EPI-743 nel difetto della cobalamina C: effetti sulla compromissione visiva e neurologica

Il difetto della cobalamina C (Cbl-C) è l'errore congenito più comune del metabolismo della cobalamina che causa aciduria metilmalonica e omocistinuria. Cbl-Cdefect è dovuto all'attività ridotta di MMACHC, una proteina del traffico di cobalamina, coinvolta nella decianazione della cianocobalamina e nella dealchilazione delle alchilcobalamine attraverso un'attività di glutatione transferasi. Nonostante il trattamento farmacologico con idrossicobalamina, betaina, acido folico (e carnitina), l'esito a lungo termine nei pazienti ad esordio precoce è nella maggior parte dei casi insoddisfacente con progressione della compromissione visiva e neurologica, principalmente espressa sotto forma di degenerazione retinica e/o maculopatia . Inoltre, nonostante siano state proposte alcune ipotesi, il meccanismo fisiopatologico che causa il progressivo danno oculare e cerebrale rimane ancora poco chiaro. Recentemente, il contributo dello stress ossidativo è stato ipotizzato sulla base di studi in vitro che mostrano nei fibroblasti Cbl-C un aumento significativo delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e studi in vivo che documentano una grave alterazione delle specie di glutatione, il principale tampone redox cellulare.

L'EPI-743 è una piccola molecola terapeutica che ha dimostrato effetti benefici nelle malattie caratterizzate da stress ossidativo e alterazioni dell'equilibrio redox del glutatione, inclusa la sindrome di Leigh e altre malattie ereditarie della catena respiratoria.

Sulla base del principio che il difetto Cbl-C provoca perturbazioni dello stato redox sia in vivo che in vitro, lo scopo del nostro studio è verificare i potenziali effetti benefici dell'EPI-743 nel prevenire/ridurre la progressione dei segni neurologici e visivi, nonché come nel miglioramento delle anomalie redox nei pazienti Cbl-C, in combinazione con la terapia standard.

Gli endpoint primari includeranno il miglioramento della funzione visiva valutata dall'acuità visiva, dalla coordinazione occhio-mano e dalla destrezza manuale. Gli endpoint secondari saranno il miglioramento della funzione neurologica, valutato da una batteria di test psicofisici adeguati all'età, e/o in test elettrofisiologici oggettivi come VEP ed ERG, e/o il cambiamento nei marcatori sierici dello stato redox. La qualità della vita del paziente e dei genitori sarà regolarmente valutata prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante l'EPI-743.