EPI-743 i Cobalamin C-defekt: Effekter på syns- og nevrologisk svekkelse

Kobalamin C (Cbl-C)-defekt er den vanligste medfødte feilen i kobalaminmetabolismen som forårsaker metylmalonsyreuri og homocystinuri. Cbl-C-defekt skyldes svekket aktivitet av MMACHC, et kobalaminhandelsprotein, involvert i decyanering av cyanokobalamin så vel som i dealkylering av alkylkobalaminer gjennom en glutationtransferaseaktivitet. Til tross for farmakologisk behandling med hydroksykobalamin, betain, folsyre (og karnitin), er langtidsresultatet hos pasienter med tidlig debut i de fleste tilfeller utilfredsstillende med progresjon av syns- og nevrologisk svekkelse, hovedsakelig uttrykt i form av retinal degenerasjon og/eller makulopati. . Til tross for at noen hypoteser har blitt foreslått, er den patofysiologiske mekanismen som forårsaker progressiv øye- og hjerneskade fortsatt uklar. Nylig har bidraget fra oksidativt stress blitt antatt basert på in vitro-studier som viser i Cbl-C-fibroblaster en betydelig økning av reaktive oksygenarter (ROS) og in vivo-studier som dokumenterer alvorlig endring av glutationarter, den viktigste cellulære redoksbufferen.

EPI-743 er et lite molekylært terapeutisk middel som har vist gunstige effekter ved sykdommer preget av oksidativt stress og endringer i glutationredoksbalansen inkludert Leigh syndrom og andre arvelige sykdommer i luftveiene.

Basert på prinsippet om at Cbl-C-defekt forårsaker både in vivo og in vitro forstyrrelser av redokstilstand, er målet med vår studie å verifisere de potensielle fordelaktige effektene av EPI-743 for å forhindre/redusere progresjon av nevrologiske og visuelle tegn, også som ved å lindre redoksabnormaliteter hos Cbl-C-pasienter, i kombinasjon med standardbehandling.

Primære endepunkter vil inkludere forbedringen i synsfunksjonen som vurderes ved synsskarphet og øye-hånd-koordinasjon og manuell fingerferdighet. Sekundære endepunkter vil være forbedring i nevrologisk funksjon, evaluert av et batteri av alderstilpassede psykofysiske tester, og/eller i objektive elektrofysiologiske tester som VEP og ERG, og/eller endring i serummarkører for redokstilstand. Pasientens og foreldrenes livskvalitet vil bli vurdert regelmessig før behandlingsstart og periodisk mens de er på EPI-743.