EPI-743 i Cobalamin C-defekt: Effekter på syn- och neurologisk funktionsnedsättning

Kobalamin C (Cbl-C) defekt är det vanligaste medfödda felet i kobalaminmetabolismen som orsakar metylmalonsyrauri och homocystinuri. Cbl-Cdefekt beror på försämrad aktivitet av MMACHC, ett kobalaminhandelsprotein, involverat i decyaneringen av cyanokobalamin såväl som i dealkyleringen av alkylkobalaminer genom en glutationtransferasaktivitet. Trots farmakologisk behandling med hydroxikobalamin, betain, folsyra (och karnitin) är långtidsresultatet hos patienter med tidigt debut i de flesta fall otillfredsställande med progression av syn- och neurologisk försämring, främst uttryckt i form av retinal degeneration och/eller makulopati. . Dessutom, trots att vissa hypoteser har föreslagits, är den patofysiologiska mekanismen som orsakar progressiv ögon- och hjärnskada fortfarande oklar. Nyligen har bidraget från oxidativ stress antagits baserat på in vitro-studier som visar i Cbl-C-fibroblaster en signifikant ökning av reaktiva syrearter (ROS) och in vivo-studier som dokumenterar allvarliga förändringar av glutationarter, den huvudsakliga cellulära redoxbufferten.

EPI-743 är ett läkemedel för små molekyler som har visat gynnsamma effekter vid sjukdomar som kännetecknas av oxidativ stress och förändringar i glutation-redoxbalansen inklusive Leighs syndrom och andra ärftliga sjukdomar i andningskedjan.

Baserat på principen att Cbl-C defekt orsakar både in vivo och in vitro störningar av redoxtillstånd, är syftet med vår studie att verifiera de potentiella fördelaktiga effekterna av EPI-743 för att förhindra/reducera progression av neurologiska och visuella tecken, liksom som vid förbättring av redoxavvikelser hos Cbl-C-patienter, i kombination med standardterapi.

Primära slutpunkter kommer att inkludera förbättringen av synfunktionen, bedömd av synskärpa och öga-hand-koordination och manuell fingerfärdighet. Sekundära slutpunkter kommer att vara förbättring av neurologisk funktion, utvärderad av ett batteri av åldersanpassade psykofysiska tester, och/eller i objektiva elektrofysiologiska tester såsom VEP och ERG, och/eller förändringen i serummarkörer för redoxtillstånd. Patienternas och föräldrarnas livskvalitet kommer att utvärderas regelbundet före behandlingsstart och med jämna mellanrum under EPI-743.