コバラミン C 欠損症における EPI-743: 視覚障害および神経障害への影響
コバラミンC欠損症の被験者におけるEPI-743のフェーズ2、二重盲検、プラセボ対照臨床試験
調査の概要
詳細な説明
コバラミン C (Cbl-C) 欠陥は、メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症を引き起こすコバラミン代謝の最も一般的な先天性エラーです。 Cbl-Cdefect は、グルタチオン トランスフェラーゼ活性によるシアノコバラミンの脱シアン化およびアルキルコバラミンの脱アルキル化に関与する、コバラミン トラフィッキング タンパク質である MMACHC の活性障害によるものです。 ヒドロキシコバラミン、ベタイン、葉酸（およびカルニチン）による薬理学的治療にもかかわらず、早期発症患者の長期転帰は、ほとんどの場合、主に網膜変性および/または黄斑症の形で表される視覚障害および神経障害の進行により満足のいくものではありません. さらに、いくつかの仮説が提唱されているにもかかわらず、眼や脳の損傷が進行する病態生理学的メカニズムは依然として不明のままです。 最近、酸化ストレスの寄与は、Cbl-C 線維芽細胞で活性酸素種 (ROS) の有意な増加を示す in vitro 研究と、主要な細胞酸化還元バッファーであるグルタチオン種の深刻な変化を記録した in vivo 研究に基づいて仮説が立てられています。
EPI-743 は、リー症候群やその他の遺伝性呼吸鎖疾患を含む、酸化ストレスおよびグルタチオン酸化還元バランスの変化を特徴とする疾患において有益な効果を実証した低分子治療薬です。
Cbl-C 欠陥が酸化還元状態の in vivo および in vitro 摂動の両方を引き起こすという原則に基づいて、我々の研究の目的は、神経学的および視覚的徴候の進行の予防/軽減における EPI-743 の潜在的な有益な効果を検証することです。 Cbl-C患者のレドックス異常を標準治療と組み合わせて改善する場合と同様です。
主要エンドポイントには、視力、目と手の協調、および手先の器用さによって評価される視覚機能の改善が含まれます。 副次評価項目は、一連の年齢に応じた精神物理学的検査によって評価される神経機能の改善、および/または VEP や ERG などの客観的な電気生理学的検査、および/または酸化還元状態の血清マーカーの変化です。 患者と親の生活の質は、治療開始前に定期的に評価され、EPI-743を使用している間も定期的に評価されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Rome、イタリア、00165
- Bambino Gesù Hospital and Research Institute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 遺伝的に確認されたCbl-C欠損;
- 抗酸化薬を控える（つまり、 コエンザイム Q10、イデベノン、ビタミン E) を、試験開始前および試験実施全体を通して摂取する。
除外基準:
- EPI-743またはゴマ油に対するアレルギー（スクリーニング検査が実施されます）;
- 凝固異常;
- 正常値の 2 倍を超える肝機能検査を伴う肝不全;
- 透析を必要とする腎不全;
- 薬物吸収を妨げる脂肪吸収不良。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：EPI-743
100 mg EPI-743/1 mL 総量の効力の USP/NF (米国薬局方および国民医薬品集) ゴマ油で構成されるカプセルまたは製剤中の EPI-743。 投与方法: 食事と一緒に経口投与、または食事と一緒に G-Tube 注入。 用量: 100mg または 200mg を 1 日 3 回、12 か月間、臨床的に効果がある場合は継続 |
100 mg EPI-743/1 mL 総容量の USP/NF ゴマ油で構成されるカプセルまたは製剤中の EPI-743。
投与方法: 食事と一緒に経口投与、または食事と一緒に G-Tube 注入。
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プラセボコンパレーター：プラセボ補充
実薬対照群と同じ製剤のプラセボが患者に投与され、無作為化されたデザインでこの群に割り当てられます
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プラセボは、実薬対照薬と同じ製剤で投与されます
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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視機能の変化
時間枠：ベースライン、6 か月、12 か月
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視力: - 0-2 歳の患者: デュランド視力カードの手順: EDTRS 値に変換すると、ベースラインまたは最下点から 2 ラインを超える改善。-患者
2～4 歳: 群集両眼視力の LEA 記号: EDTRS 値に変換すると、ベースラインまたは最下点から 2 ラインを超える改善。 -患者の年齢 > 4 歳: ケンブリッジ視力カード: 4 メートルの EDTRS 視力検査チャートでベースラインまたは最下点から 2 ライン以上改善。
目と手の調整: -0 ～ 2 歳の患者: グリフィス精神発達尺度サブスケール D、E でベースラインより 20% 改善。 - 2 歳以上の患者: ベースラインよりも 20% 改善し、子供の運動評価バッテリーが向上
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ベースライン、6 か月、12 か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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定常輝度の変化 視覚誘発電位
時間枠：ベースライン、6 か月、12 か月
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8 Hz の最適周波数での正弦波フリッカーに対する定常状態の輝度 VEP。
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ベースライン、6 か月、12 か月
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神経機能の評価
時間枠：ベースライン、6 か月、12 か月
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総運動機能測定、運動ABCによる神経機能の評価
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ベースライン、6 か月、12 か月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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酸化還元状態のバイオマーカー
時間枠：ベースライン、6 か月、12 か月
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血球中のグルタチオン種、抗酸化酵素発現、レドックスプロテオミクス研究
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ベースライン、6 か月、12 か月
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Carlo Dionisi-Vici, MD、Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- 主任研究者：Giancarlo Iarossi, MD、Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- 主任研究者：Daniela Ricci, MD,PhD、Catholic University of the Sacred Heart
- 主任研究者：Diego Martinelli, MD, PhD、Bambino Gesù Hospital and Research Institute
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Deodato F, Boenzi S, Santorelli FM, Dionisi-Vici C. Methylmalonic and propionic aciduria. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006 May 15;142C(2):104-12. doi: 10.1002/ajmg.c.30090.
- Dionisi-Vici C, Deodato F, Roschinger W, Rhead W, Wilcken B. 'Classical' organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: long-term outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis. 2006 Apr-Jun;29(2-3):383-9. doi: 10.1007/s10545-006-0278-z.
- Martinelli D, Deodato F, Dionisi-Vici C. Cobalamin C defect: natural history, pathophysiology, and treatment. J Inherit Metab Dis. 2011 Feb;34(1):127-35. doi: 10.1007/s10545-010-9161-z. Epub 2010 Jul 15.
- Nogueira C, Aiello C, Cerone R, Martins E, Caruso U, Moroni I, Rizzo C, Diogo L, Leao E, Kok F, Deodato F, Schiaffino MC, Boenzi S, Danhaive O, Barbot C, Sequeira S, Locatelli M, Santorelli FM, Uziel G, Vilarinho L, Dionisi-Vici C. Spectrum of MMACHC mutations in Italian and Portuguese patients with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type. Mol Genet Metab. 2008 Apr;93(4):475-80. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.11.005. Epub 2007 Dec 27.
- Ricci D, Pane M, Deodato F, Vasco G, Rando T, Caviglia S, Dionisi-Vici C, Mercuri E. Assessment of visual function in children with methylmalonic aciduria and homocystinuria. Neuropediatrics. 2005 Jun;36(3):181-5. doi: 10.1055/s-2005-865609.
- Trisciuzzi MT, Riccardi R, Piccardi M, Iarossi G, Buzzonetti L, Dickmann A, Colosimo C Jr, Ruggiero A, Di Rocco C, Falsini B. A fast visual evoked potential method for functional assessment and follow-up of childhood optic gliomas. Clin Neurophysiol. 2004 Jan;115(1):217-26. doi: 10.1016/s1388-2457(03)00282-7.
- Carrozzo R, Dionisi-Vici C, Steuerwald U, Lucioli S, Deodato F, Di Giandomenico S, Bertini E, Franke B, Kluijtmans LA, Meschini MC, Rizzo C, Piemonte F, Rodenburg R, Santer R, Santorelli FM, van Rooij A, Vermunt-de Koning D, Morava E, Wevers RA. SUCLA2 mutations are associated with mild methylmalonic aciduria, Leigh-like encephalomyopathy, dystonia and deafness. Brain. 2007 Mar;130(Pt 3):862-74. doi: 10.1093/brain/awl389. Epub 2007 Feb 14.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- R-12-92
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