En fas I-studie av AZD3965 i patienter med avancerad cancer
En Cancer Research UK Fas I-studie av AZD3965, en monokarboxylattransporter 1-hämmare (MCT1) hos patienter med avancerad cancer
Huvudsyftet med denna kliniska studie är att ta reda på den maximala dosen som säkert kan ges till patienter, de potentiella biverkningarna av läkemedlet och hur de kan hanteras och vad som händer med AZD3965 inuti kroppen.
AZD3965 är en typ av läkemedel som kallas en monokarboxylattransportör 1-hämmare som används för att stoppa tillväxten av cancerceller och döda cancerceller genom att blockera verkan av ett av de proteiner som är involverade i att flytta kemiska föreningar in och ut ur kroppens celler . Detta kommer att vara första gången som den här typen av läkemedel ges till patienter.
Läkemedlet är en kapsel och tas dagligen. Studien är i två delar. I del 1 av studien behandlas små grupper av patienter i ökande doser för att hitta den högsta säkra dosen och bästa dosen att ge patienter i del 2 av studien. Det är planerat att 40 patienter ska ingå i del 1 av försöket.
I del 2 ges den dos som befunnits vara säker i del 1 till patienter med diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) och Burkitts lymfom (BL). Det är planerat att 20 patienter ska ingå i del 2 av försöket.
Patienterna kommer att behöva besöka sjukhuset varje vecka i två månader och sedan var fjortonde dag. Patienterna kommer att ha regelbundna blod- och urintester, skanningar, hjärtspår och ögontester bland andra kliniska tester. Forskningsblodprover kommer också att tas för att titta på vad som händer med drogen inne i kroppen. Behandlingen är planerad att ges i upp till 6 månader, men patienter som drar nytta av behandlingen kommer att kunna fortsätta med den så länge de har nytta av det. Det är viktigt att förklara att detta är den första studien av detta läkemedel och patienter kommer att ha avancerad cancer så det är osannolikt att patienterna kommer att dra direkt nytta av att delta men studien kan bidra till att förbättra framtida behandling av cancer.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Del 1 följer ett rullande sex dosupptrappningsschema av AZD3965 givet en gång dagligen (OD) eller två gånger dagligen (BD) tills den maximala tolererade dosen (MTD) har definierats.
Den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) är baserad på säkerhets- och farmakokinetiska (PK) resultat från del 1.
Alla patienter i del 2 behandlas vid denna RP2D för att ytterligare utforska tolerabiliteten av denna dos och schema och för att utforska principbevis för MCT1-hämning i tumörtyper som visades uttrycka MCT1 och där AZD3965 visade viss effekt prekliniskt (DLBCL och BL).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Glasgow, Storbritannien
- The Beatson West of Scotland, Glasgow
-
Leicester, Storbritannien
- Leicester Royal Infirmary
-
London, Storbritannien
- University College London Hospitals
-
Manchester, Storbritannien
- The Christie
-
Newcastle upon Tyne, Storbritannien
- Freeman Hospital
-
Plymouth, Storbritannien
- Derriford Hospital
-
-
London
-
Sutton, London, Storbritannien
- Royal Marsden Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Del 1:
- Histologiskt eller cytologiskt bevisad avancerad solid tumör eller lymfom, motståndskraftig mot konventionell behandling eller för vilken det inte finns någon konventionell terapi.
- Tillgängliga arkiverade tumörprover.
Del 2:
- Histologiskt beprövad DLBCL eller BL, som är recidiverande eller motståndskraftig mot konventionell behandling eller för vilken det inte finns någon konventionell terapi eller som har avvisats av patienten.
- Bekräftade tillgängliga tumörprover som kan erhållas och användas för studien för att bekräfta MCT1- och MCT4-uttryck som demonstreras av immunhistokemi.
- Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 eller International Working Group (IWG) kriterier för lymfom.
- Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
- Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus på 0 eller 1.
Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan.
Laboratorietestvärde krävs:
- Hemoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL (90 g/L) eller ≥10,0 g/dL (100 g/L) om transfusion inom de senaste 4 veckorna.
- Absolut neutrofilantal (ANC) Del 1: ≥1,5 x 10^9/L; Del 2: ≥1,0 x 10^9/L.
- Trombocytantal Del 1: ≥100 x 10^9/L; Del 2: ≥50 x 10^9/L.
- Serumbilirubin ≤1,5 x övre normalgräns (ULN).
- Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤2,5 x ULN eller ≤5 x ULN i närvaro av levermetastaser (ALP ≤5 x ULN i närvaro av benmetastaser).
- Glomerulär filtrationshastighet (GFR) antingen: Beräknad kreatininclearance eller: Isotopclearance-mätning (okorrigerad) ≥50 mL/min.
- Protrombintid <1,5 x ULN.
- Glukos (fastande) <7,8 mmol/L;
- Laktat mellan 0,5 och 2,5 mmol/L inklusive och bikarbonat mellan 22 mmol/L och 1,5 x ULN inklusive.
- Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >50%.
- 18 år eller äldre.
- Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kunna samarbeta med behandling och uppföljning.
Exklusions kriterier:
- Strålbehandling (förutom palliativa skäl), endokrin terapi, immunterapi eller kemoterapi under de senaste fyra veckorna (sex veckor för nitrosoureas, Mitomycin-C och 4 veckor för prövningsläkemedel) före behandling.
- Pågående toxiska manifestationer av tidigare behandlingar som är större än National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1. Undantag från detta är alopeci eller vissa grad 1 toxiciteter, vilket enligt utredaren och Cancer Research UK Centre anser för läkemedelsutveckling bör inte utesluta patienten.
- Symtomatiska hjärn- eller leptomeningeala metastaser.
- Patienter med känd näthinnesjukdom eller makuladegeneration som påverkar synskärpan enligt bedömning av oftalmologiska tester.
- Kvinnliga patienter som kan bli gravida (eller redan är gravida eller ammar). Men de patienter som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest före inskrivningen och samtycker till att använda två former av preventivmedel (en mycket effektiv form plus en barriärmetod) [oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmedel och kondom; intrauterin enhet och kondom; diafragma med spermiedödande gel och kondom] eller samtycker till sexuell avhållsamhet, effektiv från den första administreringen av AZD3965, under hela försöket och i sex månader efteråt anses vara berättigade.
- Manliga patienter med partner i fertil ålder (såvida de inte går med på att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en barriärmetod för preventivmedel [kondom plus spermiedödande medel] eller till sexuell avhållsamhet som är effektiv från den första administreringen av AZD3965, under hela studien och under sex månader efteråt. Män med partners i fertil ålder måste också vara villiga att se till att deras partner använder en effektiv preventivmetod under samma varaktighet, till exempel hormonell preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande gel eller sexuell abstinens). Män med gravida eller ammande partner måste rådas att använda preventivmedel med barriärmetod (till exempel kondom plus spermiedödande gel) för att förhindra exponering av fostret eller nyfödd.
- Varje större operation under de föregående åtta veckorna före behandlingsstart eller större bröst- eller bukkirurgi som patienten ännu inte har återhämtat sig från.
- Patienter som inte kan svälja oral medicin.
- Ändringar av kortikosteroiddos inom 2 veckor före första dosen av AZD3965.
- Gastrointestinala störningar som sannolikt stör absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. partiell tarmobstruktion eller malabsorption).
- Med hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion.
- Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV). (OBS Obligatorisk testning krävs ej).
- Historik av allvarlig allergi eller autoimmun sjukdom.
- Diabetes mellitus (patienter med dietkontrollerad diabetes kan inkluderas med fasteglukos <7,8 mmol/l och normalt hemoglobin A1c [HbA1c]).
Hjärttillstånd enligt följande:
Kliniskt signifikant kardiovaskulär händelse inom 6 månader före studiestart för att inkludera:
- akut kranskärlssyndrom (hjärtinfarkt eller instabil angina),
- kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling.
- Allvarlig valvulär hjärtsjukdom (enligt definitionen av British Society of Echocardiography).
- Förekomst av en förmaks- eller kammararytmi, annat än förmaksflimmer med välkontrollerad kammarfrekvens, för vilken behandling är indicerad (antiarytmika eller implanterbar cardioverter-defibrillator).
- Andra gradens Mobitz typ 1 (Wenckebach) hjärtblock med symtom, eller andra gradens Mobitz typ 2 eller tredje gradens hjärtblock med eller utan symtom om inte ett fungerande pacingsystem.
- QTc >450 msek hos vuxna hanar och >460 msek hos vuxna kvinnor (QTc ska verifieras manuellt [Fridericias korrigering]).
- Historik av medfött långt QT-syndrom.
- Torsade de Pointes i anamnesen (eller annan samtidig medicinering med en känd risk för att inducera QT-förlängning).
- Okontrollerad hypertoni (blodtryck ≥160/100 mmHg trots medicinsk behandling).
- Omfattande strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen inom 8 veckor. Tidigare autolog bentransplantation kommer inte att utesluta en patient.
- Är en deltagare, eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som den deltar i denna fas I-studie av AZD3965. Deltagande i en observations- eller interventionell klinisk prövning som inte involverar administrering av en IMP skulle vara acceptabelt.
- Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.
- Endast för del 2: Aktuella maligniteter av andra typer, med undantag för adekvat behandlad konbiopsierad in situ karcinom i livmoderhalsen; basal- eller skivepitelcancer i huden; och patienter med lågriskprostatacancer under övervakning (med ett Gleason-poäng på ≤6 och ett prostataspecifikt antigen på ≤10).
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: AZD3965 Kohort 1 (5 mg OD)
|
Dag -7: engångsdos på 5 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 10 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling (endast de tre första försöksdeltagarna i expansionskohorten; efterföljande patienter påbörjade behandling vid cykel 1, dag 1). Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. |
|
Experimentell: AZD3965 Kohort 2 (10 mg OD)
|
Dag -7: engångsdos på 5 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 10 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling (endast de tre första försöksdeltagarna i expansionskohorten; efterföljande patienter påbörjade behandling vid cykel 1, dag 1). Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. |
|
Experimentell: AZD3965 Kohort 3 (20 mg OD)
|
Dag -7: engångsdos på 5 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 10 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling (endast de tre första försöksdeltagarna i expansionskohorten; efterföljande patienter påbörjade behandling vid cykel 1, dag 1). Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. |
|
Experimentell: AZD3965 Kohort 4 (30 mg OD)
|
Dag -7: engångsdos på 5 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 10 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling (endast de tre första försöksdeltagarna i expansionskohorten; efterföljande patienter påbörjade behandling vid cykel 1, dag 1). Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. |
|
Experimentell: AZD3965 Kohort 5 (15 mg BD)
|
Dag -7: engångsdos på 5 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 10 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling (endast de tre första försöksdeltagarna i expansionskohorten; efterföljande patienter påbörjade behandling vid cykel 1, dag 1). Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. |
|
Experimentell: AZD3965 Kohort 6 (10 mg BD)
|
Dag -7: engångsdos på 5 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 10 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling (endast de tre första försöksdeltagarna i expansionskohorten; efterföljande patienter påbörjade behandling vid cykel 1, dag 1). Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. |
|
Experimentell: AZD3965 Expansion Cohort (10 mg BD)
|
Dag -7: engångsdos på 5 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 10 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 30 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling. Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. Dag -7: engångsdos på 20 mg AZD3965 oralt före start av kontinuerlig behandling (endast de tre första försöksdeltagarna i expansionskohorten; efterföljande patienter påbörjade behandling vid cykel 1, dag 1). Cykel 1, dag 1: påbörjad dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i upp till 6 28-dagarscykler. Försöksdeltagare som drar nytta av behandling kunde fortsätta efter 6 cykler så länge som de fortsatte att dra nytta av en överenskommelse mellan utredaren och sponsorn. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
MTD av AZD3965
Tidsram: Dag -7 till dag 28
|
MTD bestämdes genom att testa ökande AZD3965-doser i del 1 dosökningskohorter (kohorter 1-6) och definierades som den totala dagliga dosnivån under den vid vilken ≥2 av ≤6 utvärderbara patienter hade en dosbegränsande toxicitet (DLT) under Cykel 1 (inklusive dag -7).
DLT definierades som högst sannolikt/förmodligen AZD3965-relaterad hematologisk, hjärt-, oftalmisk, annan grad 3/4-toxicitet, död eller läkemedelsrelaterad toxicitet som orsakar AZD3965-avbrott >2 veckor (se protokoll för specifika kriterier)
|
Dag -7 till dag 28
|
|
Antal patienter som upplevde DLT
Tidsram: Dag -7 till dag 28
|
Antal patienter som upplevde protokolldefinierade DLT (definierad enligt NCI CTCAE version 4.02).
DLT definierades som högst sannolikt/förmodligen AZD3965-relaterad hematologisk, hjärt-, oftalmisk, annan grad 3/4-toxicitet, död eller läkemedelsrelaterad toxicitet som orsakar AZD3965-avbrott >2 veckor (se protokoll för specifika kriterier)
|
Dag -7 till dag 28
|
|
Antal patienter som upplevde allvarliga biverkningar
Tidsram: Från datumet för skriftligt informerat samtycke och till 28 dagar efter den sista dosen av AZD3965; ett genomsnitt (median) på 80 dagar (intervall: 36 till 517 dagar)
|
En allvarlig biverkning (SAE) är varje biverkning, oavsett dos, orsakssamband eller förväntan, som leder till dödsfall, är livshotande, kräver sjukhusvistelse på sjukhus eller förlänger befintlig sjukhusvistelse, leder till bestående eller betydande arbetsoförmåga eller funktionsnedsättning , är en medfödd anomali eller fosterskada eller är någon annan medicinskt viktig händelse.
All oftalmisk och/eller hjärt-DLT anses vara en medicinskt viktig händelse och därför en SAE i denna studie.
Specifika AE-termer finns i avsnittet Biverkningar
|
Från datumet för skriftligt informerat samtycke och till 28 dagar efter den sista dosen av AZD3965; ett genomsnitt (median) på 80 dagar (intervall: 36 till 517 dagar)
|
|
Antal patienter som upplevde icke-allvarliga biverkningar
Tidsram: Från datumet för skriftligt informerat samtycke och till 28 dagar efter den sista dosen av AZD3965; ett genomsnitt (median) på 80 dagar (intervall: 36 till 517 dagar)
|
En icke-allvarlig biverkning är varje ogynnsam medicinsk händelse som inte uppfyller de allvarliga kriterier som beskrivs för utfallsmått 3 ovan.
Specifika AE-termer finns i avsnittet Biverkningar
|
Från datumet för skriftligt informerat samtycke och till 28 dagar efter den sista dosen av AZD3965; ett genomsnitt (median) på 80 dagar (intervall: 36 till 517 dagar)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Area under koncentration-tidskurvan (AUC) Från 0 till 24 timmar efter AZD3965 dosering
Tidsram: Del 1 (kohorter 1-4): Dag -7 (före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timmar efter dos) och dag 1 (före dos; 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 timmar efter dosering)
|
Plasmaprover analyserades för att bestämma koncentrationerna av AZD3965 med användning av en tidigare utvecklad vätskekromatografi tandemmasspektrometri (LC-MS/MS) metod.
För dosering två gånger dagligen återspeglar data från Dag -7 den fullständiga dagliga dosen, men efterföljande tidpunkter återspeglar halva dagliga dosen eftersom PK-provtagningen utfördes upp till 12 timmar efter den första av de två dagliga doserna; därför är AUC från 0 till 12 timmar vid dessa tidpunkter och rapporteras som ett separat utfallsmått.
|
Del 1 (kohorter 1-4): Dag -7 (före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timmar efter dos) och dag 1 (före dos; 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 timmar efter dosering)
|
|
AUC Från 0 till 12 timmar efter AZD3965-dosering
Tidsram: Del 1 (kohorter 5-6): Dag 1 (före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 timmar efter dos)
|
Plasmaprover analyserades för att bestämma koncentrationerna av AZD3965 med användning av en tidigare utvecklad LC-MS/MS-metod.
AUC från 0 till 12 timmar gällde endast för dosering två gånger dagligen på dag 1.
Se AUC från 0 till 24 timmar efter AZD3965-dosering för AUC för andra kohorter och tidpunkter.
|
Del 1 (kohorter 5-6): Dag 1 (före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 timmar efter dos)
|
|
Maximal observerad plasmakoncentration av AZD3965
Tidsram: Del 1 (kohorter 1-6): Dag -7 (fördos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timmar efter dos), dag 1 och 29 (varje före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 timmar efter dos [12 timmar efter dos om BD]); Del 2 (Expansion): Dag 1 (före dos; 4, 6, 12 timmar efter dos)
|
Plasmaprover analyserades för att bestämma koncentrationerna av AZD3965 med användning av en tidigare utvecklad LC-MS/MS-metod.
För dosering två gånger dagligen återspeglar data från Dag -7 hela dagliga dosen och andra tidpunkter återspeglar halva dagliga dosen.
|
Del 1 (kohorter 1-6): Dag -7 (fördos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timmar efter dos), dag 1 och 29 (varje före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 timmar efter dos [12 timmar efter dos om BD]); Del 2 (Expansion): Dag 1 (före dos; 4, 6, 12 timmar efter dos)
|
|
Tid till maximal observerad koncentration av AZD3965
Tidsram: Del 1 (kohorter 1-6): Dag -7 (före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timmar efter dos) och dag 1 (före dos, 0,25, 0,5, 1) , 2, 4, 6, 24 timmar efter dos [12 timmar efter dos om BD])
|
Plasmaprover analyserades för att bestämma koncentrationerna av AZD3965 med användning av en tidigare utvecklad LC-MS/MS-metod.
För dosering två gånger dagligen återspeglar data från Dag -7 hela dagliga dosen och andra tidpunkter återspeglar halva dagliga dosen.
|
Del 1 (kohorter 1-6): Dag -7 (före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timmar efter dos) och dag 1 (före dos, 0,25, 0,5, 1) , 2, 4, 6, 24 timmar efter dos [12 timmar efter dos om BD])
|
|
Eliminationshalveringstid för AZD3965
Tidsram: Del 1 (Kohorter 1-6): Dag -7 (före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timmar efter dos och Dag 1 före dos (168 timmar efter Dag -7 dos) )
|
Plasmaprover analyserades för att bestämma koncentrationerna av AZD3965 med användning av en tidigare utvecklad LC-MS/MS-metod.
|
Del 1 (Kohorter 1-6): Dag -7 (före dos; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timmar efter dos och Dag 1 före dos (168 timmar efter Dag -7 dos) )
|
|
Plasmanivå av celldödsmarkör M30 (kaspasklyvd CK18; endast del 1)
Tidsram: Baslinje (Dag -14 till -8), Dag -7 (före dos) Dag 1 (24 timmar efter dos), Dag 8 (för dos), Dag 29 (före dos)
|
Plasmaprover analyserades för att bestämma nivån av M30 med användning av en validerad celldöds-ELISA i del 1 (kohorter 1-6).
Analyser som inte utfördes för del 2 av studien anses vara oinformativa.
|
Baslinje (Dag -14 till -8), Dag -7 (före dos) Dag 1 (24 timmar efter dos), Dag 8 (för dos), Dag 29 (före dos)
|
|
Plasmanivå av celldödsmarkör M65 (Total Plus Caspase-Cleaved CK18; Endast del 1)
Tidsram: Baslinje (Dag -14 till -8), Dag -7 (före dos) Dag 1 (24 timmar efter dos), Dag 8 (för dos), Dag 29 (före dos)
|
Plasmaprover analyserades för att bestämma nivån av M65 med användning av en validerad celldödsenzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) i del 1 (kohorter 1-6).
Analyser som inte utfördes för del 2 av studien anses vara oinformativa.
|
Baslinje (Dag -14 till -8), Dag -7 (före dos) Dag 1 (24 timmar efter dos), Dag 8 (för dos), Dag 29 (före dos)
|
|
Plasmanivå av nukleosomalt DNA (nDNA) som ett mått på apoptos (endast del 1)
Tidsram: Baslinje (Dag -14 till -8), Dag -7 (före dos) Dag 1 (24 timmar efter dos), Dag 8 (för dos), Dag 29 (före dos)
|
Plasmaprover analyserades för att bestämma nivån av nDNA med användning av validerad metodik i del 1 (kohorter 1-6).
Analyser som inte utfördes för del 2 av studien anses vara oinformativa.
|
Baslinje (Dag -14 till -8), Dag -7 (före dos) Dag 1 (24 timmar efter dos), Dag 8 (för dos), Dag 29 (före dos)
|
|
Antal patienter som upplevde en fullständig respons, partiell respons eller stabil sjukdom enligt RECIST 1.1 eller en fullständig remission, partiell remission eller stabil sjukdom enligt IWG-kriterierna för lymfom (endast del 2)
Tidsram: Radiologisk sjukdomsbedömning vid screening/baslinje och var 6:e vecka till slutet av behandlingen; ett genomsnitt (median) på 44 dagar (intervall: 36 till 432 dagar)
|
Antitumöraktivitet mätt enligt RECIST version 1.1 (fasta tumörer) (se Eishenhauer et al; Eur J Cancer 2009, 45:228-247) eller IWG-kriterier för lymfom (lymfom) (se Cheson, Fisher et al; JCO 2014, 32: 3059-3067).
Fullständig eller partiell respons/remission bekräftades genom upprepade mätningar ≥4 veckor efter att svarskriterierna uppfylldes; patienter med stabil sjukdom uppfyllde kriterierna minst en gång ≥6 veckor efter första dosen av AZD3965
|
Radiologisk sjukdomsbedömning vid screening/baslinje och var 6:e vecka till slutet av behandlingen; ett genomsnitt (median) på 44 dagar (intervall: 36 till 432 dagar)
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Ruth Plummer, Prof, Freeman Hospital Newcastle
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Noble RA, Bell N, Blair H, Sikka A, Thomas H, Phillips N, Nakjang S, Miwa S, Crossland R, Rand V, Televantou D, Long A, Keun HC, Bacon CM, Bomken S, Critchlow SE, Wedge SR. Inhibition of monocarboxyate transporter 1 by AZD3965 as a novel therapeutic approach for diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Haematologica. 2017 Jul;102(7):1247-1257. doi: 10.3324/haematol.2016.163030. Epub 2017 Apr 6.
- McNeillis R, Greystoke A, Walton J, Bacon C, Keun H, Siskos A, Petrides G, Leech N, Jenkinson F, Bowron A, Halford S, Plummer R. A case of malignant hyperlactaemic acidosis appearing upon treatment with the mono-carboxylase transporter 1 inhibitor AZD3965. Br J Cancer. 2020 Apr;122(8):1141-1145. doi: 10.1038/s41416-020-0727-8. Epub 2020 Feb 20. Erratum In: Br J Cancer. 2020 Mar 12;:
- Kershaw S, Cummings J, Morris K, Tugwood J, Dive C. Optimisation of immunofluorescence methods to determine MCT1 and MCT4 expression in circulating tumour cells. BMC Cancer. 2015 May 10;15:387. doi: 10.1186/s12885-015-1382-y.
- Lamb R, Harrison H, Hulit J, Smith DL, Lisanti MP, Sotgia F. Mitochondria as new therapeutic targets for eradicating cancer stem cells: Quantitative proteomics and functional validation via MCT1/2 inhibition. Oncotarget. 2014 Nov 30;5(22):11029-37. doi: 10.18632/oncotarget.2789.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Virussjukdomar
- Infektioner
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Lymfoproliferativa störningar
- Lymfatiska sjukdomar
- Immunproliferativa störningar
- Lymfom, icke-Hodgkin
- DNA-virusinfektioner
- Tumörvirusinfektioner
- Epstein-Barr-virusinfektioner
- Herpesviridae-infektioner
- Lymfom
- Lymfom, B-cell
- Lymfom, stor B-cell, diffus
- Burkitt lymfom
Andra studie-ID-nummer
- CRUKD/12/004
- 2010-024463-41 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .