controlada por dieta podem ser incluídos com glicemia de jejum <7,8 mmol/l e hemoglobina A1c normal [HbA1c]).
Condições cardíacas como segue:
Evento cardiovascular clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da entrada no estudo para incluir:
- síndrome coronariana aguda (infarto do miocárdio ou angina instável),
- insuficiência cardíaca congestiva que requer terapia.
- Doença cardíaca valvular grave (conforme definido pela Sociedade Britânica de Ecocardiografia).
- Presença de arritmia atrial ou ventricular, exceto fibrilação atrial com frequência ventricular bem controlada, para a qual está indicado tratamento (medicamentos antiarrítmicos ou cardioversor desfibrilador implantável).
- Bloqueio cardíaco de segundo grau Mobitz tipo 1 (Wenckebach) com sintomas ou bloqueio cardíaco de segundo grau Mobitz tipo 2 ou bloqueio cardíaco de terceiro grau com ou sem sintomas, a menos que o sistema de estimulação esteja funcionando.
- QTc >450 ms em homens adultos e >460 ms em mulheres adultas (QTc deve ser verificado manualmente [Correção de Fridericia]).
- História de síndrome do QT longo congênito.
- História de Torsade de Pointes (ou qualquer medicação concomitante com risco conhecido de induzir prolongamento do intervalo QT).
- Hipertensão não controlada (pressão arterial ≥160/100 mmHg apesar da terapia médica).
- Radioterapia extensa em mais de 25% da medula óssea em 8 semanas. Transplante ósseo autólogo prévio não excluirá um paciente.
- É um participante, ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I do AZD3965. A participação em um ensaio clínico observacional ou intervencional que não envolva a administração de um IMP seria aceitável.
- Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.
- Apenas para a Parte 2: Malignidades atuais de outros tipos, com exceção de carcinoma in situ de biópsia cônica adequadamente tratado do colo do útero; carcinoma de células basais ou escamosas da pele; e pacientes com câncer de próstata de baixo risco em vigilância (com escore de Gleason ≤6 e antígeno específico da próstata ≤10).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: AZD3965 Coorte 1 (5 mg OD)
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Dia -7: dose única de 5 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 5 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 10 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 20 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 30 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 15 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo (os primeiros 3 participantes do estudo apenas na Coorte de Expansão; os pacientes subsequentes iniciaram o tratamento no Ciclo 1, Dia 1). Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. |
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Experimental: AZD3965 Coorte 2 (10 mg OD)
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Dia -7: dose única de 5 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 5 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 10 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 20 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 30 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 15 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo (os primeiros 3 participantes do estudo apenas na Coorte de Expansão; os pacientes subsequentes iniciaram o tratamento no Ciclo 1, Dia 1). Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. |
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Experimental: AZD3965 Coorte 3 (20 mg OD)
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Dia -7: dose única de 5 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 5 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 10 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 20 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 30 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 15 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo (os primeiros 3 participantes do estudo apenas na Coorte de Expansão; os pacientes subsequentes iniciaram o tratamento no Ciclo 1, Dia 1). Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. |
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Experimental: AZD3965 Coorte 4 (30 mg OD)
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Dia -7: dose única de 5 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 5 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 10 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 20 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 30 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 15 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo (os primeiros 3 participantes do estudo apenas na Coorte de Expansão; os pacientes subsequentes iniciaram o tratamento no Ciclo 1, Dia 1). Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. |
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Experimental: AZD3965 Coorte 5 (15 mg BD)
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Dia -7: dose única de 5 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 5 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 10 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 20 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 30 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 15 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo (os primeiros 3 participantes do estudo apenas na Coorte de Expansão; os pacientes subsequentes iniciaram o tratamento no Ciclo 1, Dia 1). Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. |
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Experimental: AZD3965 Coorte 6 (10 mg BD)
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Dia -7: dose única de 5 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 5 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 10 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 20 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 30 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 15 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo (os primeiros 3 participantes do estudo apenas na Coorte de Expansão; os pacientes subsequentes iniciaram o tratamento no Ciclo 1, Dia 1). Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. |
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Experimental: Coorte de Expansão AZD3965 (10 mg BD)
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Dia -7: dose única de 5 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 5 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 10 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 20 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 30 mg de AZD3965 OD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 30 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 15 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo. Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. Dia -7: dose única de 20 mg de AZD3965 por via oral antes do início do tratamento contínuo (os primeiros 3 participantes do estudo apenas na Coorte de Expansão; os pacientes subsequentes iniciaram o tratamento no Ciclo 1, Dia 1). Ciclo 1, Dia 1: iniciou a dosagem de 10 mg de AZD3965 BD por via oral por até 6 ciclos de 28 dias. Os participantes do estudo que se beneficiam do tratamento podem continuar além de 6 ciclos enquanto continuarem a se beneficiar de acordo entre o Investigador e o Patrocinador. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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MTD de AZD3965
Prazo: Dia -7 ao Dia 28
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MTD foi determinado testando doses crescentes de AZD3965 em coortes de escalonamento de dose da Parte 1 (Coortes 1-6) e definido como o nível de dose diária total abaixo daquele em que ≥2 de ≤6 pacientes avaliáveis tiveram uma toxicidade limitante da dose (DLT) durante Ciclo 1 (incluindo Dia -7).
Os DLTs foram definidos como altamente provável/provavelmente relacionado ao AZD3965 hematológico, cardíaco, oftálmico, outra toxicidade de Grau 3/4, morte ou toxicidade relacionada ao medicamento causando interrupção do AZD3965 > 2 semanas (consulte o protocolo para critérios específicos)
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Dia -7 ao Dia 28
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Número de pacientes que experimentaram DLTs
Prazo: Dia -7 ao Dia 28
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Número de pacientes que experimentaram DLTs definidos pelo protocolo (definidos de acordo com NCI CTCAE versão 4.02).
Os DLTs foram definidos como altamente provável/provavelmente relacionado ao AZD3965 hematológico, cardíaco, oftálmico, outra toxicidade de Grau 3/4, morte ou toxicidade relacionada ao medicamento causando interrupção do AZD3965 > 2 semanas (consulte o protocolo para critérios específicos)
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Dia -7 ao Dia 28
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Número de pacientes que sofreram EAs graves
Prazo: A partir da data do consentimento informado por escrito e até 28 dias após a última dose de AZD3965; uma média (mediana) de 80 dias (intervalo: 36 a 517 dias)
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Um evento adverso grave (SAE) é qualquer EA, independentemente da dose, causalidade ou expectativa, que resulta em morte, ameaça a vida, requer internação hospitalar ou prolonga internação hospitalar existente, resulta em incapacidade ou incapacidade persistente ou significativa , é uma anomalia congênita ou defeito congênito ou é qualquer outro evento clinicamente importante.
Qualquer DLT oftálmico e/ou cardíaco é considerado um evento clinicamente importante e, portanto, um SAE neste estudo.
Os termos específicos de EA são fornecidos na seção de Eventos Adversos
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A partir da data do consentimento informado por escrito e até 28 dias após a última dose de AZD3965; uma média (mediana) de 80 dias (intervalo: 36 a 517 dias)
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Número de pacientes que sofreram EAs não graves
Prazo: A partir da data do consentimento informado por escrito e até 28 dias após a última dose de AZD3965; uma média (mediana) de 80 dias (intervalo: 36 a 517 dias)
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Um EA não grave é qualquer ocorrência médica desagradável que não atende aos critérios graves descritos para a medida de resultado 3 acima.
Os termos específicos de EA são fornecidos na seção de Eventos Adversos
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A partir da data do consentimento informado por escrito e até 28 dias após a última dose de AZD3965; uma média (mediana) de 80 dias (intervalo: 36 a 517 dias)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Área sob a curva de concentração-tempo (AUC) de 0 a 24 horas após a dosagem de AZD3965
Prazo: Parte 1 (Coortes 1-4): Dia -7 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 horas após a dose) e Dia 1 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 horas pós-dose)
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As amostras de plasma foram analisadas para determinar as concentrações de AZD3965 usando um método de espectrometria de massa tandem de cromatografia líquida previamente desenvolvido (LC-MS/MS).
Para administração duas vezes ao dia, os dados do Dia -7 refletem a dose diária completa, mas os pontos de tempo subsequentes refletem metade da dose diária, pois a amostragem farmacocinética foi realizada até 12 horas após a primeira das duas doses diárias; portanto, a AUC é de 0 a 12 horas nesses pontos de tempo e é relatada como uma medida de resultado separada.
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Parte 1 (Coortes 1-4): Dia -7 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 horas após a dose) e Dia 1 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 horas pós-dose)
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AUC de 0 a 12 horas após a dosagem de AZD3965
Prazo: Parte 1 (Coortes 5-6): Dia 1 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 horas após a dose)
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As amostras de plasma foram analisadas para determinar as concentrações de AZD3965 usando um método de LC-MS/MS previamente desenvolvido.
A AUC de 0 a 12 horas foi aplicável à dosagem duas vezes ao dia apenas no Dia 1.
Consulte AUC de 0 a 24 horas após a dosagem de AZD3965 para AUC para outras coortes e pontos de tempo.
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Parte 1 (Coortes 5-6): Dia 1 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 horas após a dose)
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Concentração plasmática máxima observada de AZD3965
Prazo: Parte 1 (Coortes 1-6): Dia -7 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 horas após a dose), Dia 1 e 29 (cada pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 horas após a dose [12 horas após a dose se BD]); Parte 2 (Expansão): Dia 1 (pré-dose; 4, 6, 12 horas pós-dose)
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As amostras de plasma foram analisadas para determinar as concentrações de AZD3965 usando um método de LC-MS/MS previamente desenvolvido.
Para administração duas vezes ao dia, os dados do Dia -7 refletem a dose diária completa e outros pontos de tempo refletem metade da dose diária.
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Parte 1 (Coortes 1-6): Dia -7 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 horas após a dose), Dia 1 e 29 (cada pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 horas após a dose [12 horas após a dose se BD]); Parte 2 (Expansão): Dia 1 (pré-dose; 4, 6, 12 horas pós-dose)
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Tempo para concentração máxima observada de AZD3965
Prazo: Parte 1 (Coortes 1-6): Dia -7 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 horas após a dose) e Dia 1 (pré-dose, 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 horas após a dose [12 horas após a dose se BD])
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As amostras de plasma foram analisadas para determinar as concentrações de AZD3965 usando um método de LC-MS/MS previamente desenvolvido.
Para administração duas vezes ao dia, os dados do Dia -7 refletem a dose diária completa e outros pontos de tempo refletem metade da dose diária.
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Parte 1 (Coortes 1-6): Dia -7 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 horas após a dose) e Dia 1 (pré-dose, 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 horas após a dose [12 horas após a dose se BD])
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Meia-vida de eliminação para AZD3965
Prazo: Parte 1 (Coortes 1-6): Dia -7 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 horas após a dose e Dia 1 pré-dose (168 horas após a dose do Dia -7 )
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As amostras de plasma foram analisadas para determinar as concentrações de AZD3965 usando um método de LC-MS/MS previamente desenvolvido.
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Parte 1 (Coortes 1-6): Dia -7 (pré-dose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 horas após a dose e Dia 1 pré-dose (168 horas após a dose do Dia -7 )
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Nível plasmático do marcador de morte celular M30 (CK18 clivado por caspase; Parte 1 apenas)
Prazo: Linha de base (Dia -14 a -8), Dia -7 (pré-dose) Dia 1 (24 horas após a dose), Dia 8 (pré-dose), Dia 29 (pré-dose)
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As amostras de plasma foram analisadas para determinar o nível de M30 usando um ELISA de morte celular validado na Parte 1 (Coortes 1-6).
Ensaios não conduzidos para a Parte 2 do estudo são considerados não informativos.
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Linha de base (Dia -14 a -8), Dia -7 (pré-dose) Dia 1 (24 horas após a dose), Dia 8 (pré-dose), Dia 29 (pré-dose)
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Nível plasmático do marcador de morte celular M65 (total mais CK18 clivado por caspase; parte 1 apenas)
Prazo: Linha de base (Dia -14 a -8), Dia -7 (pré-dose) Dia 1 (24 horas após a dose), Dia 8 (pré-dose), Dia 29 (pré-dose)
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As amostras de plasma foram analisadas para determinar o nível de M65 usando um ensaio imunoenzimático de morte celular (ELISA) validado na Parte 1 (Coortes 1-6).
Ensaios não conduzidos para a Parte 2 do estudo são considerados não informativos.
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Linha de base (Dia -14 a -8), Dia -7 (pré-dose) Dia 1 (24 horas após a dose), Dia 8 (pré-dose), Dia 29 (pré-dose)
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Nível plasmático de DNA nucleossômico (nDNA) como medida de apoptose (parte 1 apenas)
Prazo: Linha de base (Dia -14 a -8), Dia -7 (pré-dose) Dia 1 (24 horas após a dose), Dia 8 (pré-dose), Dia 29 (pré-dose)
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As amostras de plasma foram analisadas para determinar o nível de nDNA usando a metodologia validada na Parte 1 (Coortes 1-6).
Ensaios não conduzidos para a Parte 2 do estudo são considerados não informativos.
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Linha de base (Dia -14 a -8), Dia -7 (pré-dose) Dia 1 (24 horas após a dose), Dia 8 (pré-dose), Dia 29 (pré-dose)
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Número de pacientes que tiveram uma resposta completa, resposta parcial ou doença estável de acordo com RECIST 1.1 ou uma remissão completa, remissão parcial ou doença estável de acordo com os critérios IWG para linfoma (somente parte 2)
Prazo: Avaliação radiológica da doença na triagem/basal e a cada 6 semanas até o final do tratamento; uma média (mediana) de 44 dias (intervalo: 36 a 432 dias)
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Atividade antitumoral medida de acordo com RECIST versão 1.1 (tumores sólidos) (consulte Eishenhauer et al; Eur J Cancer 2009, 45:228-247) ou critérios IWG para linfoma (linfoma) (consulte Cheson, Fisher et al; JCO 2014, 32: 3059-3067).
A resposta/remissão completa ou parcial foi confirmada por medições repetidas ≥4 semanas após o preenchimento dos critérios de resposta; pacientes com doença estável preencheram os critérios pelo menos uma vez ≥6 semanas após a primeira dose de AZD3965
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Avaliação radiológica da doença na triagem/basal e a cada 6 semanas até o final do tratamento; uma média (mediana) de 44 dias (intervalo: 36 a 432 dias)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ruth Plummer, Prof, Freeman Hospital Newcastle
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Noble RA, Bell N, Blair H, Sikka A, Thomas H, Phillips N, Nakjang S, Miwa S, Crossland R, Rand V, Televantou D, Long A, Keun HC, Bacon CM, Bomken S, Critchlow SE, Wedge SR. Inhibition of monocarboxyate transporter 1 by AZD3965 as a novel therapeutic approach for diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Haematologica. 2017 Jul;102(7):1247-1257. doi: 10.3324/haematol.2016.163030. Epub 2017 Apr 6.
- McNeillis R, Greystoke A, Walton J, Bacon C, Keun H, Siskos A, Petrides G, Leech N, Jenkinson F, Bowron A, Halford S, Plummer R. A case of malignant hyperlactaemic acidosis appearing upon treatment with the mono-carboxylase transporter 1 inhibitor AZD3965. Br J Cancer. 2020 Apr;122(8):1141-1145. doi: 10.1038/s41416-020-0727-8. Epub 2020 Feb 20. Erratum In: Br J Cancer. 2020 Mar 12;:
- Kershaw S, Cummings J, Morris K, Tugwood J, Dive C. Optimisation of immunofluorescence methods to determine MCT1 and MCT4 expression in circulating tumour cells. BMC Cancer. 2015 May 10;15:387. doi: 10.1186/s12885-015-1382-y.
- Lamb R, Harrison H, Hulit J, Smith DL, Lisanti MP, Sotgia F. Mitochondria as new therapeutic targets for eradicating cancer stem cells: Quantitative proteomics and functional validation via MCT1/2 inhibition. Oncotarget. 2014 Nov 30;5(22):11029-37. doi: 10.18632/oncotarget.2789.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Virais
- Infecções
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma Não-Hodgkin
- Infecções por vírus de DNA
- Infecções por Vírus Tumorais
- Infecções pelo vírus Epstein-Barr
- Infecções Herpesviridae
- Linfoma
- Linfoma de Células B
- Linfoma de Células B Grandes Difuso
- Linfoma de Burkitt
Outros números de identificação do estudo
- CRUKD/12/004
- 2010-024463-41 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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