EPI-743 kobalamiini C -virheessä: Vaikutukset näkö- ja neurologiseen heikkenemiseen
Vaihe 2, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen EPI-743:n koe kobalamiini C:n puutteesta kärsivillä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Kobalamiini C (Cbl-C) -vika on yleisin synnynnäinen kobalamiiniaineenvaihdunnan virhe, joka aiheuttaa metyylimalonihappoa ja homokystinuriaa. Cbl-Cdefect johtuu MMACHC:n, kobalamiinia kuljettavan proteiinin, heikentyneestä aktiivisuudesta. Se osallistuu syanokobalamiinin desyanaatioon sekä alkyylikobalamiinien dealkylaatioon glutationitransferaasiaktiivisuuden kautta. Huolimatta farmakologisesta hoidosta hydroksikobalamiinilla, betaiinilla, foolihapolla ja karnitiinilla, pitkäaikainen lopputulos varhain alkavilla potilailla on useimmissa tapauksissa epätyydyttävä, koska näkö- ja neurologinen heikkeneminen etenee pääasiassa verkkokalvon rappeumana ja/tai makulopatiana. . Lisäksi huolimatta joistakin hypoteeseista on ehdotettu, etenevän silmä- ja aivovaurion aiheuttava patofysiologinen mekanismi on edelleen epäselvä. Viime aikoina on oletettu oksidatiivisen stressin vaikutusta in vitro -tutkimuksiin, jotka osoittavat Cbl-C-fibroblasteissa merkittävän reaktiivisten happilajien (ROS) lisääntymisen, ja in vivo -tutkimuksiin, jotka dokumentoivat vakavia muutoksia glutationilajeissa, tärkeimmässä solujen redox-puskurissa.
EPI-743 on pienimolekyylinen terapeuttinen aine, joka on osoittanut hyödyllisiä vaikutuksia sairauksissa, joille on ominaista oksidatiivinen stressi ja muutokset glutationin redox-tasapainossa, mukaan lukien Leighin oireyhtymä ja muut perinnölliset hengitysketjusairaudet.
Perustuen periaatteeseen, että Cbl-C-virhe aiheuttaa sekä in vivo että in vitro -pelkistystilan häiriöitä, tutkimuksemme tavoitteena on varmistaa EPI-743:n mahdolliset hyödylliset vaikutukset neurologisten ja visuaalisten oireiden etenemisen estämisessä/vähentämisessä sekä kuten redox-poikkeavuuksien lievittämisessä Cbl-C-potilailla, yhdistettynä tavanomaiseen hoitoon.
Ensisijaisia päätepisteitä ovat visuaalisen toiminnan paraneminen näöntarkkuuden ja silmän ja käden koordinaation ja käden kätevyyden perusteella arvioituna. Toissijaisia päätepisteitä ovat neurologisen toiminnan paraneminen, joka arvioidaan sarjalla ikään sopivia psykofyysisiä testejä ja/tai objektiivisia elektrofysiologisia testejä, kuten VEP ja ERG, ja/tai muutos seerumin redox-tilan markkereissa. Potilaan ja vanhempien elämänlaatua arvioidaan säännöllisesti ennen hoidon aloittamista ja määräajoin EPI-743-hoidon aikana.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Rome, Italia, 00165
- Bambino Gesù Hospital and Research Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- geneettisesti vahvistettu Cbl-C-vika;
- pidättäytyminen antioksidanttilääkkeistä (esim. koentsyymi Q10, idebenoni, E-vitamiini) ennen tutkimuksen aloittamista ja koko tutkimuksen ajan.
Poissulkemiskriteerit:
- allergia EPI-743:lle tai seesamiöljylle (seulontatesti suoritetaan);
- epänormaali koagulaatio;
- maksan vajaatoiminta maksan toimintakokeilla yli 2 kertaa normaaliarvot;
- dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta;
- rasvan imeytymishäiriö, joka estää lääkkeen imeytymisen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: EPI-743
EPI-743 kapselissa tai koostumuksessa, joka koostuu USP/NF:stä (United States Pharmacopeia ja The National Formulary) seesamiöljystä, jonka teho on 100 mg EPI-743/1 ml kokonaistilavuus. Antotapa: Suun kautta aterian yhteydessä tai G-putkiinfuusio ruoan kanssa. Annos: 100 mg tai 200 mg tid 12 kuukauden ajan, jatketaan, jos kliinisesti tehokas |
EPI-743 kapselissa tai koostumuksessa, joka koostuu USP/NF-sesamiöljystä, jonka teho on 100 mg EPI-743 / 1 ml kokonaistilavuus.
Antotapa: Suun kautta aterian yhteydessä tai G-putkiinfuusio ruoan kanssa.
|
|
Placebo Comparator: Placebon lisäys
lumelääkettä samassa formulaatiossa kuin aktiivinen vertailuvalmiste annetaan potilaille, jotka on jaettu tähän haaraan satunnaistetussa suunnitelmassa
|
Plaseboa annetaan samassa formulaatiossa kuin aktiivista vertailuainetta
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Visuaalisen toiminnon muutos
Aikaikkuna: Perustaso, kuusi kuukautta, kaksitoista kuukautta
|
Näöntarkkuus: - 0-2-vuotiaat potilaat: Durandin tarkkuuskorttimenettely: Parannus lähtötilanteesta tai pohjaviivasta yli 2 riviä, kun se muunnetaan EDTRS-arvoiksi. - Potilaat
ikä 2–4: LEA Symbolit, jotka kuvaavat kiikariterävyyttä: Parannus perusviivasta tai pohjaviivasta yli 2 viivalla, kun se muunnetaan EDTRS-arvoiksi; -> 4-vuotiaat potilaat: Cambridgen terävyyskortit: Parannettu perusviivasta tai pohjaviivasta yli 2 viivalla EDTRS-tarkkuuden testaustaulukossa 4 metrin etäisyydellä.
Silmä-käden koordinaatio: - Potilaat 0-2-vuotiaat: 20 %:n parannus perustasoon verrattuna Griffithin henkisen kehityksen asteikon ala-asteikoilla D, E; - Yli 2-vuotiaat potilaat: 20 %:n parannus lähtötasoon verrattuna lasten liikkumisarviointiparistossa
|
Perustaso, kuusi kuukautta, kaksitoista kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos vakaan tilan luminanssissa Visual Evoked Potentials
Aikaikkuna: Perustaso, kuusi kuukautta, kaksitoista kuukautta
|
Tasaisen tilan luminanssin VEP:t sinimuotoiseen välkkymiseen optimaalisella 8 Hz:n taajuudella.
|
Perustaso, kuusi kuukautta, kaksitoista kuukautta
|
|
Neurologisen toiminnan arviointi
Aikaikkuna: Perustaso, kuusi kuukautta, kaksitoista kuukautta
|
Neurologisen toiminnan arviointi bruttomotorisen toiminnan mittauksella, liike ABC
|
Perustaso, kuusi kuukautta, kaksitoista kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Redox-tilan biomarkkerit
Aikaikkuna: Perustaso, kuusi kuukautta, kaksitoista kuukautta
|
Glutationilajit verisoluissa, antioksidanttientsyymien ilmentyminen, redox-proteomitutkimukset
|
Perustaso, kuusi kuukautta, kaksitoista kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Carlo Dionisi-Vici, MD, Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- Päätutkija: Giancarlo Iarossi, MD, Bambino Gesù Hospital and Research Institute
- Päätutkija: Daniela Ricci, MD,PhD, Catholic University of the Sacred Heart
- Päätutkija: Diego Martinelli, MD, PhD, Bambino Gesù Hospital and Research Institute
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Deodato F, Boenzi S, Santorelli FM, Dionisi-Vici C. Methylmalonic and propionic aciduria. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006 May 15;142C(2):104-12. doi: 10.1002/ajmg.c.30090.
- Dionisi-Vici C, Deodato F, Roschinger W, Rhead W, Wilcken B. 'Classical' organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: long-term outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis. 2006 Apr-Jun;29(2-3):383-9. doi: 10.1007/s10545-006-0278-z.
- Martinelli D, Deodato F, Dionisi-Vici C. Cobalamin C defect: natural history, pathophysiology, and treatment. J Inherit Metab Dis. 2011 Feb;34(1):127-35. doi: 10.1007/s10545-010-9161-z. Epub 2010 Jul 15.
- Nogueira C, Aiello C, Cerone R, Martins E, Caruso U, Moroni I, Rizzo C, Diogo L, Leao E, Kok F, Deodato F, Schiaffino MC, Boenzi S, Danhaive O, Barbot C, Sequeira S, Locatelli M, Santorelli FM, Uziel G, Vilarinho L, Dionisi-Vici C. Spectrum of MMACHC mutations in Italian and Portuguese patients with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type. Mol Genet Metab. 2008 Apr;93(4):475-80. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.11.005. Epub 2007 Dec 27.
- Ricci D, Pane M, Deodato F, Vasco G, Rando T, Caviglia S, Dionisi-Vici C, Mercuri E. Assessment of visual function in children with methylmalonic aciduria and homocystinuria. Neuropediatrics. 2005 Jun;36(3):181-5. doi: 10.1055/s-2005-865609.
- Trisciuzzi MT, Riccardi R, Piccardi M, Iarossi G, Buzzonetti L, Dickmann A, Colosimo C Jr, Ruggiero A, Di Rocco C, Falsini B. A fast visual evoked potential method for functional assessment and follow-up of childhood optic gliomas. Clin Neurophysiol. 2004 Jan;115(1):217-26. doi: 10.1016/s1388-2457(03)00282-7.
- Carrozzo R, Dionisi-Vici C, Steuerwald U, Lucioli S, Deodato F, Di Giandomenico S, Bertini E, Franke B, Kluijtmans LA, Meschini MC, Rizzo C, Piemonte F, Rodenburg R, Santer R, Santorelli FM, van Rooij A, Vermunt-de Koning D, Morava E, Wevers RA. SUCLA2 mutations are associated with mild methylmalonic aciduria, Leigh-like encephalomyopathy, dystonia and deafness. Brain. 2007 Mar;130(Pt 3):862-74. doi: 10.1093/brain/awl389. Epub 2007 Feb 14.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Sidekudostaudit
- Aineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Aivosairaudet, aineenvaihdunta
- Aivosairaudet, Metaboliset, Synnynnäiset
- Aminohappoaineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Hyperhomokysteinemia
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Homokystinuria
Muut tutkimustunnusnumerot
- R-12-92
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .