En fase I-studie av AZD3965 hos pasienter med avansert kreft
En Cancer Research UK Fase I-studie av AZD3965, en Monocarboxylate Transporter 1-hemmer (MCT1) hos pasienter med avansert kreft
Hovedmålene med denne kliniske studien er å finne ut den maksimale dosen som trygt kan gis til pasienter, potensielle bivirkninger av stoffet og hvordan de kan håndteres og hva som skjer med AZD3965 inne i kroppen.
AZD3965 er en type medikament kalt en monocarboxylate transporter 1-hemmer som brukes til å stoppe veksten av kreftceller og drepe kreftceller ved å blokkere virkningen av et av proteinene som er involvert i å flytte kjemiske forbindelser inn og ut av cellene i kroppen . Dette vil være første gang denne typen medikamenter gis til pasienter.
Legemidlet er en kapsel og tas daglig. Studiet er i to deler. I del 1 av studien behandles små grupper av pasienter med økende doser for å finne den høyeste sikre dosen og beste dosen å gi til pasientene i del 2 av studien. Det er planlagt at 40 pasienter skal legges inn i del 1 av forsøket.
I del 2 er dosen funnet å være trygg i del 1 gitt til pasienter med diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) og Burkitts lymfom (BL). Det er planlagt at 20 pasienter skal legges inn i del 2 av forsøket.
Pasienter må besøke sykehuset ukentlig i to måneder og deretter hver fjortende dag. Pasienter vil ha regelmessige blod- og urintester, skanninger, hjertespor og øyetester blant andre kliniske tester. Det skal også tas forskningsblodprøver for å se på hva som skjer med stoffet inne i kroppen. Behandlingen er planlagt gitt i inntil 6 måneder, men pasienter som har nytte av behandlingen vil kunne fortsette å ha den så lenge de har nytte av det. Det er viktig å forklare at dette er den første studien av dette stoffet og pasienter vil ha avansert kreft, så det er usannsynlig at pasienter vil dra direkte nytte av å delta, men studien kan bidra til å forbedre fremtidig behandling av kreft.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Del 1 følger en rullende seks dose-eskaleringsplan av AZD3965 gitt én gang daglig (OD) eller to ganger daglig (BD) inntil maksimal tolerert dose (MTD) er definert.
Den anbefalte fase II-dosen (RP2D) er basert på sikkerhet og farmakokinetiske (PK) resultater fra del 1.
Alle pasienter i del 2 blir behandlet på denne RP2D for ytterligere å utforske tolerabiliteten av denne dosen og tidsplanen og for å utforske bevis på prinsippet for MCT1-hemming i tumortyper som ble vist å uttrykke MCT1 og der AZD3965 viste en viss effekt pre-klinisk (DLBCL og BL).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Glasgow, Storbritannia
- The Beatson West of Scotland, Glasgow
-
Leicester, Storbritannia
- Leicester Royal Infirmary
-
London, Storbritannia
- University College London Hospitals
-
Manchester, Storbritannia
- The Christie
-
Newcastle upon Tyne, Storbritannia
- Freeman Hospital
-
Plymouth, Storbritannia
- Derriford Hospital
-
-
London
-
Sutton, London, Storbritannia
- Royal Marsden Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Del 1:
- Histologisk eller cytologisk bevist avansert solid svulst eller lymfom, motstandsdyktig mot konvensjonell behandling eller som det ikke finnes konvensjonell terapi for.
- Tilgjengelige arkiverte tumorprøver.
Del 2:
- Histologisk påvist DLBCL eller BL, som er tilbakefall eller motstandsdyktig mot konvensjonell behandling eller som det ikke finnes noen konvensjonell terapi for eller har blitt nektet av pasienten.
- Bekreftede tilgjengelige tumorprøver som kan oppnås og brukes til studien for å bekrefte MCT1- og MCT4-ekspresjon som demonstrert ved immunhistokjemi.
- Målbar sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 eller International Working Group (IWG) kriterier for lymfom.
- Forventet levealder på minst 12 uker.
- Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0 eller 1.
Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor.
Laboratorietestverdi kreves:
- Hemoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL (90 g/L) eller ≥10,0 g/dL (100 g/L) hvis transfusjon innen de siste 4 ukene.
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) Del 1: ≥1,5 x 10^9/L; Del 2: ≥1,0 x 10^9/L.
- Blodplateantall del 1: ≥100 x 10^9/L; Del 2: ≥50 x 10^9/L.
- Serumbilirubin ≤1,5 x øvre normalgrense (ULN).
- Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 x ULN eller ≤5 x ULN i nærvær av levermetastaser (ALP ≤5 x ULN i nærvær av benmetastaser).
- Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) enten: Beregnet kreatininclearance eller: Isotopclearance-måling (ukorrigert) ≥50 mL/min.
- Protrombintid <1,5 x ULN.
- Glukose (fastende) <7,8 mmol/L;
- Laktat mellom 0,5 og 2,5 mmol/L inklusive og bikarbonat mellom 22 mmol/L og 1,5 x ULN inkludert.
- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >50 %.
- 18 år eller over.
- Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide om behandling og oppfølging.
Ekskluderingskriterier:
- Strålebehandling (bortsett fra palliative årsaker), endokrin terapi, immunterapi eller kjemoterapi i løpet av de foregående fire ukene (seks uker for nitrosourea, Mitomycin-C og 4 uker for undersøkelsesmedisiner) før behandling.
- Pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger som er større enn National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1. Unntak fra dette er alopecia eller visse grad 1 toksisiteter, som etter oppfatningen av Investigator og Cancer Research UK Centre for Drug Development bør ikke ekskludere pasienten.
- Symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
- Pasienter med kjent retinal sykdom eller makuladegenerasjon som påvirker synsskarphet, vurdert ved oftalmologiske tester.
- Kvinnelige pasienter som er i stand til å bli gravide (eller allerede er gravide eller ammer). Imidlertid, de pasientene som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før påmelding og samtykker i å bruke to former for prevensjon (en svært effektiv form pluss en barrieremetode) [oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom; intrauterin enhet og kondom; diafragma med sæddrepende gel og kondom] eller godta seksuell avholdenhet, effektiv fra første administrasjon av AZD3965, gjennom hele forsøket og i seks måneder etterpå anses kvalifisert.
- Mannlige pasienter med partnere i fertil alder (med mindre de samtykker i å iverksette tiltak for ikke å far barn ved å bruke en barrieremetode for prevensjon [kondom pluss sæddrepende middel] eller seksuell avholdenhet som er effektiv fra første administrasjon av AZD3965, gjennom hele studien og i seks måneder etterpå. Menn med partnere i fertil alder må også være villige til å sørge for at partneren deres bruker en effektiv prevensjonsmetode i samme varighet, for eksempel hormonell prevensjon, intrauterin enhet, membran med sæddrepende gel eller seksuell avholdenhet). Menn med gravide eller ammende partnere må rådes til å bruke prevensjon med barrieremetode (for eksempel kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering av fosteret eller nyfødt.
- Enhver større operasjon i de foregående åtte ukene før behandlingsstart eller større thorax- eller abdominalkirurgi som pasienten ennå ikke har kommet seg fra.
- Pasienter som ikke klarer å svelge orale medisiner.
- Endringer i kortikosteroiddose innen 2 uker før første dose av AZD3965.
- Gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet (f. delvis tarmobstruksjon eller malabsorpsjon).
- Med høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon.
- Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV). (NB. Obligatorisk testing er ikke nødvendig).
- Anamnese med alvorlig allergi eller autoimmun sykdom.
- Diabetes mellitus (pasienter med diettkontrollert diabetes kan inkluderes med fastende glukose <7,8 mmol/l og normalt hemoglobin A1c [HbA1c]).
Hjertetilstander som følger:
Klinisk signifikant kardiovaskulær hendelse innen 6 måneder før studiestart for å inkludere:
- akutt koronarsyndrom (hjerteinfarkt eller ustabil angina),
- kongestiv hjertesvikt som krever behandling.
- Alvorlig hjerteklaffsykdom (som definert av British Society of Echocardiography).
- Tilstedeværelse av en atriell eller ventrikulær arytmi, annet enn atrieflimmer med godt kontrollert ventrikkelfrekvens, som behandling er indisert for (antiarytmiske legemidler eller implanterbar kardioverter-defibrillator).
- Andregrads Mobitz type 1 (Wenckebach) hjerteblokk med symptomer, eller andregrads Mobitz type 2 eller tredjegrads hjerteblokk med eller uten symptomer med mindre et fungerende pacingsystem.
- QTc >450 msek hos voksne hanner og >460 msek hos voksne kvinner (QTc skal verifiseres manuelt [Fridericias korreksjon]).
- Historie med medfødt lang QT-syndrom.
- Anamnese med Torsade de Pointes (eller annen samtidig medisinering med kjent risiko for å indusere QT-forlengelse).
- Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk ≥160/100 mmHg til tross for medisinsk behandling).
- Omfattende strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen innen 8 uker. Tidligere autolog beintransplantasjon vil ikke ekskludere en pasient.
- Er en deltaker, eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens han deltar i denne fase I-studien av AZD3965. Deltakelse i en observasjons- eller intervensjonell klinisk studie som ikke involverer administrering av en IMP vil være akseptabel.
- Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.
- Kun for del 2: Aktuelle maligniteter av andre typer, med unntak av adekvat behandlet kjeglebiopsi in situ karsinom i livmorhalsen; basal eller plateepitelkarsinom i huden; og pasienter med lavrisiko prostatakreft under overvåking (med en Gleason-score på ≤6 og et prostataspesifikt antigen på ≤10).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: AZD3965 Kohort 1 (5 mg OD)
|
Dag -7: enkeltdose på 5 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 10 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling (kun de tre første forsøksdeltakerne i ekspansjonskohorten; påfølgende pasienter startet behandling ved syklus 1, dag 1). Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. |
|
Eksperimentell: AZD3965 Kohort 2 (10 mg OD)
|
Dag -7: enkeltdose på 5 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 10 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling (kun de tre første forsøksdeltakerne i ekspansjonskohorten; påfølgende pasienter startet behandling ved syklus 1, dag 1). Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. |
|
Eksperimentell: AZD3965 Kohort 3 (20 mg OD)
|
Dag -7: enkeltdose på 5 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 10 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling (kun de tre første forsøksdeltakerne i ekspansjonskohorten; påfølgende pasienter startet behandling ved syklus 1, dag 1). Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. |
|
Eksperimentell: AZD3965 Kohort 4 (30 mg OD)
|
Dag -7: enkeltdose på 5 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 10 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling (kun de tre første forsøksdeltakerne i ekspansjonskohorten; påfølgende pasienter startet behandling ved syklus 1, dag 1). Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. |
|
Eksperimentell: AZD3965 Kohort 5 (15 mg BD)
|
Dag -7: enkeltdose på 5 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 10 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling (kun de tre første forsøksdeltakerne i ekspansjonskohorten; påfølgende pasienter startet behandling ved syklus 1, dag 1). Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. |
|
Eksperimentell: AZD3965 Kohort 6 (10 mg BD)
|
Dag -7: enkeltdose på 5 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 10 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling (kun de tre første forsøksdeltakerne i ekspansjonskohorten; påfølgende pasienter startet behandling ved syklus 1, dag 1). Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. |
|
Eksperimentell: AZD3965 ekspansjonskohort (10 mg BD)
|
Dag -7: enkeltdose på 5 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 5 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 10 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 20 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 30 mg AZD3965 OD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 30 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 15 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling. Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. Dag -7: enkeltdose på 20 mg AZD3965 oralt før oppstart av kontinuerlig behandling (kun de tre første forsøksdeltakerne i ekspansjonskohorten; påfølgende pasienter startet behandling ved syklus 1, dag 1). Syklus 1, dag 1: påbegynt dosering av 10 mg AZD3965 BD oralt i opptil 6 28-dagers sykluser. Forsøksdeltakere som drar nytte av behandling, kunne fortsette utover 6 sykluser så lenge de fortsatte å ha nytte etter avtale mellom etterforskeren og sponsoren. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
MTD på AZD3965
Tidsramme: Dag -7 til dag 28
|
MTD ble bestemt ved å teste økende AZD3965-doser i del 1-doseeskaleringskohorter (kohorter 1-6) og definert som det totale daglige dosenivået under det der ≥2 av ≤6 evaluerbare pasienter hadde en dosebegrensende toksisitet (DLT) under Syklus 1 (inkludert dag -7).
DLT-er ble definert som høyst sannsynlig/sannsynligvis AZD3965-relatert hematologisk, hjerte-, oftalmisk, annen grad 3/4-toksisitet, død eller medikamentrelatert toksisitet som forårsaker AZD3965-avbrudd >2 uker (se protokoll for spesifikke kriterier)
|
Dag -7 til dag 28
|
|
Antall pasienter som opplevde DLT
Tidsramme: Dag -7 til dag 28
|
Antall pasienter som opplevde protokolldefinerte DLT-er (definert i henhold til NCI CTCAE versjon 4.02).
DLT-er ble definert som høyst sannsynlig/sannsynligvis AZD3965-relatert hematologisk, hjerte-, oftalmisk, annen grad 3/4-toksisitet, død eller medikamentrelatert toksisitet som forårsaker AZD3965-avbrudd >2 uker (se protokoll for spesifikke kriterier)
|
Dag -7 til dag 28
|
|
Antall pasienter som opplevde alvorlige bivirkninger
Tidsramme: Fra datoen for skriftlig informert samtykke og til 28 dager etter siste dose av AZD3965; et gjennomsnitt (median) på 80 dager (område: 36 til 517 dager)
|
En alvorlig bivirkning (SAE) er enhver bivirkning, uavhengig av dose, årsakssammenheng eller forventethet, som resulterer i død, er livstruende, krever innleggelse på sykehus eller forlenger eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig uførhet eller funksjonshemming. , er en medfødt anomali eller fødselsdefekt eller er en annen medisinsk viktig hendelse.
Enhver oftalmisk og/eller hjerte-DLT anses som en medisinsk viktig hendelse og derfor en SAE i denne studien.
Spesifikke AE-vilkår er gitt i delen om uønskede hendelser
|
Fra datoen for skriftlig informert samtykke og til 28 dager etter siste dose av AZD3965; et gjennomsnitt (median) på 80 dager (område: 36 til 517 dager)
|
|
Antall pasienter som opplevde ikke-alvorlige bivirkninger
Tidsramme: Fra datoen for skriftlig informert samtykke og til 28 dager etter siste dose av AZD3965; et gjennomsnitt (median) på 80 dager (område: 36 til 517 dager)
|
En ikke-alvorlig bivirkning er enhver uheldig medisinsk hendelse som ikke oppfyller de alvorlige kriteriene beskrevet for utfallsmål 3 ovenfor.
Spesifikke AE-vilkår er gitt i delen om uønskede hendelser
|
Fra datoen for skriftlig informert samtykke og til 28 dager etter siste dose av AZD3965; et gjennomsnitt (median) på 80 dager (område: 36 til 517 dager)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Areal under konsentrasjon-tidskurven (AUC) Fra 0 til 24 timer etter AZD3965-dosering
Tidsramme: Del 1 (Kohorter 1-4): Dag -7 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timer etter dose) og dag 1 (førdose; 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 timer etter dose)
|
Plasmaprøver ble analysert for å bestemme konsentrasjonene av AZD3965 ved bruk av en tidligere utviklet væskekromatografi tandem massespektrometri (LC-MS/MS) metode.
For dosering to ganger daglig gjenspeiler data fra dag -7 den fulle daglige dosen, men påfølgende tidspunkt gjenspeiler halvparten av den daglige dosen, da PK-prøvetaking ble utført i opptil 12 timer etter den første av de to daglige dosene; derfor er AUC fra 0 til 12 timer på disse tidspunktene og rapporteres som et separat utfallsmål.
|
Del 1 (Kohorter 1-4): Dag -7 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timer etter dose) og dag 1 (førdose; 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 timer etter dose)
|
|
AUC Fra 0 til 12 timer etter AZD3965-dosering
Tidsramme: Del 1 (Kohorter 5-6): Dag 1 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 timer etter dose)
|
Plasmaprøver ble analysert for å bestemme konsentrasjonene av AZD3965 ved bruk av en tidligere utviklet LC-MS/MS-metode.
AUC fra 0 til 12 timer gjaldt kun for dosering to ganger daglig på dag 1.
Se AUC fra 0 til 24 timer etter AZD3965-dosering for AUC for andre kohorter og tidspunkter.
|
Del 1 (Kohorter 5-6): Dag 1 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 timer etter dose)
|
|
Maksimal observert plasmakonsentrasjon på AZD3965
Tidsramme: Del 1 (Kohorter 1-6): Dag -7 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timer etter dose), dag 1 og 29 (hver førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 timer etter dose [12 timer etter dose hvis BD]); Del 2 (Utvidelse): Dag 1 (førdose; 4, 6, 12 timer etter dose)
|
Plasmaprøver ble analysert for å bestemme konsentrasjonene av AZD3965 ved bruk av en tidligere utviklet LC-MS/MS-metode.
For dosering to ganger daglig gjenspeiler data fra dag -7 den fulle daglige dosen og andre tidspunkter gjenspeiler halvparten av den daglige dosen.
|
Del 1 (Kohorter 1-6): Dag -7 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timer etter dose), dag 1 og 29 (hver førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 timer etter dose [12 timer etter dose hvis BD]); Del 2 (Utvidelse): Dag 1 (førdose; 4, 6, 12 timer etter dose)
|
|
Tid til maksimal observert konsentrasjon av AZD3965
Tidsramme: Del 1 (Kohorter 1-6): Dag -7 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timer etter dose) og dag 1 (førdose, 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 timer etter dose [12 timer etter dose hvis BD])
|
Plasmaprøver ble analysert for å bestemme konsentrasjonene av AZD3965 ved bruk av en tidligere utviklet LC-MS/MS-metode.
For dosering to ganger daglig gjenspeiler data fra dag -7 den fulle daglige dosen og andre tidspunkter gjenspeiler halvparten av den daglige dosen.
|
Del 1 (Kohorter 1-6): Dag -7 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timer etter dose) og dag 1 (førdose, 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24 timer etter dose [12 timer etter dose hvis BD])
|
|
Elimineringshalveringstid for AZD3965
Tidsramme: Del 1 (Kohorter 1-6): Dag -7 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timer etter dose og Dag 1 før dose (168 timer etter Dag -7 dose) )
|
Plasmaprøver ble analysert for å bestemme konsentrasjonene av AZD3965 ved bruk av en tidligere utviklet LC-MS/MS-metode.
|
Del 1 (Kohorter 1-6): Dag -7 (førdose; 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 timer etter dose og Dag 1 før dose (168 timer etter Dag -7 dose) )
|
|
Plasmanivå for celledødsmarkør M30 (Caspase-kløvet CK18; kun del 1)
Tidsramme: Grunnlinje (Dag -14 til -8), Dag -7 (før dose) Dag 1 (24 timer etter dose), Dag 8 (før dose), Dag 29 (før dose)
|
Plasmaprøver ble analysert for å bestemme nivået av M30 ved å bruke en validert celledøds-ELISA i del 1 (kohorter 1-6).
Analyser som ikke ble utført for del 2 av studien, anses som lite informative.
|
Grunnlinje (Dag -14 til -8), Dag -7 (før dose) Dag 1 (24 timer etter dose), Dag 8 (før dose), Dag 29 (før dose)
|
|
Plasmanivå for celledødsmarkør M65 (Total Plus Caspase-Cleaved CK18; Kun del 1)
Tidsramme: Grunnlinje (Dag -14 til -8), Dag -7 (før dose) Dag 1 (24 timer etter dose), Dag 8 (før dose), Dag 29 (før dose)
|
Plasmaprøver ble analysert for å bestemme nivået av M65 ved å bruke en validert celledødsenzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) i del 1 (kohorter 1-6).
Analyser som ikke ble utført for del 2 av studien, anses som lite informative.
|
Grunnlinje (Dag -14 til -8), Dag -7 (før dose) Dag 1 (24 timer etter dose), Dag 8 (før dose), Dag 29 (før dose)
|
|
Plasmanivå av nukleosomalt DNA (nDNA) som mål på apoptose (kun del 1)
Tidsramme: Grunnlinje (Dag -14 til -8), Dag -7 (før dose) Dag 1 (24 timer etter dose), Dag 8 (før dose), Dag 29 (før dose)
|
Plasmaprøver ble analysert for å bestemme nivået av nDNA ved bruk av validert metodikk i del 1 (kohorter 1-6).
Analyser som ikke ble utført for del 2 av studien, anses som lite informative.
|
Grunnlinje (Dag -14 til -8), Dag -7 (før dose) Dag 1 (24 timer etter dose), Dag 8 (før dose), Dag 29 (før dose)
|
|
Antall pasienter som opplevde en fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom i henhold til RECIST 1.1 eller en fullstendig remisjon, delvis remisjon eller stabil sykdom i henhold til IWG-kriteriene for lymfom (kun del 2)
Tidsramme: Radiologisk sykdomsvurdering ved screening/baseline og hver 6. uke til avsluttet behandling; et gjennomsnitt (median) på 44 dager (område: 36 til 432 dager)
|
Antitumoraktivitet målt i henhold til RECIST versjon 1.1 (solide svulster) (se Eishenhauer et al; Eur J Cancer 2009, 45:228-247) eller IWG-kriterier for lymfom (lymfom) (se Cheson, Fisher et al; JCO 2014, 32: 3059-3067).
Fullstendig eller delvis respons/remisjon ble bekreftet ved gjentatte målinger ≥4 uker etter at responskriteriene var oppfylt; Pasienter med stabil sykdom oppfylte kriteriene minst én gang ≥6 uker etter første dose av AZD3965
|
Radiologisk sykdomsvurdering ved screening/baseline og hver 6. uke til avsluttet behandling; et gjennomsnitt (median) på 44 dager (område: 36 til 432 dager)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Ruth Plummer, Prof, Freeman Hospital Newcastle
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Noble RA, Bell N, Blair H, Sikka A, Thomas H, Phillips N, Nakjang S, Miwa S, Crossland R, Rand V, Televantou D, Long A, Keun HC, Bacon CM, Bomken S, Critchlow SE, Wedge SR. Inhibition of monocarboxyate transporter 1 by AZD3965 as a novel therapeutic approach for diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Haematologica. 2017 Jul;102(7):1247-1257. doi: 10.3324/haematol.2016.163030. Epub 2017 Apr 6.
- McNeillis R, Greystoke A, Walton J, Bacon C, Keun H, Siskos A, Petrides G, Leech N, Jenkinson F, Bowron A, Halford S, Plummer R. A case of malignant hyperlactaemic acidosis appearing upon treatment with the mono-carboxylase transporter 1 inhibitor AZD3965. Br J Cancer. 2020 Apr;122(8):1141-1145. doi: 10.1038/s41416-020-0727-8. Epub 2020 Feb 20. Erratum In: Br J Cancer. 2020 Mar 12;:
- Kershaw S, Cummings J, Morris K, Tugwood J, Dive C. Optimisation of immunofluorescence methods to determine MCT1 and MCT4 expression in circulating tumour cells. BMC Cancer. 2015 May 10;15:387. doi: 10.1186/s12885-015-1382-y.
- Lamb R, Harrison H, Hulit J, Smith DL, Lisanti MP, Sotgia F. Mitochondria as new therapeutic targets for eradicating cancer stem cells: Quantitative proteomics and functional validation via MCT1/2 inhibition. Oncotarget. 2014 Nov 30;5(22):11029-37. doi: 10.18632/oncotarget.2789.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Virussykdommer
- Infeksjoner
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Lymfom, Non-Hodgkin
- DNA-virusinfeksjoner
- Tumorvirusinfeksjoner
- Epstein-Barr-virusinfeksjoner
- Herpesviridae-infeksjoner
- Lymfom
- Lymfom, B-celle
- Lymfom, stor B-celle, diffus
- Burkitt lymfom
Andre studie-ID-numre
- CRUKD/12/004
- 2010-024463-41 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .