EPI-743 im Cobalamin C-Defekt: Auswirkungen auf visuelle und neurologische Beeinträchtigungen

Der Cobalamin C (Cbl-C)-Defekt ist die häufigste angeborene Störung des Cobalamin-Metabolismus und verursacht Methylmalonazidurie und Homocystinurie. Der Cbl-C-Defekt beruht auf einer beeinträchtigten Aktivität von MMACHC, einem Transportprotein für Cobalamin, das an der Decyanierung von Cyanocobalamin sowie an der Dealkylierung von Alkylcobalaminen durch eine Glutathion-Transferase-Aktivität beteiligt ist. Trotz pharmakologischer Behandlung mit Hydroxycobalamin, Betain, Folsäure (und Carnitin) ist das Langzeitergebnis bei früh einsetzenden Patienten in den meisten Fällen unbefriedigend mit Fortschreiten der visuellen und neurologischen Beeinträchtigung, die sich hauptsächlich in Form von Netzhautdegeneration und/oder Makulopathie äußert . Darüber hinaus bleibt trotz einiger aufgestellter Hypothesen der pathophysiologische Mechanismus, der progressive Augen- und Hirnschäden verursacht, immer noch unklar. Kürzlich wurde der Beitrag von oxidativem Stress basierend auf In-vitro-Studien, die in Cbl-C-Fibroblasten einen signifikanten Anstieg der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zeigen, und In-vivo-Studien, die eine starke Veränderung der Glutathionspezies, dem wichtigsten zellulären Redoxpuffer, dokumentieren, angenommen.

EPI-743 ist ein niedermolekulares Therapeutikum, das positive Wirkungen bei Krankheiten gezeigt hat, die durch oxidativen Stress und Veränderungen des Glutathion-Redox-Gleichgewichts gekennzeichnet sind, einschließlich des Leigh-Syndroms und anderer erblicher Erkrankungen der Atmungskette.

Basierend auf dem Prinzip, dass ein Cbl-C-Defekt sowohl in vivo als auch in vitro Störungen des Redoxzustands verursacht, ist es das Ziel unserer Studie, die potenziellen positiven Wirkungen von EPI-743 bei der Verhinderung/Verringerung des Fortschreitens neurologischer und visueller Symptome zu verifizieren B. bei der Verbesserung von Redox-Anomalien bei Cbl-C-Patienten, in Kombination mit einer Standardtherapie.

Zu den primären Endpunkten gehören die Verbesserung der Sehfunktion, bewertet anhand der Sehschärfe und der Auge-Hand-Koordination und der manuellen Geschicklichkeit. Sekundäre Endpunkte sind die Verbesserung der neurologischen Funktion, bewertet durch eine Reihe von altersgerechten psychophysischen Tests und/oder in objektiven elektrophysiologischen Tests wie VEP und ERG und/oder die Veränderung der Serummarker des Redoxzustands. Die Lebensqualität des Patienten und der Eltern wird regelmäßig vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung mit EPI-743 beurteilt.